ELIQUIS 2.5 mg 60 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1    Terapötik eııdikasyoular

Elektif kalça veya diz replasmam operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi.

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (TİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörü bulunan nonvalvüler atıiyal fıbrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmiıı önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboliniıı (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (hemodiııamik olarak stabil olmayan PE hastaları için Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve siiıesb

VTE önlenmesi: elektif kalça veya diz replasmam operasyonu

Tavsiye edilen ELIQUIS dozu günde iki kez oral yolla alman 2.5 mg’dır. İlk doz operasyondan 12 ila 24 saat sonra alınmalıdır.

Hekim, bu zaman aralığı boyunca uygulama zamanına karar vermek içiıı operasyon sonrası kanama riskleri kadar VTE prohlaksisi için erken antİkoagülasyonun potansiyel yararlarım da göz önüne alabilir.

Kalça replasmam operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 32 ila 38 gündür.

Diz replasmam operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 10 İla 14 gündür.

Nonvalvtiler atriyal fibrilasvonlıı fNVAFf hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi Tavsiye edilen ELIQUIS dozu günde iki kez oıal yolla alınan 5 mg’dır.

Yaş, viicııt ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması:

Atriyal fıbrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1.5 ıng/dL serum kreatiniıı (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen ELIQUIS dozu günde iki kez 2.5 mg’dır. Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’niıı önlenmesi fVTE tedavisi^-)

ELIQUIS’in akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oıal olarak günde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg’dır. Medikal klavıızlaıa göre; kısa tedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon, travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

ELlQUIS’in tekrarlayan DVT ve PE’ııin önlenmesi için önerilen dozu günde iki kez 2.5 mg oral uygulamadır. Tekrarlayan DVT ve PE’ııin önlenmesi için, 6 ay günde 2 kez 5 mg ELIQUIS ya da başka bir antikoagiilanla tedavi önerilmektedir. Tedavinin idamesi için günde iki kez 2.5 mg ELIQUIS aşağıdaki tabloda belirtildiği üzere kullanılmalıdır.

Tablo 1

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendirilmesinden sonra bireyselleştirİlmeiidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ELIQUIS yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır.

Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15-29 nıL/miıı) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2):

-    Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi,

tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELIQUIS dikkatli kullanılmalıdır;

-    Nonvalviiler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik emboliniıı önlenmesi için

hastalar ELIÇUIS’in günde iki kez 2.5 mg’lık diişiik dozunu almalıdır.

Serum kreatinin düzeyi >1.5 mg/dL (133 mikroıııol/L) olan hastalarda, beraberinde yaşın >80 olması veya vücut ağırlığının <60 kg olması durumunda da hastalar ELIQUIS’İn günde iki kez 2,5 nıg’hk düşük dozunu almalıdır.

Kreatiniıı klerensi < 15 ıııL/dk olaıı veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda ELIQUIS tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

ELIQUIS, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontreııdikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda ELIQUIS dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2 x NÜS) veya total bilirubin S 1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle ELIQUIS bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). ELIQUIS başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ELIQUIS’in güveni ilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda belirlenmemiştir. Bu konuya İlişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması).

Kardiyoversiyoıı (NVAF):

Kardiyoversiyon uygulanırken hastalar ELIQUIS almaya devam edebilir.

Viicnt ağırlığı

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması).

Cinsiyet

Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Diğer İlaçlardan ELIÇfUIS’e geçiş

Pareııteral antİkoaglilaıı tedavisinden ELIQUIS tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlaıııada yapılabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Bu ajanlar eşzamanlı uygulanmamalıdır.

K Vitamini antagoııisti (VKA) tedavisinden ELIQUIS’e geçiş

Hastaları K vitamini antagoııisti (VKA) tedavisinden ELIQUIS’e geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi soıılandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2.0 olduğunda ELIQUIS tedavisine başlanmalıdır.

ELIQXJIS’teıı VKA tedavisine geçiş

Hastalan ELIQUIS’ten VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca ELIQUIS uygulamasına devam edilmelidir. ELIÇUIS’i 2 gün boyunca VKA tedavisiyle eşzamanlı uyguladıktan sonra ELIQUlS’İn sonraki planlanan dozunu uygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR >2.0 olana kadar ELIQUIS ve VKA tedavisini eşzamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Atlanan Doz

Eğer bir doz atlanırsa, hasta ELIQUIS’i hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3 Rontreııdikasyoıılar

ELiQUIShıı içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

Klinik olarak anlamlı aktif kanama.

© Koagiilopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı. (Bkz. Bölüm 5.2).

« Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastroİntestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign ııeoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spiııal yaralanma, yakın dönemde geçirilmiş beyin, spiııal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakranyal hemoıaji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküler anevrizma veya majör İntraspİııal veya intraserebral vasküler anomaliler gibi lezyoıı veya belirgin majör kanama riski olan durumlar.

© Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (eııoksaparin, dalteparin, vb.), hepariıı türevleri (fondaparİn, vb.), oral aııtikoagiilanlar (vaıfarin, rivaroksabaıı, dabigatıaıı, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagüian ile birlikte kullanım (Bıı tedavilerden ELIQUIS’e veya ELIQUIS⁵den bıı tedavilere geçiş durumları veya fraksiyone olmamış hepariniıı, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya aıteriyel kateterin idamesini sağlamak için verildiği durumlar dışında).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer aııtikoagiilanlar ile olduğu gibi, ELIQUIS kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalarda ELIQUIS’in dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse ELIQUIS kullanımı durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9).

ELIQUIS ile tedavi marııziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa miktar tayini, ELIQUIS maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (Bkz. Bölüm 5.1),

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatiııiıı klerensi 15-29 ıııL/min) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda ELIQUIS’in plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatiııiıı klerensi 15-29 nıL/min) olan hastalarda elektif kalça veya diz ıeplasmaııı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELIQUIS dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Nonvalvıiler atriyal fıbıilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sisteıııik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatiııiıı klerensi 15-29 ıııL/min) olan hastalarda ve serum kreatiııiıı düzeyi >1.5 ıııg/clL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80 olması veya viicııt ağırlığı <60 kg olan hastalarda ELIQUIS günde iki kez 2.5 ıng’lık düşük doza düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Kreatiııiıı klerensi <15 ıııL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, ELIQUIS bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı Hastalar

Yaş artışı lıemoraji riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 5.2)

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, ELIQUIS ve asetil salisilik asit (ASA) eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (< 60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 5.2)

Karaciğer yetmezliği

Koagiilopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda ELIQUIS kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

ELIQUIS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Aitmiş karaciğer enzimleri (ALT/AST > 2 x NÜS) veya total bilirubin S 1.5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle ELIQUİS bu popiilasyonda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). ELIQUIS başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikopıotein (P-gp) inlıibitörleri ile etkileşim

Azol-antimikotikleri (ör.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakoııazol) ve H1V proteaz İnlıibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inlıibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda ELIQUIS kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünler ELIQUIS maruziyetini 2 kat arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör. şiddetli böbrek yetmezliği ) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indilkleyicileri ile etkileşim

ELIQUIS’iıı, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indilkleyicileri (ör. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Woıt) ile eş zamanlı kullanımı ELIQUIS marııziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; ELIQUIS’in tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indilkleyicileri ile ELIÇUIS’iıı birlikte uygulanması sonucunda azalmış etkinlik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir. CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü İndilkleyicileri ile eşzamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (Bkz. Bölüm 4.5):

-    Elektif kalça veya diz replasmam operasyonunda VTE’ııin önlenmesi, nonvalviiler atriyal

fıbrilasyonlıı (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE Önlenmesi için ELIQUIS dikkatli kullanılmalıdır;

-    DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden ELIQUIS kullanılmamalıdır.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Altmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka aııtikoagülan ile birlikte kullanım koııtrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3),

ELIQUlS’in antitrombosit ajanlarla eşzamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (Bkz. Bölüm 4.5).

Hastalara, asetilsalİsilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer tıoınbosit agregasyon iıılıibitörlerinin ELIQUIS ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi ELIQUIS ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA’ıım eşzamanlı kullanımı, ELIQUIS ile majör kanama riskini yılda %1,8’deıı yılda %3.4’e arttırmıştır ve vaıfarin ile kanama riskini yılda %2.7’deıı yılda %4.6’ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eşzamanlı dual antitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu hastalara İlişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2.04) kıyasla ELIQUIS (yılda %5.13) için ISTH (Uluslararası Tıomboz ve Hemostaz Demeği) majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

ELIQUIS uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır.

