4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

:

Reboksetin, majör depresyonun akut tedavisinde ve başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastalarda klinik iyileşmenin devamını sağlamada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

:

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen terapötik doz, günde iki kez ağızdan alınan 4 mg'dır (8 mg/gün).Tedaviye tam terapötik doz ile başlanabilir. 3-4 hafta sonra, yeterli klinik yanıt alınamaması durumunda bu doz günde 10 mg'a kadar artırılabilir. Günlük maksimum doz 12 mg/gün'ü geçmemelidir. Minimum etkili doz henüz belirlenmemiştir.

Klinik etkinlik, tedaviye başladıktan yaklaşık 14 gün sonra görülmeye başlar.

Uygulama şekli:

EDRONAX 4 mg tablet oral yoldan kullanılır. Aç ya da tok alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da orta ile ağır şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu



günde iki defa 2 mg olmalıdır; bu doz hasta toleransına bağlı olarak artırılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Reboksetin, 18 yaşın altındaki çocukların ve adolesanların tedavisinde kullanılmamalıdır. (bkz. bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda günde 2 defa 2 mg (4 mg/gün) kullanılmıştır. Ancak güvenlilik ve etkililik, plasebo kontrollü koşullarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, plasebo kontrollü koşullarda incelenmeyen diğer antidepresanlarda olduğu gibi, reboksetinin 65 yaş üstü popülasyonda kullanımı önerilemez.

4.3. Kontrendikasyonlar

Formülde bulunan reboksetin veya diğer maddelere karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda kullanım

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşüncesi ya da davranışlarını arttırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarında, ilaç dozunun arttırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi, gerekse tedavi ediciler tarafından yakinen izlenmesi gereklidir. EDRONAX, 18 yaşın altındaki çocukların ve adolesanların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Ek olarak, çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma ve bilişsel ve davranışsal gelişim ile ilgili uzun vadeli güvenlik verileri mevcut değildir.

Klinik çalışmalarda nadiren de olsa epileptik nöbet vakaları görüldüğünden, daha önceden konvülsif hastalığı olduğu bilinen kişilere reboksetin, sıkı gözetim altında verilmeli ve hastada nöbet geliştiğinde kullanımı kesilmelidir.

Serotonin sendromu

Reboksetinin tek başına kullanımı dahil olmak üzere serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ve diğer serotonerjik ilaçların (örn, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), diğer SNRI'lar, triptanlar, trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar, lityum, opioidler (örn. buprenorfin), triptofan, buspiron, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) ve St. John's Wort) birlikte kullanımı ile potansiyel olarak yaşamı tehdit eden serotonin sendromu gelişimi bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Serotonin sendromu, zihinsel durum değişikliklerini (örn., kafa karışıklığı, ajitasyon, halüsinasyonlar, deliryum ve koma) içerebilir; otonomik instabilite (ör. taşikardi, kararsız kan basıncı, hipertermi, terleme ve kızarma); nöromüsküler anormallikler (örn. titreme, katılık, klonus ve hiperrefleksi); gastrointestinal belirti ve semptomlar (örn. mide bulantısı, kusma, ishal). Hastalar serotonin sendromunun ortaya çıkması açısından izlenmelidir.

Etki mekanizmalarını temel alan potansiyel risk (tiramin benzeri etki) düşünüldüğünde,



MAO inhibitörlerinin (linezolid (geri dönüşlü selektif olmayan MAO inhibitörü bir

antibiyotik) ve metilen mavisi gibi) ve reboksetinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler).

Klinik çalışmalarda diğer antidepresanlarla (trisiklikler, MAO inhibitörleri, SSRI'lar ve lityum) reboksetinin birlikte kullanımı değerlendirilmemiştir.

Reboksetinin diğer serotonerjik ilaçlarla eş zamanlı kullanımı klinik olarak garanti ediliyorsa, özellikle tedaviye başlama ve doz artışları sırasında hastanın dikkatli bir şekilde gözlemlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5). Hastalar potansiyel serotonin sendromu riski konusunda bilgilendirilmelidir. Yukarıdaki olaylar meydana gelirse, reboksetin ve eşlik eden herhangi bir serotonerjik ajanla tedavi derhal kesilmeli ve destekleyici semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Tüm antidepresanlarla olduğu gibi mani/hipomaniye geçişler olmuştur. Bipolar hastaların yakın takip altına alınması önerilir.

