5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC22

Etki mekanizması Farmakodinamik etkiler

Prasugrel, aktif metabolitinin trombositlerin üzerindeki adenozin difosfat (ADP) reseptörlerinin P2Y

sınıfına geri dönüşümsüz bağlanmasıyla trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe etmektedir. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlatılmasında ve/veya gelişmesinde yer aldığından, trombosit fonksiyonunun inhibisyonu ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme gibi kardiyovasküler olayların oranının düşmesi ile sonuçlanabilir.

Prasugrel'in 60 mg'lık bir yükleme dozunu takiben, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonu inhibisyonu 5 mikromol ADP için 15 dakikada ve 20 mikromol ADP için 30 dakikada ortaya çıkmaktadır. Trombosit agregasyonunun maksimum inhibisyonu 5 mikromol ADP'de %83 ve 20 mikromol ADP'de %79'dur. Stabil aterosklerozu olan hastaların ve sağlıklı kişilerin %89'unda her iki ADP konsantrasyonu için 1 saatte trombosit agregasyonu en az %50 inhibe olmaktadır. Trombosit agregasyonunun prasugrel aracılı inhibisyonu 5 mikromol ve 20 mikromol ADP ile bireyler-arası (%9) ve bireyin kendi içinde (%12) düşük seviyede değişkenlik göstermektedir. Trombosit agregasyonunun ortalama kararlı durum inhibisyonu 20 mikromol ve 5 mikromol ADP için sırasıyla %69 ve %74 olup buna bir prasugrel yükleme dozundan sonra 3-5 gün 10 mg idame dozuyla ulaşılmaktadır. Kişilerin

%98'inden fazlasından idame dozu sırasında trombosit agregasyonunun inhibisyonu ≥ %20 olmuştur.

Trombosit agregasyonu, prasugrelin tek bir 60 mg'lık yükleme dozundan 7-9 gün sonra ve kararlı durumda idame dozunun kesilmesinden sonra 5 gün içinde başlangıç değerlerine tedrici olarak geri dönmüştür.

İlaç Değiştirme Verileri:

On gün süreyle günde bir defa 75 mg klopidogrel uygulamasını takiben, 40 sağlıklı kişi 60 mg yükleme dozu ile veya yükleme dozu olmaksızın günde bir defa 10 mg prasugrele geçmiştir. Benzer ya da yüksek trombosit agregasyonunun inhibisyonu prasugrel ile de görülmüştür.

Prasugrel 60 mg yükleme dozuna direkt olarak geçiş yüksek trombosit inhibisyonununun hızlı başlangıcına yol açar. 900 mg klopidogrel (ASA ile birlikte) yüklemesi sonrası AKS'li 56 kişi 14 gün boyunca günde bir defa 10 mg prasugrel ya da günde bir defa 150 mg klopidogrel ile tedavi edilmiş ve daha sonra 14 gün boyunca ya 150 mg klopidogrele ya da 10 mg prasugrele geçiş yapmışlardır. 150 mg klopidogrele kıyasla 10 mg prasugrele geçen hastalarda daha yüksek trombosit agregasyonu inhibisyonu gözlenmiştir. PKG planlanan 276 AKS'li hasta ile yapılan bir çalışmada, koroner anjiyografi öncesi hastanede ilk yükleme dozu olarak 600 mg klopidogrel veya plasebo uygulanan hastalara bunun yerine, perkütan koroner girişim sırasında 60 mg prasugrel yükleme dozu uygulanması ile hastalarda, 72 saat süresince trombosit agregasyon inhibisyonunun benzer şekilde arttığı görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Akut Koroner Sendrom (AKS):

Faz 3-TRITON çalışması EFFİENT (prasugrel)'i klopidogrel ile karşılaştırmış; ikisi de ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır. TRITON 13,608 hastanın dahil edildiği, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, paralel gruplu bir çalışmadır. Hastalarda orta ya da yüksek riskli UA, NSTEMI veya STEMI ile AKS vardır ve PKG ile tedavi edilmişlerdi.

