4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELELYSO (enjeksiyonluk taligluseraz alfa), doğrulanmış Tip 1 Gaucher hastalığı (GH) tanısı olan yetişkinlerin uzun dönem enzim replasman tedavisinde (ERT) endikedir.

ELELYSO, doğrulanmış Tip 1 Gaucher hastalığı tanısı olan pediyatrik hastalarda ve doğrulanmış Tip 3 Gaucher hastalığı tanısı olan pediyatrik hastaların hematolojik semptomları için de kullanılabilir. Yaşları 2 ila 17 arasında değişen pediyatrik hastalardaki klinik veriler sınırlıdır (bkz. bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ELELYSO tedavisi, Gaucher hastalığı olan hastaların tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında açılmalı, sulandırılmalı, seyreltilmeli ve uygulanmalıdır. Bir sağlık uzmanının gözetiminde evdeuygulamasadeceinfüzyonuiyi tolere eden hastalar için

Gaucher hastalığının heterojenisitesi ve çok sistemli niteliği nedeniyle, doz ayarlamaları kişiye özel yapılmalıdır. Doz gereksinimleri, her hastanın belirtilerinin rutin kapsamlı kontrolleri ile değerlendirilen tedavi yanıtına göre artabilir veya azalabilir.

İmigluseraz ile tedavi edilen ve önceki imigluseraz dozu ile aynı dozda ELELYSO tedavisine geçen klinik olarak stabil yetişkin ve pediyatrik Gaucher hastalarında çok merkezli, açık etiketli, tek kollu bir çalışma yapılmıştır. Hastalar, temel hastalık parametreleri bakımından stabil kalmıştır. Sonuçlar (bkz. bölüm 5.1), çalışma tasarımı ve bu özel hedef popülasyon ile çalışmanın yapıldığı zamanın gerektirdiği güvenlilik konusundaki sınırlamalar kapsamında değerlendirilmelidir. Hastaları ELELYSO tedavisine geçirmeyi düşünürken, bu tek çalışmaya ait sınırlamalar göz önüne alınmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkin hastalarda başlangıç infüzyon hızı 1,2 mL'dak olarak belirlenmiştir. Bu hız hasta tarafından tolere edildiği takdirde infüzyon hızı maksimum 2,2 mL/dak'ya arttırılabilir. İnfüzyon hızının düşük tutulması infüzyon reaksiyonlarının oluşumu riskini azaltmaktadır.

Hesaplanan ilaç dozunun uygun sayıda flakondan çekilip %0,9 sodyum klorür ile seyreltilmesi sonunda yetişkin hastalarda final hacim 130-150 ml olabilir. Fakat seyreltilen ürünün tek başına hacmi 130-150 mL eşit veya büyükse, final hacim 200 mL'yi geçmemelidir.

Dozaj, her hasta için bireysel olarak ayarlanmalıdır. ELELYSO 2 haftada bir, 1-2 saatlik intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır. İnfüzyon süresi, hasta tarafından tolere edildiği şekilde ayarlanabilir. Taligluseraz alfanın başlangıç dozları, tedaviyi uygulayan hekimin klinik değerlendirmesine bağlı olarak, 30 ünite/kg vücut ağırlığı ile 60 ünite/kg arasında değişiklik gösterir. Klinik çalışmalarda, iki haftada bir 9 ünite/kg ile 67 ünite/kg arasındaki doz aralıkları değerlendirilmiştir.

Bir post hoc analiz, taligluseraz alfa ile tedaviden 9 ve 12 ay sonra 60 ünite/kg dozunun Gaucher hastalarında dalak hacmi ve trombosit sayımında 30 ünite/kg dozdan istatistiksel olarak daha iyi bir yanıt sağladığını göstermiştir. Karaciğer hacmi, hemoglobin veya kitotriosidaz aktivitesi dozları arasında bu tür benzer bir fark gözlenmemiştir. Doza yanıt gösterip göstermemelerine göre etkililik sonlanım noktaları arasındaki fark, hasta seçimi farklılıklarından kaynaklanıyor olabilir. Gönüllüler, splenomegali (normalin >8 katı) ve trombositopeni (trombosit sayısı <120.000/mm3) ile PB-06-001 çalışmasına alınmış, ancak çalışmaya giriş için hepatomegali ve anemi gerekli olmamıştır.