Ciddi eşlik eden sistemik hastalıkları olan hastalarda reboksetinle ilgili klinik deneyim sınırlıdır. İdrar retansiyonuna dair mevcut kanıtı, prostat hipertrofisi, glokom ve kardiyak hastalık hikayesi olan hastalarda yakından gözlem uygulanmalıdır. Reboksetin kullanımına bağlı olarak midriyazis vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle göz içi tansiyonu artmış olan veya akut dar açılı glokom riski taşıyan hastalarda reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Önerilen maksimum dozun üzerindeki dozlarda, ortostatik hipotansiyon önerilen doz aralığındakine kıyasla daha sık görülmüştür. Reboksetin, kan basıncını düşürücü etkisi olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulandığında yakın takip önerilir.

Yaşlı hastaların uzun süreli tedavisinde reboksetinle ilgili klinik deneyim şu anda sınırlıdır. Bu popülasyonda, 14. haftadan itibaren ortalama potasyum düzeylerinde düşüş görülmüştür; bu düşüşün boyutu 0.8mmol/litreyi geçmemiş ve potasyum düzeyleri hiçbir zaman normal sınırların altına inmemiştir.

İntihar/intihar düşünceleri veya klinik kötüleşme

Depresyon; intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intihar (intiharla ilgili olaylar) açısından artan riskle ilişkilendirilmektedir. Anlamlı remisyon görülene kadar bu risk devam etmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha uzun süre boyunca bir iyileşme oluşamayacağı için, hastalar bu tür bir iyileşme görülene kadar yakından izlenmelidir. Genel klinik deneyim, intihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği yönündedir.

Tedaviye başlamadan önce intihar öyküsü ya da ciddi ölçüde intihar düşüncesi olan hastaların, intihar düşüncesi veya girişimi bakımından daha büyük risk altında oldukları bilinmektedir. Bu nedenle tedavi süresince yakın medikal takip gerekir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yetişkin hastalarda yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların meta analizi, plaseboya kıyasla antidepresan kullanan 25 yaş altı hastalarda intihara eğilim riskindeartışgöstermiştir.

Hastalarda ve özellikle yüksek risk taşıyanlarda, özellikle tedavinin başlarında ve doz değişikliklerinin ardından ilaç tedavisi yakından izlenmelidir. Hastalar (ve hastalara bakım sağlayan kişiler) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve davranışta anormal değişiklikler bakımından takibin ve bu semptomlar görüldüğünde hemen tıbbi yardım almanın gerekliliği konusunda uyarılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro metabolizma çalışmaları, reboksetinin esas olarak sitokrom P450'nin izozimi olan CYP3A4 tarafından metabolize olduğunu göstermektedir; reboksetin CYP2D6 tarafından metabolize olmamaktadır. Bu nedenle, CYP3A4 'ü inhibe eden ilaçların (ketokonazol, nefazodon, eritromisin ve fluvoksamin), reboksetinin plazma konsantrasyonlarını artıracağı beklenir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, güçlü CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün, reboksetin enantiomerlerinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %

50 oranında artırdığı görülmüştür. Reboksetinin dar terapötik marjı nedeniyle, eliminasyonun inhibisyonu en önemli konulardan biridir. Bu nedenle reboksetin, azol grubu antifungal ajanlar, eritromisin gibi makrolid antibiyotikler veya fluvoksamin gibi CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen ilaçlarla birlikte verilmemelidir.

Öte yandan reboksetinin fenobarbital ve karbamazepin gibi CYP3A4 indükleyici ilaçlar ile birlikte kullanımında ise düşük serum düzeyleri raporlanmıştır. Reboksetinin serum düzeylerini düşürebilecek diğer CYP3A4 indükleyici ilaçlar, bunlarla sınırlı olmamakla beraber fenitoin, rifampisin ve St John's Wort'tur.

İn vitro çalışmalar, reboksetinin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1 gibi sitokrom P450 izoenzimlerinin aktivitelerini inhibe etmediğini göstermiştir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen bileşiklerde, farmakokinetik etkileşimler beklenmemektedir. Klinik kullanımı aşan konsantrasyonlarda, reboksetin CYP2D6 ve CYP3A4'ü inhibe eder, ancak in vivo çalışmaların sonuçları, bu enzimler tarafından metabolize edilen diğer ilaçlarla etkileşimlerin olası olmadığını göstermektedir.

Reboksetin ile lorazepam arasında anlamlı hiç bir farmakokinetik etkileşim saptanmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanmaları sırasında, hafif - orta düzeyde uyku hali ve kalp atış hızında kısa süreli ortostatik hızlanma gözlenmiştir.

Reboksetinin sağlıklı gönüllülerde alkolün kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisini potansiyelize etmediği görülmüştür.

