4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EDURANT, daha önce tedavi almamış olan yetişkin HIV-1 pozitif hastalarda tedavi başlanması kararı verildiğinde kombinasyon tedavisinde;

Viral yük 100.000 / mL kopyanın altında olduğunda

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

EDURANT, her zaman için diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak verilmelidir.

Erişkinler

EDURANT günde bir kez 25 mg dozunda önerilir. EDURANT mutlaka bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Doz ayarlaması

EDURANT'ın rifabutin ile birlikte uygulanması süresince, EDURANT'ın günlük dozu 25 mg'dan 50 mg'a yükseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte uygulama sonlandırıldığında EDURANT'ın günlük dozu 25 mg'a düşürülmelidir.

Unutulan dozlar

Hasta EDURANT'ın bir dozunu almayı unutursa 12 saat içinde yemekle birlikte almalı ve sonraki günlerde normalde alması gereken saatteki yemekle birlikte almaya devam etmelidir. 12 saati aşan bir süre için doz alınması unutulur ise, atlanan bu doz alınmayarak sonraki günlerde normalde alınması gereken saatteki yemekle birlikte alınmasına devam etmelidir.

Hasta EDURANT aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, yemekle birlikte bir EDURANT tablet daha almalıdır. Hastada EDURANT aldıktan sonra 4 saatten daha geç bir dönemde kusma görülürse, ertesi gün alınacak olağan doza kadar ek bir doz almaya gerek yoktur.

Uygulama şekli:

EDURANT günde bir defa oral yolla bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT film kaplı tablet, çiğnenmeden veya kırılmadan bir bütün olarak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı A ya da B) EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. EDURANT orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

EDURANT ile yapılan çalışmalar genelde böbrek işlevleri normal olan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT ile güçlü bir CYP3A inhibitörünün (örn., ritonavir destekli HIV proteaz inhibitörü) birlikte kullanımı ancak olası yararların, riske ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

EDURANT tedavisi erken dönemde, ortalama serum kreatinin düzeylerinde zamanla stabil hale gelen ve klinik olarak anlamlı olarak değerlendirilmeyen hafif bir yükselmeye neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

EDURANT'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda

bir veri bulunmamaktadır. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastalarda EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

EDURANT, etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan

hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

EDURANT, rilpivirin plazma konsantrasyonlarında önemli azalmalara yol açarak (CYP3A enzim indüksiyonu veya gastrik pH artışı nedeniyle) EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5):

Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompası

inhibitörleri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini kısmen azalttığı kanıtlanmış olsa da kısmi risk göz ardı edilemez. Bulaştırmayı önlemek için ulusal kılavuzlarla uyumlu olarak önlemler alınmalıdır.

Virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi

EDURANT, daha önce herhangi başka bir antiretroviral ile tedavide başarısız olunmuş hastalarda değerlendirilmemiştir. Bölüm 5.1'de listelenmiş rilpivirine dirençle ilişkili mutasyonlar yalnızca daha önce tedavi görmemiş popülasyonda EDURANT kullanımına kılavuzluk etmesi için verilmiştir.

96 hafta boyunca Faz III çalışmalarında yapılan toplu analizlerde, başlangıçtaki viral yükü

> 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtaki viral yükü ≤100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan hastalara göre daha yüksek bir virolojik başarısızlık riski görülmüştür (başlangıçtaki viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %18,2 iken efavirenz kolunda %7,9 ; başlangıçtaki viral yükü

≤100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %5,7 iken efavirenz kolunda %3,6). EDURANT kolundaki hastalarda virolojik başarısızlık riski ilk 48 hafta içinde daha fazla gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Başlangıçtaki viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve virolojik başarısızlık yaşayan hastalar, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitör (NNRTI) sınıfına karşı daha yüksek oranda tedaviden kaynaklanan direnç sergilemiştir. Efavirenz ile virolojik olarak başarısız olan hastalara göre EDURANT ile virolojik olarak başarısız olan daha fazla hastada lamivudin/emtrisitabin ile ilişkili direnç gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Diğer antiretroviral ilaçlarla olduğu gibi, EDURANT da direnç testi kılavuzluğunda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyovasküler

Rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde tek defada 75 ila 300 mg'lık dozlar) kullanıldığında elektrokardiyografide (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarında kullanılan EDURANT, QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. EDURANT, Torsades de Pointes'e yol açma riski olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İmmün reaktivasyon sendromu:

HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, sessiz ya da rezidüel oportünistik patojenlere karşı enflamatuvar bir tepki oluşabilmekte ve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomlarda agrevasyona neden olabilmektedir. Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'ın ilk haftalarında ya da aylarında görülmektedir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pnömonisi yer almaktadır. Enflamatuvar belirtiler değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavisi yapılmalıdır.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik dönemi

EDURANT hamilelik sırasında yalnızca potansiyel yararları, potansiyel risklerini gerekçelendiriyor ise kullanılmalıdır. Hamilelikte rilpivirin 25 mg günde bir defa alındığında ofrilpivirinin düşük düzeydeki maruziyeti gözlenir. Faz 3 çalışmalarında, hamilelik boyunca da benzer gözlenen düşük rilpivirin maruziyeti, virolojik yanıtta yetersizliğin artmasıyla ilişkilendirildiğinden viral yük yakından takip edilmelidir ( bakınız bölüm 4.6, 5.1 ve 5.2). Diğer ART tedavisine geçilmesi alternatif olarak değerlendirilebilir.

EDURANT, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlar

Rilpivirin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A'yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klerensini etkileyebilirler (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT ile CYP3A'yı indükleyen ilaçların bir arada kullanımı EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarını azalttığı görülmüştür. EDURANT ile CYP3A'yı inhibe eden ilaçların birarada kullanımı ise rilpivirinin plazma konsantrasyonlarını artırdığı görülmüştür.

EDURANT ile mide pH'sını arttıran ilaçların bir arada kullanımı, EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında azalmayla sonuçlanabilir.

Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlar

Günde bir defa 25 mg dozunda kullanılan EDURANT'ın CYP enzimlerince metabolize edilen

ilaçlar üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur.

Rilpivirin in vitro olarak P-glikoproteini inhibe eder (ICdeğeri 9,2 mikromolardır). Bir klinik çalışmada, rilpivirin digoksin farmakokinetiğini belirgin derecede etkilememiştir. Ancak, rilpivirinin, P-glikoprotein tarafından taşınan ve intestinal P-gp inhibisyonuna daha duyarlı olan başka ilaçlara (örn. dabigatran eteksilat) maruziyeti arttırması tamamen gözardı edilemez.

Rilpivirin, MATE-2K taşıyıcısının in vitro inhibitörüdür ve bu inhibisyonun ICdeğeri <2,7 nM'dir. Bu bulgunun klinikteki yansımaları henüz bilinmemektedir.

Bazı antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlarla kanıtlanmış ve teorik etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de verilmektedir.

Etkileşim tablosu

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Rilpivirin ile birlikte uygulanan ilaçlar arasındaki etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de verilmektedir (artış “↑â€� şeklinde, azalış “↓â€� şeklinde, değişiklik olmaması “↔â€� şeklinde, uygulanabilir değildir “UDâ€� şeklinde, güvenlik aralığı “CIâ€� şeklinde gösterilmiştir).

Tablo 1: DİĞER İLAÇLARLA KULLANIMDA ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ
Terapötik alanlarına göre ilaçlar	Etkileşim Geometrik ortalama değişiklik (%)	Birlikte uygulama için öneriler
ANTİ-ENFEKTİFLER
Antiretroviraller
HIV NRTI/N[t]RTI ilaçlar
Didanosin*#	didanosin EAA ↑ %12	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
400 mg günde tek doz	didanosin C UD	Didanosin, EDURANT alınmasından
	didanosin C ↔	en az iki saat önce ya da dört saat
	rilpivirin EAA ↔	sonra alınmalıdır.
	rilpivirin C ↔
	rilpivirin C ↔