Semptomların başlangıcından 72 saat içinde UA/NSTEMI geçirmiş hastalar veya 12 saat ile 14 gün arasında semptomları olan STEMI geçirmiş hastalar koroner anatominin öğrenilmesinden sonra randomize edilmişlerdir. Oniki saat içinde bulunan semptomları olan ve primer PKG planlanan STEMI geçiren hastalar koroner anatomi bilinmeden randomize edilebilmiştir. Tüm hastalar için yükleme dozu, randomizasyon ile hastanın kateterizasyon laboratuvarını terk ettikten 1 saat sonrası arasında herhangi bir zamanda uygulanabilmiştir.

Prasugrel (60 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 10 mg) veya klopidogrel (300 mg yükleme dozunu takiben günde bir defa 75 mg) almak üzere randomize edilen hastalar medyan 14,5 ay süreyle tedavi edilmiştir (minimum 6 aylık ve maksimum 15 aylık takip). Hastalar ayrıca ASA almışlardır (günde bir defa 75 mg - 325 mg). Hasta alımından 5 gün önceye kadar tienopiridin kullanımı çalışmadan çıkarma kriteridir. Heparin ve GP IIb/IIIa inhibitörleri gibi diğer tedaviler hekimin kararına göre uygulanmıştır. Hastaların yaklaşık %40'ı (her tedavi grubunda) PKG desteğinde GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanmışlardır (kullanılan GP IIb/IIIa inhibitörlerinin tipi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır). Hastaların yaklaşık

%98'i (her tedavi grubunda) antitrombinleri (heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin veya diğer bileşikler) direkt PKG desteğinde kullanmışlardır.

Çalışmanın primer sonlanımı kardiyovasküler (KV) ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin ilk oluşmasına kadar geçen zamandır. Tüm AKS popülasyonunda (kombine UA/NSTEMI ve STEMI kohortları) bileşik sonlanım noktasının analizi, UA/NSTEMI kohortunda klopidogrel karşısında EFFİENT'in istatistiksel üstünlüğünün gösterilmesi yönünden uyumludur (p<0,05).

Tüm AKS popülasyonu:

EFFİENT primer bileşik sonlanım olaylarının azaltılmasında ve stent trombozu dahil önceden tanımlanmış sekonder sonlanım olaylarının azaltılmasında klopidogrelden üstün etkililik göstermiştir (bkz. Tablo 3). Prasugrelin yararı ilk 3 gün içinde belirgin olup çalışmanın sonuna kadar süreklilik

sağlamıştır. Yüksek etkililik majör kanamanın artışı ile birliktedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta popülasyonunun %92'si beyaz ırk, %26'sı kadın ve %39'u 65 yaş ve üzerindedir. Prasugrel ile bağlantılı olarak ortaya çıkan yararlar heparin/düşük molekül ağırlıklı heparin, bivalirudin, intravenöz GP IIb/IIIa inhibitörleri, lipid-düşürücü ilaçlar, beta-blokerler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri dahil akut ve uzun dönemli kardiyovasküler tedavilerin kullanımından bağımsızdır. Prasugrelin etkililiği ASA dozundan (günde bir defa 75 ila 325 mg) bağımsızdır. TRITON çalışmasında, oral antikoagülanların, çalışma dışı antitrombosit ilaçların ve kronik NSAİİ'lerin kullanımına izin verilmemiştir. Tüm AKS popülasyonunda, prasugrel klopidogrel ile karşılaştırıldığında, yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, coğrafi bölge, GP IIb/IIIa inhibitörleri kullanımı ve stent tipi gibi başlangıç özelliklerinden bağımsız olarak, daha düşük KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme insidansı ile ilişkili olmuştur. Yarar primer olarak fatal olmayan MI'deki anlamlı düşüşe bağlıdır (bkz. Tablo 3). Diyabetli hastalarda primer ve bütün sekonder bileşik sonlanım noktalarında anlamlı azalmalar olmuştur.

Prasugrelin gözlenen yararı 75 yaş altındaki hastalara göre 75 yaş ve üzeri hastalarda daha azdır. 75 yaş ve üzerindeki hastalarda fatal dahil artan bir kanama riski vardır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). 75 yaş ve üzeri hastalarda prasugrelle elde edilen yarar diyabet, STEMI, stent tromboz riski veya tekrarlayan olaylardan daha belirgindir.

