5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, non-nükleozit ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AG05

Etki mekanizması

Rilpivirin, HIV-1'in NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü) olan bir diarilpirimidindir. Rilpivirin etkililiği HIV-1 revers transkriptazın (RT) non-kompetitif inhibisyonu üzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insandaki hücresel DNA polimerazları olan alfa, beta ve gama'yı inhibe etmez.

In vitro antiviral etki

Rilpivirin akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, yabanıl (wild) tipteki HIV-1'in laboratuvar suşlarına karşı HIV-1/IIIB için ortanca ECdeğerleri 0,73 nM (0,27 ng/mL) olacak şekilde etki gösterir. Rilpivirinin HIV-2'ye karşı ortanca ECdeğerleri 2,510 ila 10,830 nM (920 –3,970 ng/mL) arasında değişmek üzere kısıtlı bir in vitro aktivitesi olsa da, klinik veriler bulunmadığından EDURANT HIV-2 ile enfekte hastaların tedavisinde önerilmez.

Rilpivirinin geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G, H subgrupları) primer izolat paneline karşı ECdeğerleri 0,07 ila 1.01 nM (0,03 – 0,37 ng/mL) arasında değişmek üzere ve Grup O primer izolat paneline karşı ECdeğerleri 2,88 ila 8,45 nM (1,06 – 3,10 ng/mL) arasında değişmek üzere antiviral etkililiği bulunmaktadır.

Direnç

Hücre kültüründe

NNRTI'lere dirençli HIV-1'ler yanında değişik orijin ve subtiplerdeki yabanıl tip HIV-1'den başlayan hücre kültürlerinde rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın ortaya çıkan dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I.

Rilpivirine karşı gelişen direnç, ECdeğerinin katları şeklinde, tayin yönteminin biyolojik dönüm

noktası üzerindeki değerler olarak belirlenmiştir.

Daha önceden tedavi görmemiş hastalar

Direnç analizinde, ilk etkililik analizinde kullanılandan daha geniş bir virolojik başarısızlık tanımı kullanılmıştır. Faz III çalışmalardaki 48. hafta toplu direnç analizinde, EDURANT kolundaki 62 (toplam 72 içinde) virolojik başarısızlık için başlangıçtaki ve başarısızlık sırasındaki direnç verileri bulunmaktadır. Bu analizde, en az 2 rilpivirin virolojik başarısızlığında gelişen NNRTI direnci ile ilişkili dirençle ilgili mutasyonlar (RAM) şu şekildedir: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C. Çalışmalarda, başlangıçta V90I ve V189I mutasyonlarının varlığı yanıtı etkilememiştir. Rilpivirin tedavisi sırasında en sık ortaya çıkan E138K sübstitüsyonu olup, sıklıkla M184I sübstitüsyonu ile birlikte görülmüştür. 48. hafta analizinde, 62 rilpivirin virolojik başarısızlığından 31'inde eş zamanlı NNRTI ve NRTI RAM'leri bulunurken, bu 31 virolojik başarısızlıktan 17'sinde E138K ve M184I kombinasyonu bulunmuştur. En yaygın mutasyonlar 48. ve 96. hafta analizlerinde aynı olmuştur.

96 haftalık toplu direnç analizinde, tedavinin ikinci 48 haftasında, ilk 48 haftasına göre daha düşük oranda virolojik başarısızlık gözlenmiştir. 48 hafta analizinden 96 hafta analizine kadar, EDURANT kolunda ve efavirenz kolunda sırasıyla 24 (% 3,5) ve 14 (%2,1 ) ilave virolojik başarısızlık ortaya çıkmıştır. Bu başarısızlık, başlangıçtaki viral yükü <100.000 kopya/mL olan hastaların sırasıyla 24'ünden 9'unda ve 14'ünden 4'ünde görülmüştür.

Daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde elde edilen mevcut tüm in vitro ve in vivo veriler göz önünde bulundurularak, aşağıdaki dirençle ilişkili mutasyonlar, başlangıçta mevcut olduğunda, rilpivirinin aktivitesini etkileyebilir: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I,Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ve M230L. Daha önce tedavi

görmemiş gönüllülerde tüm bu rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar EDURANT kullanımına

yalnızca kılavuzluk etmelidir. Rilpivirin direnciyle ilişkili bu mutasyonlar, sadece daha önce tedavi görmemiş gönüllülerle ilgili in vivo verilerden türetilmiştir ve bu nedenle antiretroviral içeren bir rejimde virolojik olarak başarısız olan gönüllülerde rilpivirinin aktivitesini tahmin etmek için kullanılamaz.

Diğer antiretroviral ilaçlarda olduğu gibi, EDURANT kullanımı sırasında da dirençle ilgili testler kılavuz olarak kullanılmalıdır.

Çapraz direnç

Alan hedefli NNRTI mutant virüs

Aralarında en yaygın bulunanları K103N ve Y181C'nin de yer aldığı RT pozisyonunda NNRTI'lere dirençle ilişkili bir amino asit substitüsyonu olan 67 adet HIV-1'in rekombinant laboratuvar suşundan oluşan bir panelde, rilpivirin suşların 64'üne (%96) antiviral etkililik göstermiştir. Rilpivirine duyarlılığın kaybıyla ilişkili tek amino asit substitüsyonları K101P, Y181I ve Y181V idi. K103N substitüsyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmadı. Fakat K103N ve L100I ile kombinasyonu rilpivirin için 7 kat azalmış duyarlılık ile sonuçlandı.

Rekombinant klinik izolatlar

Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının

%62'sinde duyarlılığını korumuştur (FC ≤ BCO).

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

Faz III araştırmalarının (ECHO ve THRIVE) 96. haftada yapılan toplu direnç analizlerinde, EDURANT tedavisinde iken virolojik başarısızlık gelişen 86 olgunun 42'si, rilpivirine karşı tedavi kaynaklı direnç göstermişti (genotipik analiz). Bu hastalarda diğer NNRTI'lara karşı bulunan fenotipik çarpraz direnç şu şekildeydi; etravirin 32/42, efavirenz 30/42 ve nevirapin 16/42. Başlangıç dönemi viral yükü ≤100.000 kopya/mL olan hastalarda, EDURANT ile virolojik başarısızlık görülen 27 hastanın 9'u rilpivirine karşı tedavi kaynaklı direnç gösterdi (genotipik analiz), fenotipik çarpraz direnç sıklığı ise şöyle bulundu; etravirin 4/9, efavirenz 3/9 ve nevirapin 1/9.

Elektrokardiyografi üzerindeki etkiler

60 sağlıklı gönüllüde QTc intervali üzerinde yapılan günde bir kez 25 mg'lık önerilen dozunda

EDURANT ile plasebo ve aktif (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) ilacı karşılaştıran

randomize, çaprazlamalı bir çalışmada 24 saati geçen süre içinde kararlı durumda 13 ölçüm gerçekleştirilmiştir. Günde bir kez 25 mg'lık önerilen dozunda EDURANT elektrokardiyografide QTc aralığında anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır.

Sağlıklı erişkinlerde günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg düzeylerinde supraterapötik EDURANT dozları ile yapılan çalışmalarda, QTcF aralığında plaseboya kıyasla görülen maksimum ortalama zaman-uyumlu farklılıklar (%95 üst güven sınırı), başlangıç dönemine göre düzeltildikten sonra, sırasıyla 10,7 (15,3) ve 23,3 (28,4) ms bulundu. Günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg EDURANT uygulamasıyla erişilen kararlı durumda ortalama Cdüzeyleri, önerilen günde bir kez 25 mg EDURANT ile gözlenen Cdüzeyinden sırasıyla 2,6 kat ve 6,7 kat daha yüksek bulundu.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

EDURANT'ın etkililiğiyle ilgili kanıt randomize, çift-kör, aktif kontrollü 2 faz III çalışma olan TMC278-C209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE) çalışmalarının 96. hafta analizlerine dayanmaktadır. Çalışmalar, yürütülmekte olan ek tedavi (BR) dışında tasarım olarak benzerdir. Çalışmaların 96. haftasında, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 25 mg EDURANT alan hastalarla, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 600 mg efavirenz alan hastalar arasındaki virolojik yanıt oranı [viral yük tespit edilememesi (< 50 HIV-1 RNA kopyası/mL)] değerlendirildi. Her iki çalışmada da EDURANT'ın efavirenzden düşük olmamak üzere benzer etkililikte olduğu görüldü.

Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu ve plazma HIV-1 RNA düzeyleri

≥5.000 kopya/mL olan hastalar kaydedildi, ve N(t)RTI'lara karşı duyarlılık ile spesifik NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından tarama yapıldı. ECHO çalışmasında önceki tedavi rejimi, N(t)RTI grubundan tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin şeklinde sabit tutuldu. THRIVE çalışmasında önceki tedavi rejimi, araştırmacının seçtiği 2 N(t)RTI rejiminden oluşmaktaydı; tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin, zidovudin artı lamivudin ya da abakavir artı lamivudin. ECHO'da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yüke göre tabakalandırıldı. THRIVE'da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yük ve önceki tedavi rejimindeki N(t)RTI'ya göre tabakalandırılmıştır.

Bu analiz, 96 haftalık tedaviyi tamamlamış veya tedaviyi daha erken bırakmış olan, ECHO çalışmasındaki 690 hastayı ve THRIVE çalışmasındaki 678 hastayı kapsamaktaydı.

ECHO ve THRIVE'ın toplu analizinde, demografik özellikler ve başlangıç dönemi özellikleri EDURANT kolu ve efavirenz kolu arasında dengelenmiş durumdaydı. EDURANT ve efavirenz kollarında yer alan hastalara ilişkin seçilmiş başlangıç dönemi hastalık özellikleri Tablo 3'te verilmektedir.

Tablo 3: ECHO ve TRHRIVE çalışmalarında (toplu veriler), antiretroviral tedavi almamış HIV-1 infekte yetişkin hastaların başlangıç dönemi özellikleri
	ECHO ve THRIVE çalışmalarından elde edilen toplu veriler
	EDURANT + BR N=686	Efavirenz + BR N=682
Hastalığın başlangıç dönemi özellikleri
Medyan başlangıç plazma HIV-1	5	5
RNA (aralık) log kopya/mL	(2-7)	(3-7)
Medyan başlangıç CD4+ hücre	249	260
sayımı(aralık), x 10 hücre/l	(1-888)	(1-1,137)
Hepatit B/C virüs ko-infekte hasta yüzdesi	% 7,3	% 9,5
Aşağıdaki arka plan tedavi rejimini alan hastaların yüzdesi: tenofovir disoproksil fumarat + emtrisitabin, zidovudib + lamivudin, abakavir + lamuvidin	%80,2	% 80,1
	%14,7	% 15, 1
	%5,1	% 4,8

BR= Arka plan rejim (background regimen)

Aşağıda bulunan Tablo 4'te, EDURANT ve efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verilerinden yapılan 48. ve 96. hafta etkililik analizinin sonuçları gösterilmektedir. 96. haftada yanıt oranı (doğrulanmış saptanamayan viral yük < 50 HIV-1 RNA kopya/mL) EDURANT kolu ile efavirenz kolu arasında benzer olmuştur. Virolojik başarısızlık insidansı, 96. haftada EDURANT kolunda efavirenz koluna göre daha yüksek olmuş, ancak virolojik başarısızlıkların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde meydana gelmiştir. Advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı 96. haftada efavirenz kolunda EDURANT koluna göre daha yüksektir. Bu tedaviyi bırakmaların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde gerçekleşmiştir.