Dalak hacmi ve trombosit sayısına göre, taligluseraz alfa 60 ünite/kg dozu, 30 ünite/kg dozundan daha iyi klinik yanıt sağlamaktadır.

Uygulama şekli:

Sulandırma:

Her enjeksiyon flakonu 5,1 mL Enjeksiyonluk Su (ES) ile sulandırılır. Sulandırması ve seyreltme adımları, aseptik teknikler kullanılarak tamamlanmalıdır. Bu flakonlar ısıtılmamalı ya da mikrodalgaya konmamalıdır. Ürünün doğru karışmasını sağlamak için enjeksiyonluk su akışı flakonun kenarına yönlendirilerek yavaş yavaş eklenmelidir. Sulandırılmış hacim 5,3 mL'dir. Flakonları hafifçe karıştırınız. Çalkalamayınız. Çözelti, berrak ve renksiz bir sıvıdır. Rengi farklıysa ya da içerisinde yabancı partiküller varsa çözeltiyi kullanmayınız. ELELYSO, hiçbir koruyucu madde içermez, dolayısıyla sulandırıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmasımümkündeğilse,sulandırılmış ürünün 12 saate kadar

Dondurmayınız. Işıktan koruyunuz. Kullanılmayan ürünü atınız.

Nihai konsantrasyonlar ve uygulama hacimleri aşağıda verilmiştir:

	200 Ünite Flakon
Sulandırma için steril su	5,1 mL
Sulandırılmış ürünün nihai hacmi	5,3 mL
Sulandırma sonrası konsantrasyon	40 ünite/mL
Çekme hacmi	5 mL
Nihai çekilen hacim içindeki enzim ünitesi sayısı	200 ünite

Seyreltme:

Her flakondan 5 mL sulandırılmış enzim çekilir. Her hasta için uygun ELELYSO miktarı, Enjeksiyonluk %0,9 Sodyum Klorür (USP) ile 100 ila 200 mL'lik nihai bir hacme kadar seyreltilir. Hafifçe karıştırınız. Çalkalamayınız. Bu bir protein çözeltisi olduğundan, seyreltme sonrasında bazen hafif flokülasyon (şeffaf iplikçikler) oluşur. Seyreltilen çözelti, uygulama sırasında hat içi, düşük protein bağlama özelliğine sahip 0,2 mikrometrelik bir filtreden süzülmelidir.

Seyreltilen çözeltinin seyreltildikten sonra en kısa sürede uygulanması tavsiye edilir. %0,9 sodyum klorür intravenöz çözelti ile seyreltilen ürün, 24 saate kadar 2°C ila 8°C'de ışıktan korunarak saklanabilir.

Her ELELYSO flakonu tek kullanımlıktır. ELELYSO, 2 saat ve en az 1 saatlik bir süre boyunca uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi, hasta tarafından tolere edildiği şekilde ayarlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:‌

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan Gaucher hastalarında taligluseraz alfa çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan Gaucher hastalarında taligluseraz alfa çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hesaplanan ilaç dozunun uygun sayıda flakondan çekilip %0,9 sodyum klorür ile seyreltilmesi sonunda pediyatrik hastalarda final hacim 100-120 mL olmalıdır. 30 kg'ın altındaki pediyatrik hastalar için (gerçek vücut ağırlığına göre): 1 mL/dak'lık infüzyon hızı kullanılmalıdır.

30 kg veya daha ağır (gerçek vücut ağırlığına göre) pediyatrik hastalar için: 1 mL/dak'lık başlangıç infüzyon hızı kullanılmalıdır. ELELYSO'ya karşı tolerans belirlendikten sonra infüzyon hızı maksimum 2 mL/dak'ya çıkarılabilir.