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atıiyal fıbrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda Eliquİsⁱiıı giivenlilik ve etkinliği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için Eliquis kullanımı tavsiye edilmez.

Cerrahi ve iııvaziv prosedürler

ELIQUIS, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya iııvaziv prosedürlerden en az 48 saat önce soıılandirılınalıdır, Bu prosedürler, klinik olarak anlamlı kanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğu girişimleri içerir.

ELIQUIS, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya iııvaziv prosedürlerden en az 24 saat önce soıılandirılınalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimum düzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasının beklendiği girişimleri içerir,

Cerrahi veya iııvaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendirilmelidir.

İnvazİv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik dunıınun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda ELIQUIS’e tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon için Bkz. Bölüm 4.2).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için ELIQUIS dahil aııtikoagülanlarm sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesinden kaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle ELIQUIS ile antikoagiilasyonun geçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon

Nöroaksiyel anestezi (spinal/epidural anestezi) veya spinal/epidııral ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların engellenmesi için antİtrombotik ajanlar ile tedavi edilmiş hastalar uzun stirelİ veya kalıcı paraliziye neden olabilecek epiduıal ya da spinal hematom gelişme riski altındadır. Bu olaylara ilişkin risk, epidural kateterleriıı post operatif kullanımı veya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile artabilir. İlk ELIQUIS dozundan en az 5 saat önce, epidural kateterler çıkartılmalıdır. Travınatik veya tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile de risk artabilir. Hastalar nörolojik bozukluk belirti ve semptomları açısından (ör. bacaklarda uyuşukluk veya zayıflık, bağırsak veya mesane disfonksİyonu) sıklıkla izlenmelidir. Eğer nörolojik bozukluk görülürse, acilen tanı koyulması ve tedaviye başlanması gerekir. Nöroaksiyel girişim öncesi hekim, antikoagüle edilmiş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda olası yararlar ile riskleri değerlendirmelidir.

Intratekal veya epidural kateterlerle ELIQUIS uygulaması deneyimi bulunmamaktadır. Böyle bir ihtiyaç durumunda ve ELIQUIS’in genel farmakokinetik özelliklerine dayanarak; ELIQUIS’in son dozu ile kateterin çıkarılması arasında 20-30 saatlik bir zaman aralığı (ör. 2 x yarı ömür) geçmelidir ve kateterin çıkarılmasından önce en az bir doz atlanmalıdır. Sonraki ELIQUIS dozu, kateter çıkarıldıktan en az 5 saat sonra verilmelidir. Diğer antikoagülan ilaçlarla olduğu gibi; ııöroaksiyal blok ile deneyim sinirlidir ve ııöroaksiyai blok olduğunda ELIQUIS kullanılırken çok dikkatli olunması önerilmektedir.

Hemodiııamik olarak stabil olmayan PE hastalan veya tromboliz veya pıılmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodiııamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pıılmoner embolektomi uygulanabilecek PE’li hastalarda ELIQUIS’in giivenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fiaksiyone olmamış heparine alternatif olarak ELIQUIS önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalarda DVT tedavisinde, PE tedavisinde ve tekrarlayan DVT ve PE’ııin önlenmesinde ELIQUIS’in etkililiği ve giivenliliği gösterilmemiştir.

Kalça kırığı operasyonu

ELIQUIS, etkinlik ve gtivenliliğinin araştırılması amacıyla, kalça kırığı cerrahisine giren hastalardaki klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, ELIQUIS bu hastalarda tavsiye edilmemektedir.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri {ör. PT, INR ve aPTT) ELIÇUIS’in etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenen terapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecede değişkenlik göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Yardımcı maddelere ilişkin bilgiler