Tablo 4: ECHO ve THRIVE çalışmalarındaki randomize tedavilerin virolojik sonuçları (48. haftadaki toplu veriler ve 96. hafta analizleri; ITT-TLOVR)
	48 hafta analiz sonuçları			96 hafta analiz sonuçları
	EDURANT + BR N=686	Efavirenz + BR N=682	Gözlenen farklılık (%95 CI)	EDURAN T + BR N=686	Efavirenz + BR N=682	Gözlenen farklılık (%95 CI)
Yanıt (< 50 HIV-1 RNA kopyası/mL)	%84,3 (578/686)	%82,3 (561/682)	2 (-2 ; 6 )	%77,6 (532/686)	%77,6 (529/682)	0 (-4,4;4,4)
Yanıt yok
Virolojik Başarısızlık
Toplam	% 9 (62/686)	%4,8 (33/682)	ND	%11,5 (79/686)	%5,9 (40/682)	ND
≤ 100,000	%3,8 (14/368)	%3,3 (11/330)	ND	%5,7 (21/368)	% 3,6 (12/329)	ND
> 100,000	%15,1 (48/318)	%6,3 (22/352)	ND	%18,2 (58/318)	%7,9 (28/353)	ND
Ölüm	%0,1 (1/686)	% 0,4 (3/682)	ND	%0,1 (1/686)	% 0,9 (6/682)	ND
Advers olay (AE) nedeniyle tedavinin bırakılması	% 2 (14/686)	%6,7 (46/682)	ND	%3,8 (26/682)	%7,6 (52/682)	ND
AE dışı bir nedenle tedavinin bırakılması	%4,5 (31/686)	%5,7 (39/682)	ND	%7 (48/682)	%8,1 (55/682)	ND
Alt kategorilere göre yanıt
Birlikte uygulanan NRTI'ya göre
Tenofovir/ emtrisitabin	% 83,5 (459/550)	%82,4 (450/546)	1 (-3,4;5,5)	%76,9 (423/550)	%77,3 (422/546)	% -0,4 (-5,4;4,6)

Zidovudin/ lamivudin	%87,1 (88/101)	% 80,6 (83/103)	6,5 (-3,6; 16,7)	%81,2 (82/101)	%76,7 (79/103)	%4,5 (-6,8;15,7)
Abakavir/ lamivudin	% 88,6 (31/35)	%84,8 (28/33)	3,7 (-12,7; 20,1)	%77,1 (27/35)	% 84,8 (28/33)	%-7,7 (-26,7; 11,3)
Başlangıçtaki viral yüke göre (kopya/ mL)
≤ 100,000	% 90,2 (332/368)	% 83,6 (276/330)	6,6 (1,6;11,5)	%84 (309/368)	%79,9 (263/329)	4 (-1,7;9,7)
> 100,000	% 77,4 (246/318)	% 81 (285/352)	-3,6 (-9,8;2,5)	%70,1 (223/318)	%75,4 (266/353)	-5,2 (-12;1,5)
Başlangıçtaki CD4 sayısına göre (x10 hücre/L)
< 50	% 58,8 (20/34)	% 80,6 (29/36)	21,7 (-43-0,5)	55,9 (19/34)	%69,4 (25/36)	-13,6 (-36,4;9,3)
≥ 50-200	% 80,4 (156/194)	% 81,7 (143/175)	-1,3 (-9,3;6,7)	%71,1 (138/194)	%74,9 (131/175)	-3,7 (-12,8; 5,4)
≥ 200-350	% 86,9 (272/313)	% 82,4 (253/307)	4,5 (-1,2; 10,2)	%80,5 (252/313)	%79,5 (244/307)	1 (-5,3;7,3)
≥ 350	%90,3 (130/144)	% 82,9 (136/164)	7,4 (-0,3;15)	%85,4 (123/144)	%78,7 (129/164)	6,8 (-1,9;15,4)

BR=arka plan rejim (background regimen); CI=güven aralığı; N = tedavi kolundaki denek sayısı; ND = belirlenmedi

* Virolojik yanıtın kaybedilmesine kadar geçen süre için intent-to-treat analizi

korunduğu denekler.



96. hafta ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verilerinde [tahmini tedavi farkı (%95 GA: 11,3 (-6,8;29,5)], başlangıçtaki CD4+ hücre sayımına göre ortalama değişiklik EDURANT kolunda

+228 x 10 hücre/L ve efavirenz kolunda +219 x 10 hücre/L'dir.

96 haftalık toplu direnç analizinden, protokol tanımlı virolojik başarısızlık görülen hastalar için direnç sonuçları ve eşleşmiş genotipler (başlangıç ve başarısızlık) Tablo 5'te gösterilmiştir.

