ELEPSI 50 mg 14 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELEPSİ epilepsili adölesan (16-18 yaş) ve erişkin hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin tedavisinde monoterapi ve ek tedavi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji:

Lakozamid, günde iki defa kullanılmalıdır (genellikle sabah ve akşam birer doz).

Lakozamid yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak kullanılabilir.

Hasta eğer bir dozu almayı unutursa, hastaya unutulan dozu hemen alması ve daha sonra bir sonraki lakozamid dozunu planlanan zamanda düzenli olarak alması talimatı verilmelidir. Eğer hasta atladığı dozu, bir sonraki dozunu alma süresine 6 saat veya daha az süre kala fark ederse hastanın bekleyerek planlanan zamanda dozunu alması yönünde bilgilendirme yapılmalıdır. Hastalar çift doz kullanmamalıdır.

Monoterapi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg’ dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan günde iki kez 100 mg’a yükseltilmelidir.

Lakozamid tedavisi, doktorun potansiyel yan etkilere karşı nöbet sayısında gereken azalmayı değerlendirmesine göre aynı zamanda günde iki kez 100 mg olarak da başlatılabilir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg’lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 300 mg’a kadar arttırılabilir (600 mg/gün).

400 mg/gün’ den daha yüksek doz lakozamid kullanan ve ek bir antiepileptik ilaca ihtiyaç duyan hastalarda, aşağıda ek tedavi için önerilen pozoloji uygulanmalıdır.

Ek tedavi

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 50 mg’ dır. Bu doz, bir hafta sonra başlangıç terapötik doz olan gün iki kez 100 mg’a yükseltilmelidir.

Tedaviye yanıt ve tolerabiliteye göre, idame dozu her hafta günde iki defa 50 mg’lık artışlarla (100 mg/gün) önerilen maksimum günlük doz olan 400 mg’a yükseltilebilir (günde iki kez 200 mg).

Lakozamid tedavisine yükleme dozu ile başlanması

Lakozamid tedavisi (monoterapi ile başlama, monoterapiye geçiş ve ek tedavi) ayrıca 200 mg’lık tek bir yükleme dozunu takiben yaklaşık 12 saat sonra günde 2 kez 100 mg’lık idame doz rejimi ile (200 mg/gün) başlatılabilir. Hastanın bireysel yanıtı ve tolerabilitesine göre daha sonraki doz ayarlamaları yukarıda anlatıldığı şekilde yapılabilir. Yükleme dozu, hekimin kararlı durum konsantrasyonuna hızla ulaşılması ve terapötik etkinin temin edilmesinin gerektiğine karar verdiği durumdaki hastalarda başlatılabilir. Yükleme dozu, tıbbi gözlem altında ve santral sinir sistemi advers etki insidansının potansiyel olarak artma olasılığı göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Status epileptikus gibi akut durumlarda yükleme dozu uygulaması çalışılmamıştır.

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik uygulamalara göre, eğer lakozamid ile tedavinin kesilmesi gerekiyorsa, bunun kademeli yapılması önerilir (örneğin günlük dozun haftada bir 200 mg azaltılması).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Lakozamid, yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dak) herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg’lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg’dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) ve son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda 250 mg/gün’lük bir maksimum idame dozu önerilir. Bu hastalarda doz titrasyonu dikkatli yapılmalıdır. Eğer yükleme dozu gerekliyse, 100 mg’lık başlangıç dozu ve bunu takiben ilk hafta için günde 2 kez 50 mg’lık doz rejimi kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, hemodiyaliz bitiminden sonra, doğrudan, bölünmüş günlük dozun %50’ sine kadar bir ek doz önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisi, klinik deneyimin az olması ve bir metabolitin (bilinen bir farmakolojik aktivitesi olmayan) birikmesi sebebi ile dikkatle yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen maksimum doz 300 mg/gün’dür. Bu hastalarda doz titrasyonu, böbrek yetmezliğinin eşlik etmesi göz önüne alınarak dikkatle yapılmalıdır. 200 mg’lık yükleme dozu düşünülebilir ancak daha sonraki doz titrasyonu (günlük 200 mg’dan fazla) dikkatle uygulanmalıdır. Lakozamidin farmakokinetiği ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece beklenen terapötik yararın muhtemel risklerden fazla olduğu durumlarda lakozamid kullanılmalıdır. Hastalık aktivitesi ve potansiyel yan etkiler gözlenerek dozun dikkatlice ayarlanması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda lakozamidin kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda, dozun azaltılmasına gerek yoktur. Yaşlı hastalarda, yaşla birlikte azalan renal klerens ve eğri altında kalan kalan (EAA) düzeylerinde artış dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm “Böbrek yetmezliği” ve Bölüm 5.2). Epilepsili yaşlı hastalarda özellikle 400 mg/gün’den daha yüksek doz kullanımında sınırlı klinik deneyim mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

—    Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

—    Bilinen ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) bloğu olan hastalarda kontrendikedir.