Tenofovir disoproksil *# 245 mg günde tek doz	tenofovir EAA ↑ %23 tenofovir C ↑ %24 tenofovir C ↑ %19 rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diğer NRTI'ler (abakavir, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin)	Çalışılmamıştır. Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
HIV NNRTI'ler
NNRTI'ler (delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin)	Çalışılmamıştır.	Diğer NNRTI'lerin EDURANT ile birlikte uygulanması önerilmez.
HIV PI'ler –düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan
Darunavir/ritonavir*# 800/100 mg günde tek doz	darunavir EAA ↔ darunavir C ↓ %11 darunavir C ↔ rilpivirin EAA ↑ %130 rilpivirin C ↑ %178 rilpivirin C ↑ %79 (CYP3A enzim inhibisyonu)	EDURANT'ın etkisini arttıran PI/ritonavir ile birlikte uygulanımı rilpivirin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olur, ancak doz ayarlanması gerekmez.
Lopinavir/ritonavir (yumuşak jel kapsül)*# 400/100 mg günde iki defa	lopinavir EAA ↔ lopinavir C ↓ %11 lopinavir C ↔ rilpivirin EAA ↑ %52 rilpivirin C ↑ %74 rilpivirin C ↑ %29 (CYP3A enzim inhibisyonu)
Diğer etkisini arttıran PI'ler (atazanavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir, sakinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir)	Çalışılmamıştır.
HIV PI'ler – düşük doz ritonavirsiz uygulanan
Etkisini arttırmayan PI'ler (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir)	Çalışılmamıştır. Rilpivirin maruziyetinde artış beklenir. (CYP3A enzim inhibisyonu)	Doz ayarlamasına gerek yoktur

CCR5 Antagonistleri
Maravirok	Çalışılmamıştır. Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
HIV İntegraz Zincir Transfer İnhibitörleri
Raltegravir*	raltegravir EAA ↑ %9 raltegravir C↑ %27 raltegravir C ↑ %10 rilpivirine EAA ↔ rilpivirine C↔ rilpivirine C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur
Diğer Antiviral Ajanlar
Ribavirin	Çalışılmamıştır. Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Simeprevir*	simeprevir EAA ↔ simeprevir Cmin ↔ simeprevir Cmaks ↑ %10 rilpivirine EAA ↔ rilpivirine Cmin ↑ %25 rilpivirine Cmaks ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
DİĞER İLAÇLAR
ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin Okskarbazepin Fenobarbital Fenitoin	Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı düşmeler beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu)	Birlikte uygulama terapötik etkisinde azalmaya yol açabileceğinden, EDURANT bu antikonvülsan ilaçlarla kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
AZOL GURUBU ANTİFUNGAL İLAÇLAR
Ketokonazol*# 400 mg günde tek doz	ketokonazol EAA ↓ %24 ketokonazol C ↓ %66 ketokonazol C ↔ (çalışmada rilpivirin yüksek dozuna bağlı CYP3A enzim indüksiyonu) rilpivirin EAA ↑ %49 rilpivirin C ↑ %76 rilpivirin C ↑ %30 (CYP3A enzim inhibisyonu)	Önerilen günde tek doz 25 mg'lık dozda kullanıldığında, ketokonazol ile birlikte kullanılan EDURANT için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Çalışılmamıştır. EDURANT'ın azol grubundan antifungallerle birlikte kullanımı rilpivirin plazma konsantrasyonlarında bir artışa yol açabilir. (CYP3A enzim inhibisyonu)	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifabutin* 300 mg günde tek doz 300 mg günde tek doz (+25 mg günde tek doz rilpivirin) 300 mg günde tek doz (+50 mg günde tek doz rilpivirin)	rifabutin EAA ↔ rifabutin C ↔ rifabutin C ↔ 25-O-desasetil-rifabutin EAA ↔ 25-O-desasetil -rifabutin C ↔ 25-O-desasetil -rifabutin C ↔ rilpivirin EAA ↓ %42 rilpivirin C ↓ %48 rilpivirin C ↓ %31 rilpivirin EAA ↑%16 rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↑ %43* *tek başına günde tek doz 25 mg rilpivirin kullanımıyla kıyaslandığında (CYP3A enzim indüksiyonu)	EDURANT'ın rifabutin ile birlikte uygulanması süresince, EDURANT'ın günlük dozu 25 mg'dan 50 mg'a yükseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte uygulama sonlandırıldığında EDURANT'ın günlük dozu 25 mg'a düşürülmelidir.
Rifampisin*# 600 mg günde tek doz	rifampisin EAA ↔ rifampisin C UD rifampisin C ↔ 25-desasetil- rifampisin EAA ↓ %9 25- desasetil - rifampisin C UD 25- desasetil - rifampisin C ↔ rilpivirin EAA ↓ %80 rilpivirin C ↓ %89 rilpivirin C ↓ %69 (CYP3A enzim indüksiyonu)	Birlikte uygulama EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden, EDURANT rifampisin ile kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Rifapentin	Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu)	Birlikte uygulama EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden, EDURANT rifapentinle kombine olarak kullanılmamalıdır.
MAKROLİD ANTİBİYOTİKLER
Klaritromisin Eritromisin	Çalışılmamıştır. Rilpivirin maruziyetinde artış beklenir. (CYP3A enzim inhibisyonu)	Mümkünse azitromisin gibi alternatiflerin kullanılması düşünülmelidir.
GLUKOKORTİKOİDLER
Deksametazon (sistemik, Tek doz kullanım hariç)	Çalışılmamıştır. Rilpivirin plazma konsantrasyonlarında doza bağımlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu)	Birlikte uygulama EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden, EDURANT sistemik deksametazonla (tek doz hariç) kombine olarak kullanılmamalıdır. Özellikle uzun süreli kullanımda alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ
Omeprazol*# 20 mg günde tek doz	omeprazol EAA ↓ %14 omeprazol C UD omeprazol C ↓ %14 rilpivirin EAA ↓ %40 rilpivirin C ↓ %33 rilpivirin C ↓ %40 (Mide pH'sının artışına bağlı azalmış absorpsiyon)	Birlikte uygulama EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden, EDURANT proton pompası inhibitörleriyle kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol	Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalar beklenir. (Mide pH'sının artışına bağlı azalmış absorpsiyon)