Prasugrel tedavisi öncesi GİA geçmişi ya da 3 aydan fazla iskemik inme geçmişi olan hastaların primer birleşik sonlanım noktasında azalma olmamıştır.

Tablo 3: TRITON primer analizinde sonlanım olayları olan hastalar

Sonlanım Olayları	Prasugrel + ASA	Klopidogrel + ASA	Risk Oranı (%95 CI)	pdeğeri
Tüm AKS	(N=6813)	(N=6795)
	%	%
Primer bileşik sonlanım olayları
Kardiyovasküler (KV) ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme	9,4	11,5	0,812 (0,732, 0,902)	<0,001
Primer bireysel sonlanım olayları
KV ölüm	2,0	2,2	0,886 (0,701, 1,118)	0,307
Fatal olmayan MI	7,0	9,1	0,757 (0,672, 0,853)	<0,001
Fatal olmayan inme	0,9	0,9	1,016 (0,712, 1,451)	0,930
UA/NSTEMI	(N=5044)	(N=5030)
Primer bileşik sonlanım olayları	%	%
KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme	9,3	11,2	0,820 (0,726, 0,927)	0,002
KV ölüm	1,8	1,8	0,979 (0,732, 1,309)	0,885
Fatal olmayan MI	7,1	9,2	0,761 (0,663, 0,873)	<0,001
Fatal olmayan inme	0,8	0,8	0,979 (0,633, 1,513)	0,922
STEMI	(N=1769)	(N=1765)
Primer bileşik sonlanım olayları	%	%
KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme	9,8	12,2	0,793 (0,649, 0,968)	0,019
KV ölüm	2,4	3,3	0,738 (0,497, 1,094)	0,129
Fatal olmayan MI	6,7	8,8	0,746 (0,588, 0,948)	0,016
Fatal olmayan inme	1,2	1,1	1,097 (0,590, 2,040)	0,770

Tüm AKS popülasyonunda, her sekonder sonlanım noktasının analizi klopidogrele karşı prasugrel için anlamlı yarar (p<0,001) göstermiştir. Buna çalışma sonunda kesin veya olası stent trombozu (%1,8'e karşılık %0,.9; CI 0,364, 0,683); KV ölüm, fatal olmayan MI, veya 30 gün boyunca acil hedef damar revaskülarizasyonu (%7,4'e karşılık %5,9; HR (tehlike oranı) 0,784; CI 0,688, 0,894); tüm ölüm nedenleri, fatal olmayan MI; veya çalışma sonu boyunca fatal olmayan inme (%12,1 e karşılık %10,2; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); KV ölüm, fatal olmayan MI, fatal olmayan inme veya çalışma sonu boyunca kardiyak iskemik olay için tekrar hospitalizasyon (%13,8'e karşılık %11,7; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Tüm ölüm nedenlerinin analizi tüm AKS popülasyonunda (%2,90 a karşılık %2,76); UA/NSTEMI popülasyonunda (%2,41'e karşı %2,58), ve STEMI popülasyonunda (%4,31'e karşılık %3,28) klopidogrel ile prasugrel arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir.

Prasugrel, 15 aylık takip süresi boyunca stent trombozunda %50 azalma ile ilişkilendirilmiştir. EFFİENT'le stent trombozundaki azalma çıplak metal ve ilaç kaplı stentlerle hem erken hem de 30 günü aşkın süreyle gözlenmiştir.

İskemik olaydan kurtulan hastaların analizinde, prasugrel sonradan ortaya çıkan primer sonlanım olaylarındaki azalma ile ilişkilendirilmiştir (klopidegrol için %11,9 iken prasugrel için %7, 8).