Tablo 5: NRTI arka plan rejimi kullanıldığında direnç sonuçları (ECHO ve THRIVE çalışmalarının 96 haftalık toplu direnç analizinden elde edilen toplu veriler)
	tenofovir/emtrisitabin	zidovudin/lamivudin	bakavir/lamivudin	Tümü*
EDURANT tedavisi almış
Emtricitabine/lamivudin'e direnç % (n/N)	6,9 (38/550)	3 (3/101)	8,6 (3/35)	6,4 (44/686)
Rilpivirin'e direnç % (n/N)	6,5 (36/550)	3 (3/101)	8,6 (3/35)	6,1 (42/686)
Efavirenz tedavisi almış
Emtricitabine/lamivudin'e direnç % (n/N)	1,1 (6/546)	1,9 (2/103)	3 (1/33)	1,3 (9/682)
Efavirenz'e direnç % (n/N)	2,4 ( 13/546)	2,9 (3/103)	3 (1/33)	2,5 (17/682)

* Virolojik başarısızlık ve eşleşmiş genotip (başlangıç ve başarısızlık) görülen hasta sayısı EDURANT için 71, 11, 4 ve efavirenz, tenofovir/emtricitabine, zidovudin/lamivudin, abacavir/lamivudin için sırasıyla 30, 10 ve 2 idi.

# Direnç, başarısızlıkta dirençle ilişkili herhangi bir mutasyonun meydana gelmesi olarak tanımlanmıştır.

EDURANT ile tedavi başarısızlığı görülen ve EDURANT'a karşı direnç gelişen hastalarda, diğer onaylanmış NNRTI'lara (etravirin, efavirenz, nevirapin) karşı çarpraz direnç, genellikle görülen bir olaydı.

TMC278-C204 çalışması, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalar üzerinde yürütülen randomize, aktif kontrollü bir Faz IIb çalışmasıydı ve 2 bölümden oluşmaktaydı; ilk başta 96 haftaya kadar süren kısmi körlemeli bir doz bulma bölümü [(EDURANT) dozları körlemeli], ve bunu takip eden uzun dönemli, açık etiketli bir bölüm. Araştırmanın açık etiketli bölümünde, önceden üç EDURANT dozundan birine randomize edilen hastaların hepsi de, Faz III çalışmalarında kullanılacak olan doz seçildikten sonra, önceki tedavi rejimi üzerine eklenen günde bir kez 25 mg EDURANT ile tedavi edildi. Kontrol kolundaki hastalara, çalışmanın her iki bölümünde de, önceki tedavi rejimine ek olarak günde bir kez 600

mg efavirenz verildi. Önceki tedavi rejimi, araştırmacının seçtiği 2 N(t)RTI rejiminden oluşmaktaydı; zidovudin artı lamivudin ya da tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin.

TMC278-C204 çalışmasına, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu 368 erişkin hasta kaydedildi. Bu hastalar ≥5.000 kopya/mL'lik bir plazma HIV-1 RNA düzeyine sahiptiler, daha önceden ≤2 hafta süreyle bir N(t)RTI veya proteaz inhibitörü tedavisi görmüşlerdi, önceden hiç NNRTI kullanmamışlardı ve N(t)RTI'lara karşı duyarlılık ile spesifik NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından taramadan geçirilmişlerdi.

96. haftada, 25 mg EDURANT almakta olan hastalarda (N=93) plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL olan hastaların oranı %76, buna kıyasla efavirenz almakta olan hastalarda (N=89) ise

%71 bulundu. CD4+ sayımlarında başlangıç dönemine göre ortalama artış, 25 mg EDURANT almakta olan hastalarda 146 x 10 hücre/L ve efavirenz almakta olan hastalarda 160 x 10 hücre/L oldu.

96. haftada cevap verici nitelikteki hastalar arasında, EDURANT alan hastaların %74'ü 240. haftada saptanamaz düzeyde viral yüke (HIV-1 RNA <50 kopya/mL sahip olmayı sürdürürken, efavirenz alan hastalarda bu oran %81 oldu. Hafta 240 analizlerinde herhangi bir güvenlilik kaygısı belirlenmedi.