Serotonerjik ilaçlar

Serotonin, besinlerdeki triptofandan oluşur ve presinaptik terminalde depolanır. Presinaptik ve postsinaptik terminallerde etki ettiği sinapsta salınır ve monoamin oksidaz tarafından parçalanmak üzere presinaptik terminale geri alınır. Sinapstaki serbest serotonin miktarını artıran diğer herhangi bir ilaçla birlikte uygulama, serotonin sendromuna neden olma riskini taşır. Dikkate alınması gereken ilaçlar, serotonin geri alımını engelleyenler (SSRI'lar, SNRI'ler, trisiklikler ve opioidler); serotonin katabolizmasını engelleyenler (MAOI'ler, triptanlar, St John's Wort); serotonin (L-triptofan) üretimini artıranlar; serotonin salgılayanlar (buprenorfin gibi opioidler); doğrudan serotonin reseptörleri üzerinde etkili olanlar (triptanlar, lityum, opioidler); ve diğer mekanizmalarla çalışanlardır

4.4).

En ciddi yan etkiler ve hatta ölüm, bazı serotonerjik ilaçların monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri ile birlikte kullanımından sonra bildirilmiştir. Bu nedenle MAO inhibitörleri, reboksetin ile dikkatli bir tedaviye başlamadan en az 2 hafta önce kesilmelidir. Kesin süre değişebilir ve kullanılan MAO inhibitörüne, uygulandığı süreye ve ilgili doza bağlıdır (bkz. bölüm 4.4).

Reboksetin tedavisine başlamadan önce, önceki ilaç öyküsü dikkatlice değerlendirilmeli ve hastalara reçetesiz ilaç, bitkisel ve yasadışı uyuşturucu kullanımı sorulmalıdır. Reboksetinin serotonerjik etkiye sahip diğer ilaçlarla birlikte kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Eş zamanlı uygulamanın kaçınılmaz olduğu durumlarda, etkili en düşük reboksetin dozu kullanılmalı ve hastalar izlenmelidir.

Etki mekanizmalarını temel alan potansiyel risk (tiramin benzeri etki) düşünüldüğünde, MAO inhibitörlerinin (linezolid (geri dönüşlü selektif olmayan MAO inhibitörü bir antibiyotik) ve metilen mavisi gibi) ve reboksetinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. MAO inhibitörlerinden herhangi birinin kullanımı bitmemiş ise EDRONAX tedavisine başlamadan önce 2 hafta beklemek gerekmektedir. EDRONAX kullanmayı bıraktıktan sonra herhangi bir MAO inhibitörü kullanmaya başlamadan önce 1 hafta beklenmelidir.

Reboksetinin diğer antidepresanlarla (trisiklikler, MAO inhibitörleri, SSRI'lar ve lityum) birlikte kullanımı klinik çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

Ergot türevleri ve reboksetinin eşzamanlı kullanımı, kan basıncında artışla sonuçlanabilir. Birlikte alınan gıdalar reboksetinin absorpsiyon derecesini anlamlı derecede etkilemez.

Klinik çalışmalardan veriler mevcut olmamakla birlikte, potasyum kaybına neden olan diüretiklerin eşzamanlı kullanımı ile hipokalemi ihtimali dikkate alınmalıdır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir in vivo çoklu doz çalışmasında, fluoksetin ve reboksetin arasında klinik önem taşıyan bir etkileşim gözlenmemiştir. Hastalarda, fluoksetin ve reboksetin kombinasyonu üzerinde farklı bir etki ve güvenlilik profili hariç tutulamamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Yeterli klinik çalışma verisi olmadığından reboksetin tedavisi boyunca çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanması değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında reboksetin kullanımı hakkında klinik araştırma verisi mevcut değildir. Ancak gebelikte kullanımla ilgili çok sınırlı sayıda pazarlama sonrası güvenlilik verileri,

reboksetinin gebelik veya fetüs/yeni doğan bebeğin sağlığı üzerinde hiçbir advers etkisini

göstermemektedir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebelikte reboksetin sadece anneye olan potansiyel yararın gelişmekte olan fetüse karşı olası risklere ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar; gebelik, embriyonel, fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Sıçan yenidoğanlarında büyüme ve gelişmede bazı bozukluklar kaydedilmiştir (bkz. bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Laktasyon dönemi