—    ELEPSİ, lesitin (soya) ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Birçok endikasyon için antiepileptik ajanlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçların randomize, plasebo kontrollü çalışmalarının bir meta-analizi, intihar düşüncesi ve davranışı riskinde küçük bir artış olduğunu göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veri, lakozamid için artan bir risk olasılığını göz ardı etmemektedir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir ve uygun tedavi verilmesi düşünülmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Kardiyak ritim ve iletim:

Klinik çalışmalarda, lakozamid ile PR aralığında dozla ilişkili uzamalar gözlemlenmiştir. Lakozamid, bilinen ileti problemleri olan, ağır kardiyak hastalığı (miyokart enfarktüs geçmişi veya kalp yetmezliği) olan hastalarda, yaşlı hastalarda veya PR uzamasına eşlik ettiği bilinen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir.

Bu hastalarda lakozamid kararlı durum konsantrasyonuna titre edildikten sonra ve doz 400 mg/gün’ün üzerine çıkarılmadan önce EKG çekilmesi düşünülmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde ikinci derece veya daha yüksek derecede AV blok bildirilmiştir. Epilepsi hastalarında lakozamidin plasebo-kontrollü çalışmalarında, atriyal fıbrilasyon veya çarpıntı bildirilmemiştir, ancak her ikisi de açık-etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar ikinci-derece veya daha yüksek derecede AV blok (örn. yavaş veya düzensiz nabız, bayılacak gibi hissetme ve bayılma) ve atriyal fıbrilasyon ve çarpıntının belirtileri (örn. palpitasyonlar, hızlı veya düzensiz nabız, nefesin kesilmesi) konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, bu belirtiler meydana geldiği zaman tıbbi açıdan tavsiye almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Sersemlik hissi:

Lakozamid ile tedaviye sersemlik hissi eşlik edebilir, bu da kazara yaralanma veya düşmelerin oluşmasını arttırabilir. Bu nedenle, hastaların, tedavinin potansiyel etkilerine alışıncaya dek dikkat etmeleri önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

ELEPSİ, lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Lakozamid, PR uzamasına eşlik ettiği bilinen tıbbi ürünler (örn. karbamazepin, lamotrijin, eslikarbazepin, pregabalin) ile ve sınıfl antiaritmik ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bununla birlikte, lakozamid ile karbamazepin veya lamotrijinin birlikte kullanıldığı hastalarda yapılan klinik çalışmaların alt grup analizinde PR uzama miktarında bir artış tespit edilmemiştir.

hı vitro veriler:

Veriler genellikle lakozamidin düşük bir ilaç-ilaç etkileşim potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. İn vitro çalışmalar, klinik çalışmalarda gözlemlenen plazma konsantrasyonlarındaki lakozamid ile CYP1A2, 2B6 ve 2C9 enzimlerinin indüklenmediğini ve

CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ve 2El’in inhibe edilmediğini göstermiştir. Bir in vitro çalışma, lakozamidin bağırsakta P-glikoprotein ile taşınmadığını göstermiştir.

İn vitro veriler; CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4’ün O-desmetil metabolitinin oluşumunu katalizleyebildiğim göstermektedir.

İn vivo veriler:

Lak ozanı i d in vivo olarak CYP2C19 ve CYP3A4 enzimlerini klinik açıdan anlamlı bir ölçüde inhibe etmez veya indüklemez.

Lakozamid, midazolamın (CYP3A4 tarafından metabolize olan, 200 mg b.i.d lakozamid verildiğinde) EAA’sım etkilememiştir ancak midazolamın Cmaks’ı biraz artmıştır (%30). Lakozamid omeprazolün (CYP2C19 ve 3A4 ile metabolize olan, 300 mg b.i.d lakozamid verildiğinde) farmakokinetiğini etkilememiştir.