Pediyatrik hastalarda ELELYSO'nun güvenliliği ve etkililiği gösterilmiştir. ELELYSO klinik çalışmalarda 2 ila 17 yaş arası çocuklara uygulanmıştır. Bugüne kadar yapılan çalışmalar, kusma ve karın ağrısının pediyatrik hastalarda daha sık görülmesi dışında hem tedavinin etkililiği hem de advers olayların türleri ve sıklığı açısından yetişkin hastalardakine benzer sonuçlar göstermiştir. Çocuklarda antihistaminiklere cevap veren aşırı duyarlılık reaksiyonları da gözlenmiştir.

Geriyatrik popülasyon ( ≥65 yaş):

Klinik çalışmalar sırasında, 65 yaş ve üzeri 8 hasta ELELYSO ile tedavi edilmiştir. Bu sınırlı

veri seti, bu yaş grubunda bir doz ayarlamasına ihtiyaç göstermemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ELELYSO; taligluseraz alfaya veya formülündeki yardımcı maddelerden herhangi birine veya ambalajının bileşenine şiddetli alerjik reaksiyon gösteren hastalarda kullanılmamalıdır. Listenin tamamı için bölüm 6.1 ve 6.5'e bakınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anafilaksi de dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları

ELELYSO ile tedavi edilen bazı hastalarda anafilaksi gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Klinik çalışmalarda 72 hastanın 2'sinde (%3) anafilaksi ile bağıntılı belirti ve bulgular görülmüştür. Belirti ve bulgular arasında ürtiker, hipotansiyon, al basması, hırıltılı nefes alma, göğüste sıkışma, bulantı, kusma ve baş dönmesi yer almaktadır. Bu reaksiyonlar ELELYSO infüzyonu sırasında görülmüştür.

Klinik çalışmalarda, 72 hastanın 21'inde (%29) anafilaksinin de dahil olduğu aşırı duyarlılık reaksiyonlarına rastlanmıştır. Belirti ve bulgular arasında kaşıntı, anjiyoödem, al basması, kızarıklık, döküntü, mide bulantısı, kusma, öksürük, göğüste sıkışma ve boğaz iritasyonu yer almaktadır. Bu reaksiyonlar ELELYSO infüzyonunun başlamasını takiben 3 saat sonra görülmüştür (bkz. bölüm 4.8).

Anafilaksi potansiyelinden dolayı ELELYSO uygulanırken uygun medikal destek hazır bulundurulmalıdır. Klinik çalışmalarda görünmüş anafilaksinin başlama süresi göz önüne alınarak uygulama sonrası hastalar uygun bir süre yakından takip edilmelidir. Hastalar anafilaksi belirtileri ve bulguları hakkında bilgilendirilmeli ve bu belirti ve bulguların ortaya çıkması durumunda derhal tıbbi destek istemeleri gerektiği söylenmelidir. Anafilaksi görülmesi durumunda, ELELYSO derhal kesilmeli ve uygun tıbbi tedaviye başlanmalıdır.

Hipersensitivite reaksiyonlarının yönetimi reaksiyonların ciddiyetine göre belirlenmelidir.

İnfüzyon hızı düşürülerek veya infüzyona kısa süreli ara verilerek ve/veya antihistaminikler, ateş düşürücüler ve/veya kortikosteroidler uygulanarak hafif reaksiyonlar düzenlenebilir. Antihistaminikler ve/veya kortikosteroidler ile yapılan ön tedavi, sonraki hipersensitivite reaksiyonlarını önleyebilir. Klinik çalışmalar süresince; hastalar rutin olarak ELELYSO infüzyonu öncesi ön tedaviyi almamışlardır. Eğer ciddi hipersensitivite reaksiyonları gelişirse, ELELYSO derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

