5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Gonadotropin salıcı hormon analogları ATC kodu: L02AE02.

Leuprorelin asetat, doğal olarak üretilen gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH)'un sentetik bir nonapeptid agonistidir. Sürekli olarak uygulandığında hipofizer gonadotropin sekresyonunu inhibe eder ve erkeklerde testiküler steroidogenezi baskılar. Bu etki, tıbbi ürün tedavisinin bırakılmasından sonra geri dönüşlüdür. Ancak bu agonist, doğal hormona kıyasla daha büyük

bir potense sahiptir ve testosteron düzeylerinin düzelmesine kadar geçen süre hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir.

Leuprorelin asetatın uygulanması ilk olarak dolaşımdaki luteinleştirici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinde bir artışla sonuçlanır ve bu da erkeklerdeki gonadal steroidler, testosteron ve dihidrotestosteron düzeylerinde geçici bir artışa yol açar. Leuprorelin asetatın sürekli olarak uygulanması, LH ve FSH düzeylerinde bir düşüşe neden olur. Erkeklerde testosteron kastrasyon eşiğinden (ï‚£50 ng/dL) daha düşük bir düzeye inmektedir. Bu düşüşler, tedavinin başlangıcından sonra üç ila beş hafta içinde ortaya çıkmaktadır. Altıncı aydaki ortalama testosteron düzeyleri 10,1 ( 0,7) ng/dL olarak saptanmıştır ve bu, bilateral orşiektomiyi takiben elde edilen düzeylerle karşılaştırılabilir bulunmuştur. Pivotal klinik araştırmada 22,5 mg'lık tam doz leuprorelin uygulanan bir hasta dışında tüm hastalarda 5 haftada, %99'unda 28.güne kadar kastrasyon düzeylerine ulaşılmıştır. Hastaların büyük bir çoğunluğunda gözlenen testosteron düzeyleri 20 ng/dL'nin altında kalmıştır, ancak bu düşük düzeylerin tam yararı henüz saptanmamıştır. PSA düzeyleri altı ayda %98 oranında düşüş göstermiştir.

Uzun dönemli araştırmalar, tedavinin sürdürülmesinin, yedi yıla varan bir dönem boyunca ve tahminen süresiz olarak kastrasyon düzeyinin altında testosteron sağladığını göstermiştir.

Klinik çalışma programı sırasında tümör boyutu direkt olarak ölçülmemiştir, ancak ELIGARD için ortalama PSA'da elde edilen %98'lik bir azalma ile dolaylı olarak yararlı bir tümör yanıtının var olduğu saptanmıştır.

Lokal ileri evre prostat kanseri olan 970 hasta (ağırlıklı olarak T2c-T4 ve biraz da T1c-T2b patolojik bölgesel nodal hastalığı olanlar) üzerine yapılmış bir faz 3 randomize klinik çalışmada, hastaların 483'ü radyoterapi ile birlikte kısa dönem (6 ay) ve 487'si uzun dönem (3 yıl) androjen supresyon tedavisi almıştır. Kısa dönem ve uzun dönem supresyon tedavisi alan hastalar arasında GnRH agonisti (triptorelin veya goserelin) ile birlikte eş zamanlı ve adjuvan tedavi sonuçları non-inferiorite açısından karşılaştırılmıştır. 5-yıllık genel mortalite kısa dönem ve uzun dönem hastalarında sırasıyla %19 ve %15,2 olarak saptanmıştır. Üst seviye %95,71 güven aralığı (GA) 1,79 veya çift yönlü %95,71 GA 1,09-1,85 (non-inferiorite için P=0,65) olan Tehlike Oranı=1,42 değerinde, radyoterapi artı 3 yıllık androjen deprivasyonu sağlayan tedavi alanlara kıyasla radyoterapi ile birlikte 6 aylık androjen deprivasyonu sağlayan tedaviyi alanlarda daha düşük sağkalım sağladığı gösterilmiştir. Uzun dönem ve kısa dönem tedavi alanların 5-yıllık genel sağkalımı değerleri sırasıyla %84,8 ve %81 olarak saptanmıştır. QLQ- C30 ile ölçülen genel yaşam kalitesi değerlerinde ise iki grup arasında anlamlı fark saptanmıştır (P=0,37). Sonuçlarda lokal ileri evre tümörleri olan hastalar ağırlıktadır.