CYP2C19 inhibitörü omeprazol (40 mg q.d.) lakozamid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. Bu nedenle CYP2C19 inhibitörlerinin sistemik lakozamid maruziyetini klinik açıdan anlamlı ölçüde etkileyeceği beklenmez.

CYP2C9’un güçlü inhibitörleri (örn: flukonazol) ve CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri (örn: itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) ile eşzamanlı tedavi, lakozamid sistemik maruziyetinde artışa neden olabileceğinden dikkat edilmesi önerilmektedir. Bu tür etkileşimler in vivo olarak tespit edilmemiştir ancak in vitro verilere bakıldığında olasılık mevcuttur.

Rifampisin veya St John’s wort (sarı kantaron, Hypericum perforatum) gibi kuvvetli enzim indükleyicileri, lakozamidin sistemik maruziyetini orta derecede azaltabilir. Bu nedenle, bu enzim indükleyicileri ile tedavinin başlatılması veya sonlandırılması dikkatle yapılmalıdır.

Antiepileptik ilaçlar:

İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında lakozamid, karbamazepin ve valproik asidin plazma konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilememiştir ve lakozamid plazma konsantrasyonları valproik asitten ve karbamazepinden etkilenmemiştir. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde, enzim indükleyicileri olarak bilinen diğer antiepileptik ilaçlar (değişik dozlarda karbamazepin, fenitoin, fenobarbital) ile eşzamanlı tedavinin lakozamidin genel sistemik maruziyetini %25 azalttığı hesaplanmıştır.

Oral kontraseptifler:

Bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, lakozamid ile oral kontraseptifler etinilestradiol ve levonorgestrel arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır. Progesteron konsantrasyonları bu tıbbi ürünler ile birlikte uygulandığında etkilenmemiştir.

Diğer:

Etkileşim çalışmaları, lakozamidin digoksinin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığını ve lakozamid ile metformin arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim olmadığını göstermiştir.

Lakozamid ile varfarinin birlikte kullanılması, varfarinin farmakokinetik ve farmakodinamiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

Lakozamidin alkol ile etkileşimine ait farmakokinetik veri bulunmamasına rağmen farmakodinamik etki dışlanamaz.

Lakozamidin proteine bağlanma oranı %15’ten düşüktür. Bu nedenle, protein bağlanma bölgeleri için yarışan ilaçlarla klinik açıdan önemli bir etkileşim olmadığı düşünülmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Bölüm 4.2’de “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda lakozamid ile tedavi öncesinde etkin doğum kontrol yöntemi hekim tarafından ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Lakozamidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, sıçanlarda veya tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki göstermemiştir, fakat materno-toksik dozlarda sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-toksisite gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Lakozamid gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. (Lakozamidin anne için olası yararları, fetus üzerindeki olası zararlarına göre üstünse kullanılabilir). Hasta, hamile kaldığında veya hamilelik kararı alındığında doktorunu bilgilendirmesi gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Tüm antiepileptik ilaçlar için, epilepsi tedavisi gören kadınların çocuklarında malformasyon prevalansı, genel popülasyondaki yaklaşık %3 olan orandan 2-3 kat daha yüksektir. Tedavi edilen popülasyonda, politerapi ile malformasyonlarda bir artış gösterilmiştir, ancak bu artışta tedavinin ve/veya hastalığın ne kadar sorumlu olduğu aydınlatılmamıştır.

Hastalığın şiddetlenmesi hem anneye hem fetusa zarar verebileceğinden gebelik sırasında etkili anti-epileptik terapi kesilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Lakozamidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk dışlanamaz. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar lakozamidin sütle atıldığını göstermektedir.

Lakozamid ile tedavi boyunca, tedbir amaçlı olarak emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, özellikle sıçanlarda erkek veya dişi üreme yeteneği veya fertilitesi üzerine, insanlarda önerilen en yüksek doz plazma EAA’sının yaklaşık 2 katma çıkan plazma maruziyeti (EAA) gösteren dozlarda, hiçbir advers etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lakozamid, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ila orta derecede etkileyebilir. Lakozamid tedavisine, sersemlik hissi veya bulanık görme eşlik etmiştir. Bu nedenle, bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların, lakozamidin bu beceriler üzerindeki etkilerine ahşana kadar araç veya potansiyel tehlike yaratabilecek makine kullanmaları önerilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçtı nöbeti olan 1308 hasta ile ek tedavide yapılan toplu plasebo-kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanarak, lakozamide randomize edilmiş hastaların toplam %61- 9’unda ve plaseboya randomize edilmiş hastaların %3 52’sinde en az 1 advers reaksiyon bildirilmiştir.