ELELYSO ile ilişkili ciddi bir reaksiyon yaşanan hastalarda, ilacın yeniden uygulanmasının riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır. Yeniden uygularken dikkatli olunmalı ve uygun tıbbi destek hazır tutulmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Bağışıklık

Antikor yanıtı (İmmünojenisite)

duyarlılık (akut olaylar) ile ilişkili olabilecek advers olaylarda; anti-taligluseraz

antikorlarının varlığına yönelik yapılan bir analiz, anti-taligluseraz alfa ADA testi pozitif olan

hastalarda anti-taligluseraz alfa ADA testi negatif olan hastalara kıyasla daha fazla olayın gözlendiğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda gözlenen anti-ilaç antikorları (ADA)'nın tümü nötralize edici ADA değildi (bkz. bölüm 4.8).

Taligluseraz alfa tedavisi ile infüzyon veya bağışıklık reaksiyonları geliştiren hastalar, taligluseraz alfaya karşı üretilen anti-ilaç antikorları açısından izlenmelidir. Ayrıca, diğer enzim replasman tedavilerine bağışıklık reaksiyonları gösterip taligluseraz alfaya geçiş yapan hastalar taligluseraz alfaya karşı üretilen anti-ilaç antikorları açısından izlenmelidir.

Havuç alerjisi

Bilinen havuç alerjisi olanlarda alerjik reaksiyonların görülüp görülmediği mevcut durumda bilinmemektedir, klinik çalışmalarda incelenmemiştir ve bu nedenle hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. İnfüzyon ya da aşırı duyarlılık ile ilişkili advers reaksiyonlar görülürse, hastalar yukarıda açıklandığı şekilde tedavi edilmelidir.

Bu tıbbi ürün, 0,31 mmol sodyum sitrat içerir ve enjeksiyonluk sodyum klorür (%0,9) solüsyonu içinde uygulanır. Bu durum, kontrollü bir sodyum diyetinde olan hastalara uygulanırken dikkate alınmalıdır.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşimleri: Başka ilaçlarla etkileşim tespit edilmemiştir.

İlaç-Gıda Etkileşimleri: Gıdalarla etkileşim tespit edilmemiştir.

İlaç-Bitkisel Ürün Etkileşimleri: Bitkisel ürünler ile etkileşim tespit edilmemiştir.

İlaç-Laboratuvar Etkileşimleri: Laboratuvar testleri ile etkileşim tespit edilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilememiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ELELYSO'nun, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmasının potansiyel yararı fetüse olan potansiyel risk ile karşılaştırılarak kontrasepsiyon yöntemi kullanılıp kullanılmayacağına karar verilmelidir.

Gebelik dönemi

ELEYSO'nun gebe kadınlardakullanımıileilgili var olansınırlı veri ilaç ile ilişkili riskler

uygulandığında embriyo-fetal toksisite belirtisi ile ilgili herhangi bir kanıta rastlanmamıştır. Belirtilen popülasyon (lar) için majör doğum kusurlarının ve düşüklerin öngörülen arka plandaki riski bilinmemektedir. Amerika'da genel popülasyonda klinik olarak tanımlı hamilelikte görülen majör doğum kusurlarının ve düşüklerin ön görülen arka plandaki risklerinin oranı sırasıyla %2-4 ve %15-20'dir.

Klinik olarak düşünülmesi gereken durumlar

Hastalık ile alakalı Maternal ve/veya Embriyo/Fetal Risk

Tip 1 Gaucher hastalığı olan kadınlarda gebe kalma öncesi ve gebelik esnasında semptomlar tedavi edilmezse spontan düşük riski artar. Gebelik, mevcut Tip 1 Gaucher hastalık belirtilerini daha da kötüleştirebilir veya yeni hastalık belirtilerine neden olabilir. Tip 1 Gaucher hastalığı fetüsün normal büyümesini engelleyen hepatosplenomegali ve kanamanın artmasına ve kan nakline ihtiyaç duyulmasına neden olan postpartum kanamaya neden olan trombositopeni gibi bulguları ile advers gebelik sonuçlarına yol açabilir.

