ELIDEL krem 30 gr Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik preparatlar, dermatitte kullanılan ilaçlar

(kortikosteroidler hariç)

ATC kodu: D11AH02

Etki mekanizması

Pimekrolimus, lipofilik bir anti-inflamatuvar askomisin makrolaktam türevidir ve pro- inflamatuvar sitokinlerin yapımının ve salımının hücre selektif bir inhibitörüdür.

Pimekrolimus, makrofilin-12'ye yüksek bir afiniteyle bağlanarak kalsiyuma-bağımlı fosfataz kalsinörini inhibe eder. Sonuç olarak, pimekrolimus, T hücrelerinde inflamatuvar sitokinlerin sentezini bloke eder.

Farmakodinamik etkiler

Pimekrolimus, topikal ve sistemik uygulama sonrası hayvanlardaki deri inflamasyonu modellerinde yüksek anti-inflamatuvar aktivite gösterir. Topikal pimekrolimus, domuzlardaki alerjik kontakt dermatit modelinde güçlü kortikosteroidler kadar etkilidir. Kortikosteroidlerden farklı olarak, pimekrolimusun domuzlarda deri atrofisine neden olmadığı ve fare derisinde Langerhans hücrelerini etkilemediği görülmüştür.

Farelerde pimekrolimus, alerjik kontakt dermatitte ne primer bağışıklık cevabını olumsuz yönde etkiler, ne de lenf düğümlerini etkiler. Topikal pimekrolimus benzer şekilde nüfuz eder, ancak insan derisine kortikosteroidlere oranla çok daha az nüfuz eder, bu da pimekrolimusun sistemik absorpsiyon potansiyelinin çok düşük olduğunu göstermektedir.

Sonuç olarak, pimekrolimus, kortikosteroidlerden farklı olarak dermoselektif farmakolojik profile

sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ELİDEL'in etkililik ve güvenlilik profili, aralarında 3 aylık ve daha büyük bebeklerin, çocukların, adolesanların ve erişkinlerin yer aldığı 2.000'den fazla sayıda hastanın katıldığı, faz II ve III çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 1.500'den fazlası ELİDEL, 500'den fazlası ise ELİDEL taşıyıcı ve/veya topikal kortikosteroidler şeklinde olmak üzere kontrol ilacı kullanmıştır.

Kısa süreli (akut) tedavi

Çocuklar ve adolesanlar: 2-17 yaş grubundaki 403 pediyatrik hastanın katıldığı, 6 hafta devam eden, taşıyıcı madde kontrollü iki çalışma yapılmış ve hastalar günde 2 defa ELİDEL kullanmıştır. Her iki çalışmanın verileri birleştirilmiştir.

Bebekler: 3-23 aylık 186 bebekte 6 haftalık buna benzer bir çalışma yapılmıştır.

6 haftalık bu üç çalışmada, bitiş noktasındaki etkililik sonuçları, aşağıdadır:



Çocuklar ve adolesanlar Bebekler

Sonlanım noktası	Kriterler	ELİDEL %1 (N=267)	Taşıyıcı madde (N=136)	p-değeri	ELİDEL %1 (N=123)	Taşıyıcı madde (N=63)	p-değeri
IGA	Normal ya da neredeyse normal	% 34,8	% 18,4	< 0,001	% 54,5	% 23,8	< 0,001
IGA	Düzelme	% 59,9	% 33	Yapılmadı	% 68	% 40	Yapılmadı
Kaşıntı	Yok veya hafif	% 56,6	% 33,8	< 0,001	% 72,4	% 33,3	< 0,001
EASI	Genel (ortalama % değişiklik)	- 43,6	- 0,7	< 0,001	- 61,8	+ 7,35	< 0,001
EASI	Baş/boyun (ortalama % değişiklik)	-61,1	+ 0,6	< 0,001	- 74	+ 31,48	< 0,001

* Investigators Global Assessment (IGA): Araştırmacılar tarafından yapılan global değerlendirme

likenifikasyon) ortalama değişiklik (% olarak)



Çocuklar ve adolesanların %44'ünde ve bebeklerin ise %70'inde kaşıntının ilk hafta içerisinde anlamlı şekilde azaldığı gözlenmiştir.

Yetişkinler: ELİDEL, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlerin kısa süreli tedavisinde (3 hafta) % 0,1 betametazon-17 valerattan daha az etkiliydi.