Lakozamid tedavisi ile en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (> %10), sersemlik hissi, baş ağrısı, çift görme ve bulantıdır. Bunlar genel olarak hafıf-orta şiddetlidir. Bazıları doza bağlıdır ve dozun azaltılması ile hafifletilebilir. SSS ve gastrointestinal (GI) sistem ile ilgili advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti genellikle zamanla azalır.

Tüm kontrollü çalışmalar üzerinden, lakozamide randomize edilen hastalar için advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesilme oranı %12,2, plaseboya randomize edilen hastalar için tedaviden kesilme oranı %1,6’dır. Lakozamid ile tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers ilaç reaksiyonu sersemlik hissidir.

Lakozamidin karbamazepin (kontrollü salım-CR) ile karşılaştırıldığı eşit etkililik (non-inferiorite) monoterapi klinik çalışmalarından elde edilen verilerin analizine göre en sık bildirilen advers reaksiyonlar (> %10) baş ağrısı ve sersemliktir. Advers reaksiyonlar nedeni ile tedaviden kesilme oranı lakozamid ile tedavi edilen hastalarda %10,6, karbamazepin CR ile tedavi edilen hastalarda % 15,6’dır.

Yükleme dozunu takiben, sersemlik hissi gibi santral sinir sistemi advers reaksiyonlarının insidansında artış görülebilir.

Aşağıdaki liste, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.

Bu sıklıklar aşağıda tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubundaki istenmeyen etkiler, ciddiyet derecesi gittikçe azalacak şekilde sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

—    Agranülositoz⁽¹⁾

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

^—    İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları⁽¹⁾

Bilinmiyor:

—    Eozinofıli ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DR.ESS)^a2)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

—    Depresyon

—    Konfüzyonel durum

—    Uykusuzluk⁽¹⁾

Yaygın olmayan:

—    Agresyon⁽¹⁾

—    Ajitasyon⁽¹⁾

—    Öfori ile belirgin ruh hali⁽¹⁾

—    Psikotik bozukluk⁽¹⁾

—    İntihar girişimi’^;

—    İntihar düşüncesi⁽¹⁾

—    Halüsinasyon⁽¹⁾

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

—    Sersemlik hissi

—    Baş ağrısı

Yaygın:

—    Denge bozukluğu

—    Koordinasyon anormalliği

—    Hafıza bozukluğu

—    Kognitif bozukluk

—    Somnolans (Uyuklama)

—    Tremor (Titreme)

—    Nistagmus (Göz seyirmesi)

—    Hipoestezi

—    Dizartri

^—    Dikkat dağınıklığı

—    Parestezi

Yaygın olmayan

—    Senkop⁽²⁾

Bilinmiyor

—    Konvülsiyon

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

—    Çift görme

Yaygın:

^—    Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

—    Vertigo

—    Tinnitus (Kulak çınlaması)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

—    Atriyoventriküler blok^(1,2)

—    Bradikardi^(1,2)

—    Atriyal fıbrilasyon^(1,2)

^—    Atriyal flutter⁽¹’²⁾

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

—    Bulantı

Yaygın:

—    Kusma

—    Konstipasyon (Kabızlık)

—    Flatulans (Gaz)

—    Dispepsi (Hazımsızlık)

—    Ağız kumluğu

—    Diyare

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan:

—    Karaciğer fonksiyon testinde anormallik¹

—    Karaciğer enzimlerinde artış (>x2 ULN)2

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

—    Kaşıntı

—    Döküntü2

Yaygın olmayan:

—    Anjiyoödem2

^—    Ürtiker2

Bilinmiyor:

^—    Stevens-Johnson sendromu2

—    Toksik epidermal nekroliz2

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

—    Kas spazmları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

—    Yürüyüş bozukluğu

—    Asteni (Takatsizlik)

—    Halsizlik

—    İrritabilite

—    Sarhoşluk hissi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait komplikasyonlar

Yaygın:

—    Düşme

^—    Cilt yaraları

—    Kontüzyon

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarıyla ilgili açıklamalar:

Lakozamid kullanımına, PR aralığında doza bağlı artış eşlik eder. PR aralığının uzamasına eşlik eden advers reaksiyonlar (örn. atriyoventriküler blok, senkop, bradikardi) meydana gelebilir.