Kanama prasugrel ile artmış olsa da herhangi bir nedenle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme ve CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör hemorajiden oluşan bileşik sonlanım noktasının analizi, klopidogrel ile karşılaştırıldığında EFFİENT'i üstün kılmıştır (HR, 0,87; %95 CI, 0,79 ila 0,95; p = 0,004). TRITON'da, klopidogrel ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında EFFİENT ile tedavi edilen her 1000 hastada miyokard enfarktüsü olan hasta sayısı 22 kişi daha az iken, CABG ile ilişkili olmayan TIMI majör hemorajisi olan 5 fazla hasta vardır.

720 Asya kökenli AKS PKG hastası ile yapılan farmakodinamik/farmakogenomik çalışmanın sonuçları, prasugrelin klopidogrele kıyasla daha yüksek seviyede trombosit inhibisyonu sağladığını, 60 kg üzerindeki ve 75 yaşın altındaki Asya kökenli kişilerde prasugrelin 60 mg'lık yükleme ve 10 mg'lık idame dozunun uygun bir doz rejimi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

UA/NSTEMI AKS'li 9326 hasta, 30 ay süren bir çalışmada (TRILOGY-ACS) tıbbi olarak revaskülarizasyon olmadan (ruhsatsız endikasyon) tedavi edilmiş; prasugrel, klopidogrele kıyasla kardiyovasküler ölüm, MI veya inmede görülen birleşik sonlanım noktası sıklığını anlamlı olarak azaltmamıştır. Prasugrel ve klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda TIMI major kanama oranları (hayatı tehdit eden, ölümcül ve intrakraniyal kanama) benzerdir. 75 yaşın üzerindeki veya 60 kg'ın altındaki hastalar (N=3022) 5 mg prasugrele randomize edilmiştir. 75 yaşın altındaki ve ağırlığı 60 kg'dan fazla olan hastalarda 10 mg prasugrel ile tedavide olduğu gibi, 5 mg prasugrel ve 75 mg klopidogrel arasında da kardiyovasküler sonuçlar açısından herhangi bir fark olmadığı tespit edilmiştir. 5 mg prasugrel ile tedavi edilen ve 75 mg klopidogrel ile tedavi edilen hastaların major kanama oranlarının benzer olduğu görülmüştür. 5 mg prasugrel, 75 mg klopidogrele göre daha fazla antiplatelet etki sağlamıştır.

Randomizasyon sonrası 2-48 saat içerisinde koroner anjiyografi ve takiben PKG planlanmış yüksek troponinli NSTEMI geçiren 4033 hasta ile yapılan 30 günlük bir çalışmada (ACCOAST), koroner anjiografiden ortalama 4 saat önce 30 mg ve PKG sırasında 30 mg prasugrel yükleme dozu verilen hastalarda (n=2037) CABG ile ilişkili olmayan prosedürel kanama riskinin arttığı ve uygulamanın PKG sırasında 60 mg yükleme dozu alan hastalara (n=1996) göre hiçbir ek faydasının bulunmadığı gösterilmiştir. Özellikle, randomizasyonu takip eden 7 gün içinde koroner anjiyografi öncesi prasugrel alımının, PKG sırasında tam yükleme dozunda prasugrel alımı ile kıyaslandığında bu uygulamanın kardiyovasküler ölüm, MI, inme, acil revaskülarizasyon (AR) veya glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitörü

kullanımı bileşik sonlanım noktası sıklığını anlamlı ölçüde azaltmadığı ve tedavi edilen tüm hastalarda randomizasyondan itibaren 7 gün boyunca tüm TIMI major kanamalar (CABG ve CABG ile ilişkili olmayan) için ana güvenlilik hedefi oranının koroner anjiyografi öncesi prasugrel alan hastalarda önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu nedenle UA/NSTEMI geçiren ve hastaneye yatıştan 48 saat sonra koroner anjiografi uygulanan hastalara yükleme dozu PKG sırasında verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8)

Pediatrik popülasyon

TADO çalışması, bir faz 3 çalışması olarak, 2 ila 18 yaş altı orak hücreli anemi hastalarında prasugrel (n=171) ve plasebo (n=170) kullanımının vazo oklüzif kriz için azaltıcı etkisini test etti. Çalışma primer ve sekonder sonlanım noktalarını karşılama açısından başarısız oldu. Genel olarak, bu hasta popülasyonu için prasugrelin monoterapi olarak kullanımında yeni bir güvenilirlik bulgusu elde edilmedi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Prasugrel bir ön ilaçtır (prodrug) ve in vivo olarak hızla bir aktif metabolite ve inaktif metabolitlere metabolize olmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) bireyler arasında (%27) ve bireyin kendi içinde (%19) orta-düşük düzeyde değişkenliğe sahiptir. Prasugrelin farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve perkütan koroner girişim geçiren hastalarda benzerdir.