Uzun süreli tedavi

2-17 yaş grubundaki 713 çocuk ve adolesanın ve 3-23 aylık 251 bebeğin katıldığı, çift-kör iki çalışmada ELİDEL, atopik dermatitin uzun süreli tedavisinde ilk başvurulan temel ilaç olarak kullanılmıştır.

ELİDEL, kaşıntı ve kızarıklık gibi belirtiler ilk ortaya çıktığında, bunların atopik dermatitin alevlenmesine dönüşmesini önlemek amacıyla kullanıldı. Orta güçteki topikal kortikosteroidlere yalnızca, ELİDEL'le kontrol altına alınamayan, hastalık şiddetinin alevlendiği vakalarda başvurulmuştur. Alevlenmelerin tedavisi için kortikosteroid tedavisi başlatıldığında, pimekrolimus krem tedavisi kesildi. Çift kör çalışmayı sürdürmek amacıyla, kontrol grubu ELİDEL taşıyıcı maddesi kullandı.

Her iki çalışmada da alevlenme dönemlerinin, pimekrolimus krem kullanılan hastalarda anlamlı şekilde azaldığı görülmüştür (p<0,001). Pimekrolimus krem tedavisi; bütün sekonder değerlendirmelerde (Eczema Area Severity Index, IGA, hastalar tarafından yapılan değerlendirme) daha iyi etkililik göstermiş ve kaşıntı, pimekrolimus krem ile 1 hafta içerisinde kontrol altına alınmıştır. 6 aylık tedaviyi tamamlayan hasta oranı, pimekrolimus krem kullananlarda, kontrol gruplarına kıyasla sırasıyla çocuklarda %34'e karşılık %61; bebeklerde

%33'e karşılık %70 ve 12 aylık tedaviyi alevlenme dönemi hiç görülmeksizin tamamlayan hasta oranı, ELİDEL kullananlarda, kontrol gruplarına kıyasla sırasıyla çocuklarda %28'e karşılık

%51; bebeklerde %28'e karşılık %57 şeklinde bulunmuştur.

12 ay içerisinde topikal kortikosteroide ihtiyaç duyulmayan hasta oranları da ELİDEL kullananlarda, kontrol gruplarına kıyasla sırasıyla çocuklarda %32'ye karşılık %57; bebeklerde

%35'e karşılık %64 şeklindedir. Pimekrolimus kremin etkililiği zaman içerisinde korunmuştur.

Orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 192 yetişkinde benzer tasarıma sahip 6 aylık randomize, çift kör, paralel grup, taşıyıcı madde kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. ELİDEL grubunda 24 haftalık tedavi süresinin %14,2±24,2'sinde ve kontrol grubunda ise %37,2±34,6'sında topikal kortikosteroid ilaç kullanıldı (p <0,001). Pimekrolimus krem ile tedavi edilen hastaların toplam % 50'si kontrol grubundaki hastaların %24'üne kıyasla herhangi bir alevlenme yaşamadı.

ELİDEL ile %0,1 triamsinolon asetonid krem (gövde ve ekstremiteler için) + %1 hidrokortizon asetat kremi (yüz, boyun ve derinin kıvrım yaptığı/karşı karşıya temas ettiği bölgeleri için) karşılaştırmak amacıyla orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlerde bir yıllık çift kör bir çalışma yürütülmüştür. Pimekrolimus krem ve topikal kortikosteroidlerin her ikisi de herhangi bir kısıtlama olmaksızın kullanıldı. Kontrol grubundaki hastaların yarısı çalışmanın %95'inden fazla süresi boyunca topikal kortikosteroid aldı. ELİDEL, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlerin uzun süreli tedavisinde (52 hafta) %0,1 triamsinolon asetonid krem (gövde ve ekstremiteler için) + %1 hidrokortizon asetat kremden (yüz, boyun ve derinin kıvrım yaptığı/karşı karşıya temas ettiği bölgeleri için) daha az etkiliydi.

Uzun dönem güvenlilik

Hafif ila orta şiddette atopik dermatitli (AD), >3 aylık - <12 aylık 2.418 bebekte 5 yıllık, açık etiketli, randomize, aktif kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Birincil amaç, advers olayları ve tedavilerin gelişen bağışıklık sistemi ve büyüme hızı üzerindeki etkilerini değerlendirerek güvenliliği karşılaştırmaktı. Bebekler, ELİDEL (n = 1.205; hastalık alevlenmeleri için kısa süreli topikal kortikosteroidler ile) veya düşük/orta potensli topikal kortikosteroidlere (TCS; n = 1.213) randomize edilmiştir.