Gebe kadınlarla yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Taligluseraz alfanın anne sütüne geçip geçmediği, anne sütüyle beslenen çocuktaki etkileri veya süt üretimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Emzirmenin gelişimsel ve sağlık açısından yararları, annenin ELELYSO'ya klinik ihtiyacı ve anne sütüyle beslenen çocukta ELELYSO'dan veya anneye bağlı altta yatan durumundan kaynaklanabilecek olası yan etkiler ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçan ve tavşanlarda organogenesis periyodunda taligluseraz alfa ile üreme çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda 55 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 60 ünite/kg'lık tavsiye edilen insan dozunun 5 katına kadar olan dozlar) kadar uygulanan intravenöz dozlar embriyo- fetal gelişim üzerine etki eden herhangi bir yan etkiye sebep olmamıştır. Tavşanlarda 27,8 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 60 ünite/kg'lık tavsiye edilen insan dozunun 5 katına kadar olan dozlar) kadar uygulanan intravenöz dozlar herhangi bir embriyo-fetal toksisite göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Taligluseraz alfa ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi bildirildiğinden, hastalar araç veya makine kullanmadan önce ELELYSO'ya nasıl reaksiyon göstereceklerini biliyor olmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers İlaç Reaksiyonu Özeti

Yetişkin ve çocuklardan oluşantoplam132 hastayaklinikçalışmalarda alfa taligluseraz

verilmiştir.

Hastaların ilk defa taligluseraz alfa tedavisi alma yaşları 2 ile 85 yaş arasındaydı ve hem daha önce tedavi edilmemiş hem de önceden imigluseraz ile tedavi edilmiş hastalar vardır.

Grup	Hasta Sayısı	Hasta-ay bazında ELELYSO kullanım süresi	ELELYSO dozaj rejimleri
Yetişkin	116	3,121 ay	30 ünite/kg veya 60 ünite/kg
Pediyatrik	16	519,8 ay	30 ünite/kg veya 60 ünite/kg

Kontrollü klinik çalışmalarda hastalarda görülen en ciddi advers reaksiyonlar, immün sistem ilişkili gelişen tip 1 hipersensitivite reaksiyonlarıdır.

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık görülen advers reaksiyonlar, infüzyondan sonra 24 saat içinde ortaya çıkan infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların en sık görülen belirtileri artralji, baş ağrısı, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar, kusma, aşırı duyarlılık, al basması, kaşıntı, ekstremitede ağrı ve pulmoner hipertansiyondur. Diğer infüzyon reaksiyonları; diyare, göğüs rahatsızlığı, sıcak hissetme, kas spazmları, tremor, boğaz iritasyonu, eritem, döküntü ve infüzyon yeri ağrısıdır.

Taligluseraz alfanın güvenliliği 2 -17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda gösterilmiştir. Pediyatrik klinik çalışmalarda tedavi ile ilişkili ciddi bir yan etki bildirilmiştir: 8 yaşında bir pediyatrik hasta ciddi bir yan etki (gastroenterit) deneyimlemiştir. Kusma ve karın ağrısının pediyatrik hastalarda daha sık görülmesi dışında, pediyatrik hastalardaki yan etki sıklığında majör bir değişiklik olmadığı görülmektedir.

Klinik Çalışma Advers İlaç Reaksiyonları

Klinik çalışmalar çok özel koşullar altında yapıldığından, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları pratikte gözlenen oranları yansıtmayabilir ve başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlar ile karşılaştırılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonu bilgileri, ilaca bağlı advers olayların belirlenmesinde ve oranların tahmin edilmesinde yararlıdır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (  1/1.000 ila

<1/100);seyrek ( 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

İstenmeyen etkiler aşağıda listelenmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı Yaygın : Sersemlik

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : Boğaz tahrişi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Kusma, karın ağrısı# Yaygın : Bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok Yaygın : Kaşıntı*