H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Famotidin*# Rilpivirin alınmasından 12 saat önce alınan tek doz 40 mg	rilpivirin EAA ↓ %9 rilpivirin C UD rilpivirin C ↔	EDURANT ile H2-reseptör antagonistleri özel dikkatle birarada kullanılabilir. Kombinasyon için yalnızca günde tek dozda kullanılan H2-reseptör antagonistleri seçilmelidir. H2-reseptör antagonistlerinin EDURANT alınmasından 12 saat önce ya da alındıktan 4 saat sonra kullanılacağı sıkı bir doz şeması kullanılabilir.
Famotidin*# Rilpivirin alınmasından 2 saat önce alınan tek doz 40 mg	rilpivirin EAA ↓ %76 rilpivirin C UD rilpivirin C ↓ %85 (Mide pH'sının artışına bağlı azalmış absorpsiyon)
Famotidin*# Rilpivirin alınmasından 4 saat önce alınan tek doz 40 mg	rilpivirin EAA ↑ %13 rilpivirin C UD rilpivirin C ↑ %21
Simetidin Nizatidin Ranitidin	Çalışılmamıştır. (Mide pH'sının artışına bağlı azalmış absorpsiyon)
ANTASİTLER
Antasitler (örn., alüminyum ya da magnezyum hidroksit, kalsiyum karbonat)	Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalar beklenir. (Mide pH'sının artışına bağlı azalmış absorpsiyon)	EDURANT ile antasitler özel dikkatle bir arada kullanılabilir. Antasitler EDURANT alınmasından en az 2 saat önce ya da alındıktan 4 saat sonra kullanılabilir.
NARKOTİK ANALJEZİKLER
Metadon* 60-100 mg günde tek doz, Bireyselleştirilmiş doz	R(-) metadon EAA ↓ %16 R(-) metadon C ↓ %22 R(-) metadon C ↓ %14 rilpivirin EAA ↔* rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↔* * geriye dönük kontrollerine dayanmaktadır	Metadonu EDURANT ile birlikte uygulamaya başlarken dozun ayarlanmasına gerek yoktur. Ancak bazı hastalarda idame tedavisinde metadonun dozunun ayarlanması gerekebileceğinden klinik monitorizasyon önerilir.
ANTİARİTMİKLER
Digoksin*	digoksin EAA ↔ digoksin C UD digoksin C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.