ELIQUIS laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyoıı problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 0.43 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olaıı hastalar ipin gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5 Di ger tıbbı ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp iııhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp’ııin giiçlii bir iııhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 ıııg) ile ELIQUIS’in birlikte kullanımı, ortalama ELİQUIS Eğri Altında Kalan Alan (EAA)’ında 2 kat artış ve ortalama ELIQUIS C_nıaj;_S değerinde 1.6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, voıikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz iııhibitörleri (ör. ıitonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’ııiıı giiçlii iııhibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda ELIQUIS kullanımı önerilmemektedir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Hem CYP3A4, hem de P-gp’niıı güçlü iııhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. diltiazeııı, naproksen, amiodaron, verapamil, kinidiıı) ELIQUIS plazma konsantrasyonlarım daha az yükseltmeleri beklenir. Örneğin, orta derece CYP2A4 ve zayıf P-gp inhibitörii olarak görülmekte olan diltiazeııı (günde bir kez 360 ıııg), ortalama ELIQUIS EAA değerinde 1.4 kat ve ortalama C_mat_s değerinde 1.3 kat artışa neden olmuştur. P-gp*nin inhibitörii olup CYP3A4Hİ iııhibe etmeyen naproksen (500 ıııg, tek doz), ortalama ELIQUIS EAA ve C,_uat_s değerlerinde sırasıyla 1.5 kat ve 1.6 kat artışa neden olmuştur. CYP3A4 ve/veya P-gp’nin daha az kuvvetli iııhibitörleri ile birlikte uygulanan ELIQU1S içitı doz ayarlaması gerekli değildir.

CYP3A4 ve P-gp indiikleyicileıi

Heııı CYP3A4 hem de P-gp’niıı güçlü bir indiikleyicisi olan rifanıpin ile ELIQUIS^!in birlikte kullanımı, ortalama ELIQUIS EAA ve C_mak_S değerlerinde sırasıyla %54 ve %42 oranında azalmaya neden olmuştur. ELIQUIS’in diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indiikleyicileıi (ör. feııitoiıı, kaıbamazepin, feııobarbital veya St. Jolın’s Wort) ile eş zamanlı kullanımı da ELIQUIS plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince ELIQUIS dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indiikleyicileıi ile eşzamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmam operasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonln (NVAE) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT vePE önlenmesi için ELIÇUIS dikkatle kullanılmalıdır

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indükleyicileri ile eşzamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için ELIQUIS önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Antikoagiilanlar, tıombosit agregasyon iııhibitörleri ve Noıı Steroidai Aııtienflamatuar İlaçlar (NSAİİ’ler) Artmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir aııtikoagülan ile birlikte tedavi kontıendikedir (Bkz, Bölüm 4.3).

Enoksaparİniıı (40 ıııg tek doz) ELIQUIS (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

ELIQUIS günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farnıakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

ELIQUIS olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu veya pıasugrel (60 mg’lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulanan ELIQUIS ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombosit agıegasyoınmda daha fazla inhibisyoıı görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına ELIQUIS’in etkileriyle tutarlı olmuştur.

P-gp’nin bir inhibitörii olan naproksen (500 mg), ortalama ELIQUIS EAA ve C_i71,-k-= değerlerinde sırasıyla 1.5 kat ve 1.6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde ELIQUIS için benzer artışlar görülmüştür. Naproksen’iıı, araşidonik asit tarafından indükleııen trombosit agregasyoııu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve ELIQUIS ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir rızama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar ELIQUIS ile birlikte verildiğinde daha belirgin farıııakodinamik cevap veren kişiler olabilir. Bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini arttıracağından, NSATİ’ler (asetiisalisilik asit dahil) ile eş zamanlı tedavide ELIÇUIS dikkatli kullanılmalıdır. Akut koroner sendromlu hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; ELIQUIS, asetiisalisilik asit ve klopidogrelin üçlü kombinasyonu ile kanama riskinde belirgin bir artış raporlaıımıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombolitik ajanlar, GPIIb/llIa reseptör antagonistleri, tieııopiridinler (ör. klopidogrel), dipiıidamol, dekstraıı, sülfinpirazon gibi ciddi kanama ile ilgili ajanlar ile ELIQUIS kullanımı önerilmemektedir.