Yüksek riskli lokalize prostat kanserindeki endikasyon kanıtları leuprorelin asetatın da dahil olduğu GnRH analogları ile birlikte radyoterapi yapılmış olan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Yayınlanmış olan 5 çalışmanın klinik verileri analiz edilmiştir (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, ve D'Amico ve ark., JAMA, 2004). Bu çalışmaların hepsinde GnRH analogları ile birlikte radyoterapi verilmesinin yararı gösterilmiştir. Yayınlanmış olan çalışmalarda lokal ileri evre prostat kanserli ve yüksek risk lokalize prostat kanserli hastalar için endikasyonlarda net ayırt edici noktalar tespit edilememiştir.

Klinik veriler, radyoterapiyi takiben 3 yıllık androjen deprivasyonu sağlayan tedavinin radyoterapi sonrası 6 aylık androjen deprivasyonu sağlayan tedaviye kıyasla daha tercih edilebilir olduğunu göstermektedir.

Androjen deprivasyonu sağlayan tedavi önerilen süresi tıbbi kılavuzlarda radyoterapi alan T3- T4 hastalar için 2-3 yıl'dır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

İlerlemiş prostat karsinomu hastalarında, ilk enjeksiyonu takiben ortalama serum leuprorelin konsantrasyonları, enjeksiyondan 4,6 saat sonra 127 ng/mL'ye (C) ulaşmaktadır. Her bir enjeksiyonu takiben ortaya çıkan ilk artıştan sonra (her bir dozdan sonraki 3-84 günler arasında plato fazı), serum konsantrasyonları nispeten sabit kalmaktadır (0,2-2 ng/mL). Tekrarlanan doz uygulamalarında birikim olduğuna dair herhangi bir kanıta saptanmamıştır.

Dağılım

Sağlıklı erkek gönüllülere uygulanan intravenöz bolus enjeksiyonu takiben leuprorelinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 27 litre olarak saptanmıştır. İn vitro olarak insan plazma proteinlerine bağlanma oranı %43 ila %49 arasında değişmektedir.

Biyotransformasyon

ELIGARD ile hiçbir ilaç metabolizması çalışması yapılmamıştır.

Eliminasyon

Sağlıklı erkek gönüllülerde, intravenöz yolla bolus şeklinde uygulanan 1 mg'lık leuprorelin asetat dozunun ortalama sistemik klerensinin 8,34 L/saat ve çift kompartmanlı bir model temel alınarak terminal eliminasyon yarılanma ömrünün ise yaklaşık 3 saat olduğu gösterilmiştir.

ELIGARD ile eliminiasyon çalışmaları yapılmamıştır. Doğrusallık /doğrusal olmayan durum

Enjekte edilen ELIGARD ürününün etkin maddesi leuprorelin'in farmakokinetik salım profili yavaş salımlı bir polimer formülasyonu özellikleri nedeniyle zaman içinde doğrusal değildir. Her bir ELIGARD dozaj formülasyonu doğrusal olmayan bir salım karakteristiğine sahiptir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Leuprorelin asetat ile yapılan klinik öncesi araştırmalarda, bilinen farmakolojik özelliklerine dayanarak, her iki cinsiyette de üreme sistemi üzerinde beklenen etkiler elde edilmiştir. Bu etkilerin tedavinin kesilmesinden ve uygun bir rejenerasyon döneminden sonra normale döndüğü gösterilmiştir. Leuprorelin asetat teratojenisite göstermemiştir. Tavşanlarda, leuprorelin asetatın üreme sistemi üzerindeki farmakolojik etkileriyle tutarlı olarak, embriyotoksisite/letalite gözlenmiştir.

Karsinojenisite araştırmaları 24 ay süresince sıçanlar ve fareler üzerinde yapılmıştır. Sıçanlarda, 0,6 ila 4 mg/kg/gün şeklindeki dozların derialtı yoluyla uygulanmasından sonra, hipofiz apopleksisinde dozla bağlantılı bir artış gözlenmiştir. Farelerde bu tip bir etki gözlenmemiştir.

Leuprorelin asetat ve ilgili üç aylık ürün ELIGARD, in vitro ve in vivo olarak yürütülen bir dizi analizde mutajenik bulunmamıştır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.