Epilepsi hastalarında yapılan ek tedavi klinik çalışmasında bildirilen birinci derece AV blok için insidans oranları; yaygın olmayan şekilde 200 mg, 400 mg, 600 mg lakozamid ve plasebo için sırasıyla, %0,7, %0, %0,5 ve %0’dır. Bu çalışmalarda, ikinci derece veya daha yüksek derece AV blok görülmemiştir. Ancak pazarlama sonrası deneyimde lakozamid tedavisi ile ilişkili ikinci ve üçüncü derece AV blok vakaları bildirilmiştir. Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, PR aralığındaki uzama derecesi her iki ilaç için de benzerdir.

Havuzlanmış ek tedavi klinik çalışmalarında senkop insidans oranı yaygın değildir ve lakozamid (n=94) ile tedavi edilen epilepsili hastalar (%0,1) ile plasebo (n=364) alan hastalar (%0,3) arasında farklılık göstermez. Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, senkop lakozamid ile tedavi gören 444 hastanın T sinde görülürken (%1,6), karbamazepin CR ile tedavi gören hastalarda bu oran 1/442 olmuştur (%0,2).

Kısa dönem klinik çalışmalarında, atriyal fıbrilasyon veya atriyal flutter vakasına rastlanmamıştır ancak her iki advers reaksiyon da açık etiketli epilepsi çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri:

Lakozamid ile yapılan kontrollü çalışmalarda eşzamanlı 1 ila 3 antiepileptik ilaç alan erişkin hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gözlenmiştir. Lakozamid alan hastaların %0,7 (7/935)’sinde ve plasebo alan hastaların %0 (0/356)’ında ALT seviyelerinde normal değerin 3 katı veya daha fazla artışlar meydana gelmiştir.

Çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları:

Bazı antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca eozinofıli ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu, DRESS olarak bilinir) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların ortaya çıkış şekilleri değişkendir ancak tipik olarak ateş ve döküntü ile kendini gösterir ve farklı organ sistemlerinin dahil olması ile ilişkilendirilir. Eğer çoklu organ aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyor ise lakozamid ile tedavi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların 16-18 yaş aralığındaki ergenlerdeki sıklığı, tipi ve şiddetinin erişkinler ile aynı olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

Lakozamidin karbamazepin CR ile karşılaştırıldığı monoterapi klinik çalışmasında, 65 yaş ve üstü yaşlı hastalarda, lakozamid ile ilgili gözlenen advers reaksiyonlar, 65 yaş altı hastalarda gözlenenler ile benzer olduğu görülmektedir. Ancak yaşlı hastalarda, daha genç erişkinlere göre düşme, diyare ve tremor daha yüksek bir insidansta (> %5 fark) rapor edilmiştir. Yaşlı hastalarda daha genç erişkin hastalara kıyasla en sık bildirilen kardiyak ile ilişkili advers reaksiyon birinci derece AV blokudur. Lakozamid ile tedavi edilen yaşlı hastalarda %4,8 (3/62) oranında bildirilmişken, daha genç erişkinlerde bu oran %1,6 (6/382) olmuştur. Yan etki nedeniyle lakozamid tedavisinden kesilme oranı yaşlı hastalarda %21,0 (13/62) iken daha genç erişkin hastalarda bu oran %9,2 (35/382) olmuştur. Yaşlı ve genç hastalarda görülen bu farklar, aktif komparatör grupta da benzer oranda görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck, gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Yanlışlıkla ya da kasıtlı olarak lakozamid ile doz aşımı sonrasında gözlemlenen semptomlar başlıca santral sinir sistemi ve gastrointestinal sistem ile ilişkilidir-.

•    400 mg ile 800 mg arasında lakozamid dozuna maruz kalmış hastalarda gelişen advers reaksiyonların tipleri, lakozamidi önerilen dozlarda kullanan hastalarınkinden klinik olarak farklı değildir.

•    800 mg’dan daha fazla lakozamid alınmasını takiben bildirilen advers reaksiyonlar sersemlik hissi, bulantı, kusma, nöbetler (jeneralize tonik-klonik nöbetler, status epileptikus)’dir. Kardiyak iletim bozuklukları, şok ve koma da ayrıca gözlenmiştir. Tek bir akut lakozamid doz aşımını (yüksek gramlarda lakozamid) takiben ölüm vakaları bildirilmiştir.

Tedavi

Lakozamid ile doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Lakozamid doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri ve eğer gerekirse hemodiyalizi içermelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.