ELİDEL, çalışmanın başlangıcında, hafif ila orta derecede AD'li >3 aylık - <12 aylık bebeklerde iyi tolere edilmiştir. Advers olayların profili ve sıklığı, 2 tedavi grubunda benzerdi. Sistemik bağışıklık değerlendirmelerinde herhangi bir azalma gözlenmemiştir ve ELİDEL veya TCS ile tedavi edilen AD'li bebekler normal bağışıklık yanıt maturasyonu ve aşı antijenlerine karşı gelişen etkili immünizasyon göstermiştir. Büyüme hızında herhangi bir belirgin fark mevcut değildi.

Özel çalışmalar

Tolerabilite çalışmaları; ELİDEL kullanılmasına herhangi bir irritasyon, temas duyarlılığı,

fototoksik ya da fotoduyarlılık potansiyelinin eşlik etmediğini göstermiştir.

ELİDEL'in insanlarda deri atrofisi geliştirme potansiyeli, 4 hafta boyunca tedavi edilen, sağlıklı 16 gönüllüde, orta ve ileri güçteki topikal steroidlerle (betametazon-17-valerat %0,1 krem ve triamsinolon asetonid %0,1 krem) karşılaştırılmıştır. Her iki topikal kortikosteroid de ekografiyle ölçülen deri kalınlığında anlamlı düzeyde incelmeye neden olurken, ELİDEL ve taşıyıcı maddesi deri kalınlığında azalmaya yol açmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda gerçekleştirilen ilgili çalışma sonuçları, yukarıda Bölüm

'de ayrıntılı olarak verilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pimekrolimus, beyaz-beyazımsı arası ince kristalimsi tozdur. Metanol ve etanolde çözünürken suda çözünmez.

Emilim:

İnsanlardan elde edilen veriler:

Yetişkinlerdeki emilimi;

Pimekrolimusun sistemik emilimi, toplam vücut yüzeyinin (BSA) %15-59'unu kaplayan atopik dermatiti (egzama) olan ve 3 hafta boyunca günde 2 defa ELİDEL kullanan, 12 erişkin hastada araştırılmıştır. Alınan kan örneklerinin %77,5'indeki pimekrolimus konsantrasyonlarının 0,5 ng/mL'nin altında bulunduğu, toplam kan örneklerinin %99,8'inde ise 1 ng/mL 'den düşük olduğu görülmüştür. Bir hastada kandaki en yüksek pimekrolimus konsantrasyonu 1,4 ng/mL olmuştur.

Çalışma başlangıcında, vücut yüzeyinin %14-62'sini kaplayan atopik dermatiti olan ve bir yıla varan süreler boyunca ELİDEL ile tedavi edilen 40 erişkin hastada pimekrolimus kan konsantrasyonlarının %98'i 0,5 ng/mL'nin altında bulunmuştur. Tedavinin altıncı haftasında ölçülen en yüksek kan konsantrasyonları, yalnızca 2 hastada 0,8 ng/mL olarak bulunmuştur. 12 aylık çalışma süresi boyunca kandaki pimekrolimus konsantrasyonu hiçbir hastada yükselmemiştir. Atopik dermatiti olan ve pimekrolimus konsantrasyonu ölçülebilen 8 erişkin hastadaki EAAdeğerleri, 2,5-11,4 ng.saat/mL arasında değişmiştir.

Bebekler, çocuklar ve adolesanlardaki emilim;

Pimekrolimusun pediyatrik yaş grubundaki emilimi, yaşları 3 aylık ile 14 yaş arasında değişen ve total vücut yüzeyinin %10-92'sinde atopik dermatit (egzama) bulunan 58 pediyatrik hastada (41 hasta 2 yaşın altındaydı) incelenmiştir. Bu çocuklar 3 hafta boyunca günde 2 defa ELİDEL ile tedavi edilmiş ve 58 hastanın 5'inde (% 8,6) tedaviye bir yıl boyunca “ihtiyaç duyuldukçaâ€� devam edilmiştir (≥ 3 ay ila ≤ 6 ay yaş aralığında 2 hasta ve > 6 ay ila ≤ 12 ay yaş aralığında 3 hasta).