ANTİKOAGÜLANLAR
Dabigatran eteksilat	Çalışılmamıştır. Dabigatranın plazma konsantrasyonlarında artış riski bulunduğu gözardı edilemez. (intestinal P-gp inhibisyonu)	EDURANT ile dabigatran eteksilat kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır.
ANTİDİYABETİKLER
Metformin* 850 mg tek doz	metformin EAA ↔ metformin C UD metformin C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
BİTKİSEL ÜRÜNLER
Sarı kantaron (St John's wort; Hypericum perforatum)	Çalışılmamıştır. Rilpivirinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalar beklenir. (CYP3A enzim indüksiyonu)	Birlikte uygulama EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden, EDURANT sarı kantaron içeren bitkisel ürünlerle kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
ANALJEZİKLER
Parasetamol*# 500 mg tek doz	parasetamol EAA ↔ parasetamol C UD parasetamol C ↔ rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↑ %26 rilpivirin C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
ORAL KONTRASEPTİFLER
Etinilestradiol* 0.035 mg günde tek doz Noretindron* 1 mg günde tek doz	etinilestradiol EAA ↔ etinilestradiol C ↔ etinilestradiol C ↑ %17 noretindron EAA ↔ noretindron C ↔ noretindron C ↔ rilpivirin EAA ↔* rilpivirin C ↔* rilpivirin C ↔* * geriye dönük kontrollerine dayanmaktadır	Doz ayarlamasına gerek yoktur.

HMG CO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ
Atorvastatin*# 40 mg günde tek doz	atorvastatin EAA ↔ atorvastatin C ↓ %15 atorvastatin C ↑ %35 rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↓ %9	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ
Sildenafil*# 50 mg tek doz	sildenafil EAA ↔ sildenafil C UD sildenafil C ↔ rilpivirin EAA ↔ rilpivirin C ↔ rilpivirin C ↔	Doz ayarlamasına gerek yoktur.
Vardenafil Tadalafil	Çalışılmamıştır.	Doz ayarlamasına gerek yoktur.

* EDURANT ile bu ilaç arasındaki etkileşim bir klinik çalışmada görülmüştür. Diğer tüm ilaç etkileşimleri öngörülen etkileşimlerdir.

# Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmek amacıyla EDURANT'ın önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştirilmiştir. Doz önerisi EDURANT'ın günde tek defada 25 mg'lık dozu için geçerlidir.

† Bu etkileşim çalışması, önerilen EDURANT dozundan daha yüksek bir doz ile gerçekleştirilmiştir.

QT süresini uzatan ilaçlar

Rilpivirin ile EKG'de QTc aralığını uzatan ilaçların farmakodinamik etkileşimleri hakkındaki bilgiler kısıtlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları (günde bir kez 75 mg ve 300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). EDURANT, Torsades de Pointes oluşturma riski olan bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

EDURANT'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmadığından, EDURANT ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir.

EDURANT'ın oral yolla alınan doğum kontrol ilaçlarıyla eşzamanlı kullanımının etkisini araştıran bir çalışma, EDURANT'ın oral kontraseptiflerin etkililiğinde azalmaya yol açmadığını ve östrojen ve/veya progesteron içeren kontraseptiflerin doz ayarlaması yapılmadan kullanılabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

EDURANT'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin orta miktarda veri (300-1000 gebelik sonucu) malformatif veya feto/neonatal toksisite göstermemektedir.(bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Hamilelik süresince EDURANT'a daha düşük maruziyet gözlenmiştir, bu nedenle viral yük yakından izlenmelidir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesii göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda plasentadan EDURANT geçişi olup olmadığı bilinmemektedir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojen etkilere neden olmaz.

Gerekli olduğu hallerde, gebelik esnasında EDURANT kullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Laktasyon dönemi

Rilpivirinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EDURANT sıçanlarda sütle salgılanır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde HIV bulaşma potansiyeli ve ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle EDURANT alan anneler bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EDURANT'ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. EDURANT kullanan bazı hastalarda halsizlik, baş dönmesi / sersemlik hali ve uykuya meyil bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç ya da makine kullanma yeteneği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik gelişim programı esnasında (faz III kontrollü çalışmalar olan TMC278-C0209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE)'da 1,368 hasta) hastaların %55,7'sinde en az bir advers reaksiyon meydana gelmiştir. En sık raporlanan en az orta ciddiyette advers reaksiyonlar (2), depresyon (%4,1), baş ağrısı (%3,5), insomnia (%3,5), döküntü (%2,3) ve abdominal ağrı (%2)'dır. Tedavi ile ilişkili olarak görülen en sık ciddi advers ilaç reaksiyonları EDURANT alan 7 (%1) hastada meydana gelmiştir. Medyan maruziyet süresi rilpivirin kolu ve efavirenz kolunda sırasıyla 104,3 ve 104,1 haftaydı. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin ilk 48 haftası içerisinde meydana gelmiştir.