Hamilelik

Bir arkaplan rejimi ile kombine rilpivirin, 19 hamile kadının katıldığı bir klinik çalışmada ikinci ve üçüncü trimester ve doğum sonrası dönem süresince değerlendirilmiştir. Farmakokinetik veriler, antiretroviral rejimin bir parçası olarak rilpivirine toplam maruziyetin (EAA) doğum sonrası dönem (6-12 hafta) ile karşılaştırıldığında hamilelik süresince ortalama %30 daha düşük olduğunu göstermektedir. Virolojik yanıt genellikle çalışma süresince korunmuştur; 12 birey çalışmayı tamamlamıştır, 10 birey çalışma sonunda baskılanmıştır; diğer 2 bireyde yalnızca doğum sonrası dönemde viral yükte bir artış gözlenmiştir (en az 1 birey şüpheli yetersiz uyumdan dolayı). Çalışmayı tamamlayan ve HIV durumu uygun olan tüm annelerden doğan 10 bebekte anneden-bebeğe bulaşma görülmemiştir. Rilpivirin hamilelik süresince ve doğum sonrası dönemde iyi tolere edilir. Rilpivirinin HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile karşılaştırıldığında yeni bir güvenlilik bulgusu yoktur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Rilpivirinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Rilpivirin maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla genellikle daha düşük olmuştur.

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben maksimum plazma rilpivirin konsantrasyonuna genellikle 4-5 saat içinde

erişilir. EDURANT'ın mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Besinlerin emilim üzerine etkisi:

Rilpivirine maruziyet, EDURANT aç karına alındığında, normal kalorili bir yemekle (533 kcal) ya da yüksek yağlı kalorili bir yemekle (928 kcal) alınmasına göre yaklaşık %40 oranında daha düşüktür. EDURANT yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması durumunda, maruziyet yemekle alınmasına göre %50 daha düşük olmaktadır. Optimal emilimin sağlanması için EDURANT bir yemek öğünü ile alınmalıdır. EDURANT'ın açken yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması, ilacın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açar. Bu da rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Rilpivirin in vitro olarak başlıca albumine olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99,7 oranında bağlanır. Rilpivirinin insanda plazma dışı diğer kompartmanlara (örn., serebrospinal sıvı, genital yol sekresyonları) dağılımı araştırılmamıştır.

Biyotransformasyon:

In vitro deneyler rilpivirinin primer olarak sitokrom P450 (CYP) 3A sistemi ile oksidatif

biyotransformasyona uğradığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Rilpivirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 45 saattir. Tek bir C-rilpivirin dozundan sonra, uygulanan C-rilpivirin dozunun %85'i feçeste ve %6,1'i idrarda bulunmuştur. Yaklaşık olarak uygulanan dozun %25 kadarı feçes ile değişime uğramadan atılır. İdrarda değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır (uygulanan dozun %1'inden azı).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

HIV-1 ile enfekte hastalarda, günde bir kere 25 mg ila 75 mg arasında ve günde bir kere 75 mg ila

150 mg arasında doz seviyelerinde rilpivirine maruziyet dozla orantılı olandan daha az artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda rilpivirinin farmakokinetik özellikleri hakkındaki araştırmalar devam etmektedir. Yetersiz veri nedeniyle pediyatrik hastalarda dozaj önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, deneklerden yalnızca üçü 65 yaş ve daha yaşlı olmak üzere değerlendirilen yaş aralığında (18 ila 78 yaşları arası) rilpivirinin farmakokinetiğinin değişmediği gösterilmiştir. EDURANT için yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Rilpivirinin farmakokinetiği açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir

farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, rilpivirine maruziyet

bakımından ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı A) 8 hasta ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı B) 8 hastayı, sekizer kontrol hastasıyla karşılaştıran bir çalışmada rilpivirin maruziyet oranı hafif derecede karaciğer yetmezliğinde %47 ve orta derecede karaciğer yetmezliğinde %5 yüksek olarak bulunmuştur. Buna rağmen, orta şiddette karaciğer yetmezliğinde farmakolojik olarak aktif, serbest rilpivirin maruziyetinin anlamlı düzeylerde artmış olduğu göz ardı edilemez.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesine rağmen dikkatli olunması önerilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle EDURANT ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarda rilpivirin maruziyeti bakımından klinik açıdan anlamlı bir etki görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği durumunda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif ve orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi, dağılımı ve/veya metabolizasyonunun değişmesine bağlı plazma konsantrasyonları artabileceğinden, ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT, güçlü CYP3A inhibitörleriyle ancak olası faydası riskten ağır basarsa kombine edilmelidir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksek olduğundan, rilpivirinin hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerde atılması beklenmez (bkz. Bölüm 4.2).

Hamilelik ve doğum sonrası:

25 mg rilpivirinin antiretroviral tedavinin bir parçası olarak günde 1 defa alımından sonraki toplam rilpivirin maruziyeti hamilelik süresince (2. ve 3. trimester için benzerdir) doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında genellikle daha düşüktü (bkz. Tablo 6). Serbest (aktif) rilpivirin farmakokinetik parametrelerindeki düşüş doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında hamilelik süresince toplam rilpivirininkinden daha az belirgindir.

Hamileliğin 2. trimesterinde günde 1 defa 25 mg rilpivirin alan kadınlarda, toplam rilpivirin için ortalama birey içi değerler C, EAAand Cdoğum sonrası dönem ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21, %29 ve %35 daha düşüktü; hamileliğin 3. trimesterinde, C, EAAand Cdoğum sonrası dönem ile karşılaştırıldığında sırasıyla %20, %31 ve %42 daha düşüktü .

Tablo 6: Hamileliğin 2.ve 3. trimesterinde ve doğum sonrası dönemde günde tek doz 25 mg rilpivirin'in antiretroviral tedavinin bir parçası olarak alımı sonrası toplam rilpivirinin farmakokinetik sonuçları
Toplam rilpivirin farmakokinetiği (ortalama ± SS, t: medyan [aralık])	Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=11)	Hamileliğin 2. trimesteri (n=15)	Hamileliğin 3. trimesteri (n=13)
C, ng/mL	84 ± 58,8	54,3 ±25,8	52,9 ± 24,4
C, ng/mL	167 ± 101	121 ± 45,9	123 ± 47,5
t, sa	4(2,03-25,08)	4(1-9)	4(2-24,93)
EAA, ng.sa/mL	2714 ± 1535	1792 ± 711	1762 ± 662

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesi

Kemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.

Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalar

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda embriyo ya da fetus toksisitesi veya üreme fonksiyonunda herhangi bir etki gösterilmemiştir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Embriyonal/fetal Advers Etkilerin Gözlenmediği Düzeyler (No Observed Adverse Effects Levels; NOAELs) sıçan ve tavşanlarda, günde tek doz olarak 25 mg'lık önerilen insan dozlarıyla maruz kalınan düzeylerden sırasıyla 15 ve 70 kat yüksek olarak bulunmuştur.

Karsinojenite ve mutajenite

Rilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj uygulanmasıyla değerlendirilmiştir.



Karsinojenite çalışmalarında test edilen en düşük dozlarda rilpivirine sistemik maruziyet (EAA'ya dayalı) insanlarda önerilen terapötik dozların (günde bir kez 25 mg) farelerde 21 katı ve sıçanlarda 3 katıydı. Sıçanlarda ilaçla ilişkili neoplazmaya rastlanmamıştır. Hem dişi hem de erkek farelerde rilpivirin hepatosellüler neoplazmalar açısından pozitif bulunmuştur. Farelerde gözlenen hepatoselüler bulgular kemirgenlere spesifik olabilir.

Rilpivirin insan lenfositindeki in vitro Ames revers mutasyon testi ile kromozomal aberasyon testinde ve bir metabolik aktivasyon sisteminin olmadığı ve olduğu durumlarda farelerdeki in vitro

klastojenite fare lenfoma testinde negatif sonuç vermiştir. Rilpivirin in vivo mikronükleus testinde farelerde kromozomal hasara neden olmamıştır.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.