Reboksetinin anne sütüne geçtiği bilinmektedir. Anne sütüne geçen etkin madde düzeyinin çok düşük olması beklenmektedir, ancak emzirilen bebek açısından riski olasılık dışı bırakmak için yeterli bilgi bulunmamaktadır. Potansiyel faydaların çocuğa yönelik riske göre ağır basması durumunda emzirme sırasında reboksetin kullanımı düşünülebilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvan çalışmalarında genel olarak gebelik, embriyonal/fetal gelişim veya doğumla ilgili doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler görülmemektedir. Fertilite hakkında klinik araştırma verisi yoktur. Ancak, hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite parametreleri üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Reboksetinin sağlıklı gönüllülerde psikomotor performans üzerindeki etkilerinin önemsiz olduğu görülmekle birlikte, psikoaktif ilaçlar karar yetisinde veya becerilerde bozukluğa yol açabilir. Hastalar performanslarının etkilenmediğinden makul düzeyde emin olana kadar araç kullanma veya tehlikeli makineleri çalıştırma konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvanlarda yürütülen akut toksisite çalışmaları, farmakolojik olarak aktif dozlar bakımından geniş bir güvenlilik marjı ile çok düşük bir toksisite ortaya koymaktadır. Klinik belirtiler ve ölüm nedeni merkezi sinir sistemi (MSS) stimülasyonu ile ilişkilendirilmiştir (çoğunlukla konvülsif semptomlar).

Bazı vakalar için, klinik çalışmalar boyunca, birkaç günden birkaç haftaya varan zaman dilimi içinde, hastalara, tavsiye edilen dozlardan daha yüksek dozlar (12-20 mg/gün) verilmiştir. Yeni bildirilen şikayetler; postural hipotansiyon, anksiyete ve hipertansiyon olmuştur. Yaşlılar aşırı doza karşı özellikle hassas olabilir.

Pazarlama öncesi klinik çalışmalarda, tek başına veya diğer farmakolojik ajanlarla kombinasyon halinde reboksetin aşırı dozuna dair 5 rapor mevcuttur. Alınan reboksetin miktarı, 1 hastada tek ajan olarak 52 mg ve başka bir hastada diğer ajanlarla kombinasyon halinde 20 mg olmuştur. Geri kalan 3 hasta bilinmeyen miktarda reboksetin yutmuştur. 5 hastanın beşi de tam olarak iyileşmiştir. Tek başına reboksetinle aşırı dozun ardından EKG anormalliği, koma veya konvülsiyon rapor edilmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, tek başına reboksetin alan hastalarda doz aşımına dair birkaç rapor alınmıştır; bunların hiçbirinin ölümcül olduğu kanıtlanmamıştır. 240 mg'a kadar reboksetin alan hastalarda ölümcül olmayan aşırı dozlar rapor edilmiştir. Amitriptilinle kombinasyon halinde reboksetin alan (dozlar bilinmiyor) bir hastada ölümcül aşırı doz rapor edilmiştir.

Doz aşımı durumunda, kardiyak fonksiyon ve tüm hayati bulgular izlenmelidir. Genel

semptomatik destekleyici ve/veya emetik önlemler gerekli olabilir.

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC kodu: N06AX18

Reboksetin, noradrenalinin son derece selektif ve güçlü bir geri alım inhibitörüdür. 5-HT geri alımı üzerinde yalnızca zayıf bir etkisi olup, dopaminin geri alımını etkilememektedir.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucunda sinaptik aralıkta noradrenalin düzeyinin artması ve noradrenerjik iletinin modifikasyonu bilinen antidepresan ilaçların en önemli etki mekanizmaları arasında yer almaktadır.

İn vitro çalışmalar, reboksetinin adrenerjik (αı, α, β ) ve muskarinik reseptörlere anlamlı derecede afinitesinin olmadığını göstermiştir. Diğer antidepresan ilaçların (TCA'lar gibi), bu tür reseptörlere bağlanmaları nedeniyle kardiyovasküler, antikolinerjik ve sedatif yan etkilerinin ortaya çıktığı açıklanmıştır. Reboksetin, αveya αadrenoseptörleri için in vitro bağlanma afinitesine sahip değildir ancak in vivo yüksek dozlarda α-adrenoseptörleri ile fonksiyonel bir etkileşim göz ardı edilemez.

2400 hastayı içeren 11 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen verilerin post hoc katmanlı analizinde, hafif ila orta şiddette depresyonu olan plasebo hastalarına karşı reboksetin için birincil sonlanım noktasındaki (HAMD 21 madde ölçeği) yanıt oranlarında istatistiksel bir fark bulunmamıştır. Etkililik yalnızca şiddetli veya çok şiddetli depresyonu olan hastalarda açıkça gösterilmiştir. Bu çalışmalardan, hafif ila orta şiddette depresyonu olan hastalarda reboksetin kullanımına ilişkin sınırlı etkililik verisi elde edilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.