Diğer eş zamanlı tedaviler

ELIQUIS, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg ELIQUIS’iıı 100 mg atenolol ile birlikte kullanımının ELIQUIS faıınakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama ELIQUIS EAA ve C,_r;al;s değerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla % 15 ve % 18 azalmıştır. 10 mg ELIQUIS 40 mg famotidin ile kullanımının ELIQUIS EAA veya C_ma>._;s değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

ELIQUIS’in diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

in vitro ELIQUIS çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 > 45 mikroM) aktivitesi üzerinde iııhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50 > 20 mikroM) aktivitesi üzerinde zayıf iııhibe edici etki tespit edilmiştir. ELIQUIS, 20 ıııİkroM’ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5^}i indüklemem iştir. Bu nedenle, ET,fQl JIS’iıı bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klerensiııi etkilemesi beklenmez. ELIQUIS belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi ELIQUIS digoksin, naproksen veya atenololiin famıakoki net iğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin: ELIQUIS (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substıatı olan digoksiııin (günde bir kez 0.25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yani ELIQUIS P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen: Tek doz ELIQUIS (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Atenolol: ELIQUIS (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-bloker olan atenololiin (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması ELIQUIS maruziyetiııi azaltır (Bkz. Bölüm 4.9).

Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyoıı:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır,

4.6 Gebelik ve laktasyoıı

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadııılar/Doğıım kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çociik doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi knilanmaları tavsiye edilir.

Bektim 5.3):

Gebelik dönemi

ELIQUIS’iıı gebelik sırasında kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). ELIOUIS’in gebelikte kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tireme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. ELİOUIS ile tedavi edilen hayvanlar ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde bir etki görülmemiştir. tBkz. Bölüm 5.3),

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyona 1 / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonıası gelişim ile ilgili olarak doğıaıdaıı ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Böltim 5.3).

Laktasyoıı dönemi

ELIQUIS’in veya metabolitleriniıı insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, ELIQUIS’in sütle atıldığını göstermektedir. Sıçaıı sütünde, sütün ıııaternal plazmaya oranı, olasılıkla süte aktif transport nedeniyle yüksek (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) bulunmuştur. Yenidoğanlarda ve infaııtlarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulması ya da ELIQUIS tedavisinin dıırdurulması/tedaviden kaçınılması için karar verilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ELIQUIS^!in araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

 Güvenlilik profilinin özeti

ELIQUIS’in güveııliliği, 21.000’den fazla hastayı içeren 7 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: VTE önlenmesi çalışmalarında 5.000’deıı fazla lıasta.NVAF çalışmalarında 11.000’deıı fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4,000’deıı fazla hasta; ortalama total maruziyet sırasıyla 20 gün, 1.7 yıl ve 221 güııdür.(Bkz. Bölüm 5.1)

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, koııtüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyoıı bazında verilmiştir.

VTE önlenmesi çalışmalarında toplamda, günde iki kez ELIQUIS 2.5 rng ile tedavi edilen hastaların %ll’inde advers reaksiyon görülmüştür. ELIQUIS ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel iıısidansı ELIQUIS ile eııoksaparinin karşılaştırıldığı çalışmalarda %10 olmuştur.

NVAF çalışmalarında, ELIQUIS ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, ELIÇUIS’e karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve ELIQUIS’e karşı asetil salisilik asit çalışmasında %9.6 olmuştur.

ELIQUIS’e karşı varfarin çalışmasında, ELIQUIS ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve ıektal kanama dahil) insidansı yılda %0.76 olmuştur. ELIQUIS ile ISTH majör intraokiller kanama insidansı yılda %0.18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, ELIQUIS ile görülen kanama İle bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, ELIÇUIS’e karşı enoksaparin/varfaıİıı çalışmasında %15.6 ve ELIQUIS’e karşı plasebo çalışmasında %13.3 olmuştur (Bkz. Bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Operasyon-soıırası ortopedik hastalarda tedavi ile ortaya çıkan advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi

Yaygın olmayan Troıııbositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafılaksi

Göz hastalıkları

Seyrek: Oküler lıemoraji (koııjmıktival hemoraji dahil)

Vaskiiler hastalıklar

Yaygın: Hemoraji, hematom

Yaygın olmayan: Hipotansiyon (prosedürel hipotansiyon dahil)

| Solunum, göğüs feast-ahldnrı-bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Epistaksis Seyrek: Hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, hematokezya Seyrek: Rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama)

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Tıansaminazlarda artış, asjıartat aminotransfeıazda artış, gamma-glutamiltransferazda artış, anormal karaciğer fonksiyon testleri, kan alkalin fosfatazında artış, kan bilirubiıı düzeyinde artış