Tedavi edilen lezyonların yaygınlığından ve tedavi süresinden bağımsız olarak ölçülen kan konsantrasyonları daima düşük kalmış ve aynı pozolojinin kullanıldığı yetişkin hastalardakine yakın değerlerde bulunmuştur.

Bebeklerde (>3 aylık - <23 aylık) kandaki pimekrolimus konsantrasyonlarının yaklaşık % 67'si, 0,5 ng/mL'nin altında ve bütün kan örneklerinin % 93'ünde pimekrolimus konsantrasyonu ise 2 ng/mL'den düşük bulunmuştur. 8 ay ila 14 yaş arasındaki 2 pediyatik hastada ölçülen kandaki en yüksek pimekrolimus konsantrasyonları 2 ng/mL olarak bulunmuştur.

≥ 3 ay ila ≤ 6 ay yaş grubunda, kan örneklerinin %31'i, 0,5 ng/mL'nin altında pimekrolimus konsantrasyonlarına sahipken, % 90'ı, 2 ng/mL'den düşüktü. Bu yaş grubunda venipunktür esnasında kontaminasyondan şüphelenilen bir hastada ölçülen en yüksek kan konsantrasyonu 4,14 ng/mL idi.

6 ay ila ≤ 12 ay yaş grubunda, kan örneklerinin %66'sı, 0,5 ng/mL'nin altında pimekrolimus konsantrasyonlarına sahipken, % 90'ı, 2 ng/mL'den düşüktü. Bir hastanın kan örneğinde ölçülen en yüksek kan konsantrasyonu 2,6 ng/mL idi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Oral uygulamanın kullanıldığı, tekrarlanan doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve karsinojeniteye ilişkin konvansiyonel çalışmalar, insanda uygulanan dozdan oldukça fazla maruziyetlerde etkiler göstermiştir ancak bunlar ihmal edilebilir klinik öneme sahiptir. Pimekrolimusun genotoksik, antijenik, fototoksik, fotoalerjenik veya fotokarsinojenik potansiyeli bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal gelişim çalışmalarında ve fare ve sıçanlarda karsinojenisite çalışmalarında topikal uygulama negatifti.

Tek sefer uygulamayı (yarı oklüzyon altında 22 saat süreyle uygulanan) takiben mini domuzlarda pimekrolimusun biyoyararlanımı %0,03'tü. Uygulama yerinde derideki ilaçla bağlantılı madde miktarı (hemen hemen hiç değişmemiş pimekrolimus) 10 gün boyunca değişmeden kalmıştır.

10 veya 40 mg/kg/gün (=topikal uygulamadan sonra maksimum insan maruziyetinin 20 ila 60 katı) oral uygulamadan sonra tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında erkek ve dişi sıçanlarda üreme organları ve değişen cinsiyet hormonu işlevleri üzerinde etkiler görülmüştür. Bu, fertilite

çalışmasından elde edilen bulgularla yansıtılmaktadır. Kadın fertilitesi için herhangi bir advers etkinin gözlenmediği en yüksek düzey (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL), 10 mg/kg/gün (=topikal uygulamadan sonra maksimum insan maruziyetinin 20 katı) olarak bulunmuştur. Tavşanlarda oral embriyotoksisite çalışmasında, maternal toksisite ile ilişkili daha yüksek bir emilim oranı 20 mg/kg/gün'de (=topikal uygulamadan sonra maksimum insan maruziyetinin 7 katı) gözlenmiştir; ortalama canlı fetüs sayısı etkilenmemiştir.

39 haftalık maymun oral toksisite çalışmasında, tüm dozlarda lenfoma insidansında doza bağlı artışlar gözlenmiştir. Birkaç hayvanda dozun kesilmesinin ardından, iyileşme belirtileri ve/veya en azından etkilerin kısmen düzeldiği bildirilmiştir. NOAEL'in belirlenememesi, maymundaki kanserojenik olmayan konsantrasyon ile hastalardaki maruziyet arasındaki güvenlilik sınırının değerlendirilmesini engellemektedir. 15 mg/kg/gün olan advers etki gözlenen en düşük düzey (Lowest Observed Adverse Effect Level – LOAEL)'ndeki sistemik maruziyet, bir insanda (pediyatrik hasta) gözlemlenen en yüksek maksimum maruziyetin 31 katıdır. Pimekrolimus kreminin uzun süreli kullanımı ile lokal immünosupresyon potansiyeli bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.