Yaygın : Eritem, deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın : Ekstremite ağrısı, artalji, sırt ağrısı Yaygın : Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Yorgunluk

Yaygın : İnfüzyon yerinde ağrı, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın : Kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın : İnfüzyon ile ilgili reaksiyon

Açıklanan veriler, 7 klinik çalışmada 60 aya kadar süren tedaviler için iki haftada bir 9 ila 78 ünite/kg arasında değişen dozlarda ELELYSO alan 132 Gaucher hastasının (yetişkin ve çocuk) ilaç maruziyetini yansıtmaktadır. Elli (50) hasta ERT naif olup 82 hasta imigluserazdan ELELYSO'ya geçmiştir. İlk ELELYSO tedavisi sırasında hastaların yaşları 2 ila 85 arasında olup 73 erkek ve 59 kadın hastadan oluşmuştur.

Klinik programda, aşırı duyarlılık reaksiyonları ilk infüzyon olmak üzere erken dönemde ortaya çıkmıştır.

ELELYSO advers ilaç reaksiyonları Tablo 1'de gösterilmiştir (sıklık, her AİR için tüm nedensellik olaylarının sayısı kullanılarak belirlenmiştir).

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ELELYSO ile tedavi edilen Gaucher hastalarında bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem organ sınıfı Tercih edilen terim	İlk defa ELELYSO alan hastalar n= 50 (%)	İmigluserazdan ELELYSO'ya geçen hastalar n= 82 (%)
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık	4 (8)	1 (1)
Sinir sistemi hastalıkları
	8 (16)
Baş ağrısı	15 (30)	19 (23)

Vasküler hastalıklar
Al basması	2 (4)	3 (4)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Boğaz tahrişi	2 (4)	2 (2)
Gastrointestinal hastalıklar
Kusma	8 (16)	7 (9)
Karın ağrısı	12 (24)	6 (7)
Bulantı	3 (6)	2 (2)
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Eritem	3 (6)	3 (4)
Kaşıntı	4 (8)	9 (11)
Deri döküntüsü	3 (6)	5 (6)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Artalji	15 (30)	18 (22)
Sırt ağrısı	7 (14)	9 (11)
Kemik ağrısı	3 (6)	5 (6)
Ekstremite ağrısı	13 (26)	11 (13)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yorgunluk	5 (10)	11 (13)
İnfüzyon yerinde ağrı	2 (4)	2 (2)
Periferik ödem	2 (4)	8 (10)
Araştırmalar
Kilo artışı	0	3 (4)
Yaralanma ve zehirlenme
İnfüzyon ile ilgili reaksiyon	2 (4)	7 (9)

ERT naif yetişkin hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği Gaucher hastalığı olan daha önce ERT naif 39 yetişkin hastada,

30 ünite/kg veya 60 ünite/kg dozlarda 60 aylık bir süre boyunca değerlendirilmiştir. Hastaların %10 ve daha fazlasında advers ilaç reaskiyonları; artralji (n=14; %36) baş ağrısı (n=12; %31), ekstremitede ağrı (n=8; %21), karın ağrısı (n=7; %18); sırt ağrısı (n=7; %18), baş dönmesi (n=6; %15), yorgunluk (n=5; 13%), aşırı duyarlılık (n=4; %10) ve kaşıntı (n=4;

%10) şeklinde rapor edilmiştir.

ERT naif pediyatrik hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği GaucherhastalığıolandahaönceERT naif 11 pediyatrik hastada,

Hastaların %10 ve daha fazlasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları; kusma (n=5; %45),

karın ağrısı (n=5; %45), ekstremitede ağrı (n=5; %45), baş ağrısı (n=3; %27), baş dönmesi (n=2; %18) ve döküntü (n=2; %18) şeklinde rapor edilmiştir.