Advers ilaç reaksiyonu olarak kabul edilen ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda raporlanan seçilen tedavi kaynaklı klinik laboratuar anormallikleri (3. ve 4. seviye); yüksek pankreatik amilaz (%3,8), yüksek AST (%2,3), yüksek ALT (%1,6), yüksek LDL kolesterol (açlıkta, %1,5), düşük beyaz kan hücresi sayısı (%1,2), yüksek lipaz (%0,9), yüksek bilirubin (%0,7), yüksek trigliserit (açlıkta, %0,6), düşük hemoglobin (%0,1), düşük trombosit sayısı (%0,1) ve yüksek total kolesterol (açlıkta, %0,1).

Advers etkilerin tablolaştırılmış özeti

EDURANT ile tedavi edilen yetişkin hastalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları Tablo 2'de özetlenmişir. Advers İlaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (1/10); yaygın (1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ile

<1/100); seyrek (1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıkta yer alan advers ilaç reaksiyonları, en sık görüleni en üstte olacak şekilde sıralanmıştır.

Tablo 2: EDURANT ile tedavi edilen daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonu olan erişkin hastalarda raporlanan klinik advers ilaç reaksiyonları (ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verileri) N=686
Sistem Organ Sınıflandırması (SOC)	Sıklık kategorisi	Advers İlaç Reaksiyonları (EDURANT + BR)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın	Lökosit sayısında azalma Hemoglobin düzeyinde azalma Trombosit sayısında azalma
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	İmmün reaktivasyon sendromu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Total kolesterol düzeyinde artma (açlık) LDL kolesterol düzeyinde artma (açlık)
	Yaygın	İştahta azalma Trigliserid düzeyinde artma (açlık)
Psikiyatrik hastalıklar	Çok yaygın	Uykusuzluk
	Yaygın	Anormal rüyalar Depresyon Uyku bozuklukları Depresif mizaç
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş ağrısı Baş dönmesi / sersemlik hali
	Yaygın	Uykuya meyil (somnolans)
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Bulantı Pankreatik amilaz düzeylerinde artış
	Yaygın	Karın ağrısı Kusma Lipaz düzeylerinde artış Karında rahatsızlık hissi Ağızda kuruma
Hepatobiliyer hastalıklar	Çok yaygın	Transaminaz düzeylerinde artış
	Yaygın	Bilirubin düzeylerinde artış
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Halsizlik

BR=yürütülmekte olan ek tedavi

N=tedavi grubunda yer alan toplam denek sayısı

Laboratuvar anormallikleri

96. hafta analizlerinde EDURANT kolunda Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında başlangıçtaki değerlere göre total kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 5 mg/ dL, HDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 4 mg/dL, LDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 1 mg/dl ve trigliserid düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) -7 mg/ dLolmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavi (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

EDURANT'ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda

bir veri bulunmamaktadır.

Diğer özel popülasyonlar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş EDURANT alan hastalarda karaciğer enzimlerindeki yükselmeler, bu enfeksiyonun olmadığı EDURANT alan hastalardaki yükselmelerden fazladır. Bu gözlem efavirenz kolunda da aynıdır. Aynı zamanda enfeksiyonu olan hastalarda rilpivirine olan farmakokinetik maruziyet, enfeksiyonu olmayan hastalardakiyle kıyaslanabilir düzeydedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

EDURANT'ın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda EDURANT'ın doz aşımıyla ilgili deneyim kısıtlıdır. Doz aşımı semptomları arasında baş ağrısı, mide bulantısı, baş dönmesi ve/veya anormal rüyalar yer alabilir. EDURANT ile doz aşımının tedavisi, hayati belirtilerin yanında elektrokardiyografilerde QT aralığının gözlenmesi ve hastanın klinik durumunun izlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir. Rilpivirin proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.