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas lıemoraj isi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Kontüzyon

Yaygın olmayan: Prosedür sonrası hemoraji (prosedür sonrası hematom, yara kanaması, damar giriş bölgesi hematomu ve kateter bölgesi hematomu dahil), yara sızıntısı, keşi bölgesi kanaması (keşi- bölgesi lıematomu dahil), operatif kanama

NVAF olan hastalarda adveıs reaksiyonlar Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, alerjik ödem ve anafilaksi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Beyin lıemorajisi

Göz hastalıkları

Yaygın: Oküler hemoraji (konjunktival hemoraji dahil)

Vasküler hastalıldarı

Yaygın: Hemoraji, hematom

Yaygın olmayan: İntra-abdomiııal hemoraji

| Solunum, göğüs hastahkfaet-bozuldukları ve ınediastiııai hastalıldar

Yaygın: Epistaksis Yaygın olmayan: Hemoptizi Seyrek: Solunum yolu lıemorajisi

Gastrointestiııal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestiııal hemoraji, rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama) Yaygın olmayan: Hemoroidal hemoraji, lıematokezya, ağız lıemorajisi Seyrek: Retıoperitoneal hemoraji

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Deri döküntüsü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın: Hematini

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anormal vajinal hemoraji, ürogeııital hemoraji

| Genel hastahklar-bozulduldar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıldarı

Yaygın olmayan: Uygulama bölgesinde kanama

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Gizli kan pozitif

Yaralanma, zehirlenme ve prosediirel komplikasyonlar Yaygın: Kontiizyon

Yaygın olmayan: Tıavmatik hemoraji, prosedür sonrası hemoraji, keşi bölgesi kanaması DVT ve PE tedavisi, ve tekrarlayan DVT ve PE’ııiıı önlenmesi (VTE tedavisi)

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Beyin lıemorajisi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Oküler hemoraji (konjunktival hemoraji dahil)

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Hemoraji, hematom

Solunum, göğiis hastahMma-bozukluklan ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Epistaksis Yaygın olmayan: Hemoptizi Seyrek: Solunum yolu hemoıajisi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Gastrointestinal hemoıaji, rektal hemoraji, dişeti kanaması (jinjival kanama)

Yaygın olmayan: Hematokezya

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Hematiiıi

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anormal vajİnal hemoraji, iirogenital hemoraji Araştırmalar

Yaygın olmayan: Gizli kan pozitif

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: Koııtiizyon

Yaygın olmayan: Tıavmatik hemoraji, prosedür sonrası hemoraji, kesİ bölgesi kanaması

Diğer antikoagiilaıılar ile olduğu gibi, ELIQUIS herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamına göre değişkenlik gösterir (Bkz. Bölüm 4.4 Hemoıajik Risk ve Bölüm 5.1).

Şüpheli adveıs reaksiyonların raporlun ması.

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadr. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ELlÇUIS’iıı bir aııtidotu yoktur. ELIQUIS doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı iııceienmelidir. Cerrahi hemostaz veya taze donmuş plazma transfıizyonu gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 ıııg’a kadar olan dozlarda (7 gün süresince 25 mg BID ve 3 gün süresince 50 mg QD) oral yolla kullanılan ELIQUIS’in sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı bir advers etkisi görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg ELIQUIS kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama ELIQUIS EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve C„„.._s üzerinde etki göstermemiştir. ELIQUIS tek başına uygulandığında 13.4 saat olan ortalama yarılanma ömrü, ELIQUIS’deıı 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5.3 saate ve 4.9 saate düşmüştür. Bu nedenle, ELIQUIS doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisinde aktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

Eğer yukarıdaki yöntemlerle kontrol edilemeyen yaşamı-tehdit edici kanama varsa, rekombiııant faktör VHa uygulanması düşünülebilir. Ancak henüz ELIQU1S alan hastalarda rekombiııant faktör Vlla kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Kanamanın düzelme derecesine göre faktör Vlla ile tekrar doz ayarlaması ve titıasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematologa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz ELIQUIS 5 mg uygulandığında hemodiyaliz ELIQUIS’in EAA’ıııı %14 oranında düşürmüştür. Bıı nedenle, hemodiyalizin ELIQUIS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.