Daha önce ERT almış hasta popülasyonu

ELELYSO'nun güvenliliği Gaucher hastalığı olan daha önce ERT kullanmış 82 hastada (77'si yetişkin, 5'i pediyatrik), 30 ünite/kg veya 60 ünite/kg dozlarda 36 aylık bir süre boyunca değerlendirilmiştir. Hastaların %10 ve daha fazlasında bildirilen advers ilaç reaksiyonları; baş ağrısı (n=19; %23), artralji (n=18; %22), yorgunluk (n=11; %13), ekstremitede ağrı (n=11; %13), sırt ağrısı (n=9; %11), kaşıntı (n=9; %11) ve periferal ödem (n=8; %10) şeklinde rapor edilmiştir.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite için potansiyel söz konusudur. Antikor oluşumunun tespiti, testin duyarlılığına ve özgüllüğüne oldukça bağlıdır. Ek olarak, bir tahlilde gözlemlenen antikorun (nötrleştirici antikor dahil) pozitifliği, tahlil metodolojisi, numune kullanımı, numune toplamanın zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, aşağıda tarif edilen çalışmalarda antikorların görülme sıklığının diğer çalışmalardaki antikorların görülme sıklığı ile veya diğer taligluseraz alfa ürünleri ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Anti ilaç antikorları (ADA)

Klinik çalışmada, ELELYSO naif yetişkin 32 hastanın 17'sinde (%53) ELELYSO ile tedavi sırasında ADA gelişmiştir bu 32 hastadan 2'si (%6) başlangıçta, ELELYSO tedavisinden önce ADA pozitif bulunmuştur. ELELYSO tedavisi sırasında ADA geliştiren 17 hastanın 6'sında (%35) aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştirmiş ve bunların 2'si anafilaksi kriterlerini karşılamıştır. ELELYSO tedavisi sırasında ADA geliştiren 17 hastadan 2'si aşırı duyarlılık reaksiyonları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır ve bunlardan 1'i anafilaksi kriterlerini karşılamıştır. ELELYSO tedavisi başlamadan önce ADA pozitif olan 2 hastanın 1'inde ELELYSO'nun ilk dozu sırasında bir aşırı duyarlılık reaksiyonu geliştirmiş ve bu hastalar çalışmadan ayrılmıştır. 2. hasta bir aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamamıştır.

ELELYSO naif pediyatrik hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, 9 hastanın 2'sinde (%22) ELELYSO tedavisi sırasında ADA gelişmiştir ve 9 hastadan biri ELELYSO başlamadan önce ADA pozitiftir. Bu 3 hastadan 2'si aşırı duyarlılık reaksiyonları deneyimlemiştir (biri tedavi sırasında ADA geliştirip 12. hafta sonrasında negatif hale gelmiş; diğeri başlangıçta ADA pozitif iken 8. haftadan sonra ADA negatif hale gelmiştir) ve ELELYSO ile tedaviye devam etmiştir. Tedavi süresince ADA geliştiren ve 52. haftada, çalışma tamamlanıncaya kadar ADA pozitifliğini sürdüren üçüncü hasta bir aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamamıştır.

Klinik çalışmalarda imigluserazdan ELELYSO tedavisine geçiş yapan 31 hastadan (26 yetişkin ve 5 pediyatrik hasta) 5 yetişkin hastada (hastaların %16'sı) ELELYSO tedavisi sırasında ADA gelişmiştir. 4 ilave hasta (2 yetişkin ve 2 çocuk, hastaların %13'ü) başlangıçta ADA için pozitif test edilmişken ELELYSO'ya geçtikten sonra ADA negatif hale gelmiştir; bu yetişkin hastalardan biri daha sonra ELELYSO'ya karşı ADA geliştirmiştir. 2 yetişkin hasta (geçişten sonra ADA geliştiren 1 hasta ve başlangıçta ADA pozitif olan 1 hasta) aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşamıştır. Her 2 hasta da ELELYSO tedavisine devam etmiştir.

ADA ve aşırı duyarlılık reaksiyonları arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. ADA'nın ELELYSO'ya karşı ADA gelişiminin izlenmesi, ADA pozitif hastalarda ya da ELELYSO'ya veya diğer enzim replasman tedavilerine aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayan hastalarda yararlı olabilir.