Emilim:

Prasugrelin absorpsiyonu ve metabolizması hızlı olup aktif metabolitin doruk plazma konsantrasyonuna (C) ortalama 30 dakikada ulaşılmaktadır. Aktif metabolit maruziyeti (EAA) terapötik doz aralığı içinde orantılı olarak artmaktadır. Sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada, aktif metabolitin EAA'ı yağ oranı yüksek, yüksek kalorili yemekten etkilenmemekte ancak C%49 oranında azalıp C(T) a ulaşma zamanı 0,5 den 1,5 saate artmıştır. EFFİENT TRITON'da yiyecek dikkate alınmadan uygulanmıştır. Bu nedenle, EFFİENT açlık veya tokluk durumundan bağımsız olarak alınabilir; ancak en hızlı etki başlangıcı için prasugrelin yükleme dozunun aç karnına uygulanması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Aktif metabolitin insan serum albuminine bağlanması (%4 tamponlu solüsyon) %98'dir.

Biyotransformasyon:



Prasugrel oral uygulamayı takiben plazmada bulunamaz. Barsaklarda hızla bir tiyolaktona hidrolize olmakta bu tiyolakton da tek basamaklı bir sitokrom P450 metabolizmasıyla (primer olarak CYP3A4 ve CYP2B6 ve daha az ölçüde CYP2C9 ve CYP2C19 tarafından) aktif metabolite dönüştürülmektedir. Daha sonra, aktif metabolit S-metilasyon veya sistein ile konjugasyonla iki inaktif bileşiğe metabolize edilmektedir.

Sağlıklı bireylerde, stabil aterosklerozu olan hastalarda ve EFFİENT alan AKS hastalarında, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 veya CYP2C19'da ortaya çıkan genetik varyasyonların prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonu inhibisyonu üzerine bir etkisi görülmemiştir.

Eliminasyon:

Prasugrel dozunun yaklaşık %68'i idrarda ve %27'si feçeste inaktif metabolitler olarak atılmaktadır. Aktif metabolitlerin yarı ömrü yaklaşık 7,4 saattir (aralık: 2-15 saat).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) doz ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilerde benzerdir. Ağır karaciğer hastalığı olan kişilerde prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği araştırılmamıştır. Prasugrel bu popülasyonda potansiyel kanama riski nedeniyle dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Son evre renal hastalığı (ESRD) olan hastalar dahil, renal fonksiyon azalması olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Prasugrel farmakokinetiği ve trombosit agregasyonunun inhibisyonu orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 30 <50 ml/dak/1,73m2) ve sağlıklı bireylerde benzerdir. Trombosit agregasyonunun prasugrel-aracılı inhibisyonu hemodiyaliz gereken ESRD'li hastalarda aktif metabolitin Cve EAA değerlerinin sırasıyla %51 ve %42 azalmış olmasına rağmen sağlıklı bireylere benzemektedir.

Yaşlılar:

Yaşları 20 ile 80 arasında olan sağlıklı kişilerde yapılan bir çalışmada yaşın prasugrel farmakokinetiği veya onun trombosit agregasyonunu inhibisyonu üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır. Büyük bir faz 3 çalışmada aktif metabolitin ortalama hesaplanan maruziyeti (EAA) çok yaşlı hastalarda (75 yaş ve üzeri)

75 yaşından küçük hastalarla kıyaslandığında %19 oranında daha yüksektir. Prasugrel bu popülasyondaki potansiyel kanama riski nedeniyle 75 yaş ve üzeri hastalarda kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Stabil aterosklerozu olan hastalarla yürütülen bir çalışmada 75 yaş ve üzerinde olup 5 mg prasugrel uygulanan hastalarda aktif metabolitin ortalama EAA değerinin, 65 yaşın altında olup 10 mg prasugrel uygulanan hastalardaki değerin yaklaşık olarak yarısı kadar olduğu ve 5 mg'ın antiplatelet etkisinin azalmış ancak 10 mg'la karşılaştırıldığında daha düşük (non-inferior) olmadığı gösterilmiştir.