Nötralize edici antikorlar

Tedavi sırasında ELELYSO'ya karşı ADA geliştiren ya da başlangıçta ADA testi pozitif olan 31 yetişkin ve pediyatrik hastanın otuz (30) tanesi, ADA'nın mannoz reseptörü bağlama ve enzim etkinliği deneylerinde nötrleştirici aktivitesi için değerlendirilmiştir. 30 hastanın 19'unda (%63) ELELYSO'nun mannoz reseptörüne bağlanmasını inhibe eden nötrleştirici antikorlar vardır. Bu 19 hastanın 8'i, ELELYSO'nun enzimatik aktivitesini inhibe edebilen nötrleştirici antikorlara sahiptir. Mevcut veriler, mannoz reseptörü bağlamasını nötralize edici antikorlar veya ELELYSO'nun enzimatik aktivitesini inhibe edebilen nötralize edici antikorların varlığı ile ELELYSO'ya verilen terapötik cevap arasındaki açık bir ilişkiyi göstermemektedir.

Diğer antikorlar

Tedavi sırasında ELELYSO'ya karşı ADA geliştiren ya da başlangıçta ADA için pozitif test edilmiş 31 yetişkin ve pediyatrik hastanın 9'u (%29) ELELYSO'da bitkiye özgü glikanlara karşı da antikorlar geliştirmiştir.

Anormal hematolojik bulgular ve klinik kimya bulguları

Klinik çalışmalarda, taligluseraz alfanın laboratuvar testi parametreleri üzerinde olumsuz etkisi olduğuna dair hiçbir belirti gözlenmemiştir. Laboratuvar hematoloji ve biyokimya parametrelerinin çoğu, taramadan itibaren normal seviyelerde kalmaya devam etmiş ya da çalışmanın sonuna kadar normal seviyelerine yükselmiştir. Mevcut veri setinde gözlemlenen ALT veya AST düzeylerindeki yükselmeler, hafif ve açıklanabilir olabilir; çoğu Gaucher hastasında ya eşlik eden ilaç kullanımı ya da hastalıktan kaynaklanmaktadır. Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri bildirilen tüm gönüllülerde taligluseraz alfa tedavisi sırasında ya klinik düzelme ya da klinik stabilite gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki yan etkiler ELELYSO'nun pazarda olduğu ülkelerde onay sonrası kullanımı sırasında belirlenmiştir. Bu yan etkiler pazarlama sonrası çalışmalara ek olarak büyüklüğü belli olmayan bir hasta popülasyonu tarafından gönüllülük esasına dayanarak yapılan raporları da kapsadığı için sıklıklarını belirleyebilmek veya ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktik reaksiyon Deri ve deri altı doku hastalıkları: Ürtiker, anjiyoödem Gastrointestinal rahatsızlıklar: Kusma, diyare

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Yorgunluk Kas-İskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları: Sırt ağrısı

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalara 2-17 yaş arası pediyatrik hastalar dahil edilmiştir. 4 yaşından küçük çocuklarda uygulama ile ilgili yeterli veri yoktur.

Bugüne kadar yapılan çalışmalar, çocuklarda kusma ve karın ağrısının daha sık görülmesi haricinde hem tedavinin etkililiği hem de yan etkilerinin türleri ve sıklığı açısından yetişkin hastalarda benzer sonuçlar göstermiştir. Tedavi gruplarındaki denek sayısının az olmasından dolayı, yetişkinler ve çocuklar arasındaki genel advers olayların genel karşılaştırmasını yapmak zordur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Taligluseraz alfa doz aşımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalardaki maksimum taligluseraz alfa dozu 78 ünite/kg vücut ağırlığıdır.

Şüphelenilen ilaç doz aşımını yönetmek için, ulusal Zehir Danışma Merkezi ile irtibata geçiniz.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.