Vücut ağırlığı:

Prasugrelin aktif metabolitinin ortalama maruziyeti (EAA) vücut ağırlığı 60 kg'dan az olan sağlıklı bireylerde ve hastalarda 60 kg ve daha fazla olanlarla karşılaştırıldığında ortalama %30-40 daha yüksektir. Prasugrel ağırlığı 60 kg'dan az olan hastalarda potansiyel kanama riski nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Stabil aterosklerozu olan hastalarla yürütülen bir çalışmada 60 kg'ın altında olup 5 mg prasugrel uygulanan hastalarda aktif metabolitin ortalama EAA değerinin, 60 kg ve üstünde olup 10 mg prasugrel uygulanan hastalardaki değere göre %38 azaldığı ancak 5 mg'ın antiplatelet etkisinin 10 mg'a benzer olduğu tespit edilmiştir.

Etnik köken:

Klinik farmakoloji çalışmalarında, vücut ağırlığına göre ayarlama yapıldıktan sonra, aktif metabolitin EAA'sı beyaz ırktan olanlara göre ağırlıklı olarak 60 kg'dan az olan Asya kökenli kişilerde yüksek maruziyetle ilişkili olarak Çinli, Japon ve Koreli bireylerde ortalama %19 daha yüksektir. Çinli, Japon ve Koreli bireylerde maruziyette fark yoktur. Afrika ve İspanyol kökenli bireylerde maruziyet beyaz ırklılar ile kıyaslanabilir düzeydedir. Sadece etnik duruma göre doz ayarlaması önerilmez.

Cinsiyet:

Sağlıklı bireylerde ve hastalarda prasugrelin farmakokinetiği erkeklerde ve kadınlarda benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Prasugrelin farmakokinetiği ve farmakodinamiği pediyatrik bir popülasyonda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, toksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik-dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemektedir.

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler yalnızca, klinik kullanımla ilgisi az olan maksimum insan maruziyetini çok aşan maruziyetlerde gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo fetal gelişimsel toksikoloji çalışmaları prasugrele bağlı hiçbir malformasyon bulgusu göstermemiştir. Maternal vücut ağırlığı ve/veya besin tüketimi üzerinde etkilere neden olan çok yüksek bir dozda (mg/m2 bazında insanda önerilen idame dozunun >240 katı) yavruların vücut ağırlığında (kontrollere göre) hafif bir azalma olmuştur. Pre- ve post-natal sıçan çalışmalarında, maternal tedavinin insanda önerilen idame dozunun 240 katına kadar olan doz maruziyetlerinde (mg/m2 bazında) yavruların davranışsal veya üreme gelişimi üzerinde etkisi görülmemiştir.

İnsanlarda önerilen terapötik maruziyetlerin (aktif ve dolaşımdaki majör insan metabolitlerine plazma maruziyetine dayalı olarak) 75 katından büyük prasugrel maruziyetleri ile sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada bileşikle ilişkili tümörler gözlenmemiştir. İki yıl yüksek dozlara (insan maruziyetinin >75 katı) maruz kalan farelerde tümörlerin (hepatoselüler adenomlar) insidansında artış olmuştur ama bunun prasugrel ile indüklenen enzim indüksiyonuna sekonder olduğu düşünülmüştür. Karaciğer tümörleri ve ilaçla indüklenen enzim indüksiyonu arasındaki kemirgenlere özgü ilişki literatürde iyi belgelenmiştir. Farelerde prasugrel uygulaması ile karaciğer tümörlerinde artış olmasının insanlar için bir riskle ilişkili olduğu düşünülmemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.