5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02‌

Etki mekanizması

ELİQUİS kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. ELİQUİS serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. ELİQUİS'in trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, ELİQUİS trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde ELİQUİS'in kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

ELİQUİS'in farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, ELİQUİS protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. ELİQUİS'in farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

ELİQUİS, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi ELİQUİS plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, ELİQUİS pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. ELİQUİS konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir ELİQUİS doz aralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için ELİQUİS alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİQUİS alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3: Beklenen ELİQUİS kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi

	ELİQUİS C(ng/mL)	ELİQUİS C(ng/mL)	ELİQUİS anti-Faktör Xa aktivitesi Maks (IU/mL)	ELİQUİS anti-Faktör Xa aktivitesi Min (IU/mL)
	Medyan [5., 95. persentil ]
İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF
Günde iki kez 2,5 mg*	123 [69- 221]	79 [34- 162]	1,8 [1- 3,3]	1,2 [0,51- 2,4]
Günde iki kez 5 mg	171 [91- 321]	103 [41- 230]	2,6 [1,4- 4,8]	1,5 [0,61- 3,4]
DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi)
Günde iki kez 2,5 mg	67 [30- 153]	32 [11- 90]	1 [0,46- 2,5]	0,49 [0,17- 1,4]
Günde iki kez 5 mg	132 [59- 302]	63 [22- 177]	2,1 [0,91- 5,2]	1 [0,33- 2,9]
Günde iki kez 10 mg	251 [111- 572]	120 [41- 335]	4,2 [1,8- 10,8]	1,9 [0,64- 5,8]

*ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.

ELİQUİS ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; ELİQUİS maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı ve acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi

Klinik programda (ARISTOTLE: ELİQUİS'e karşı varfarin, AVERROES: ELİQUİS'e karşı ASA), 11.927 hasta ELİQUİS'e randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde ELİQUİS'in etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

10 mg'a kadar dozlarda ELİQUİS'in mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. ELİQUİS hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (C) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda ELİQUİS EAA veya Cdeğerlerini etkilemez. ELİQUİS besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

ELİQUİS 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. ELİQUİS, ≥ 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi ELİQUİS'in maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenen

maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransformasyon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. ELİQUİS büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş ELİQUİS insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.

Eliminasyon

ELİQUİS'in birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan ELİQUİS dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. ELİQUİS'in renal atılımı toplam klirensin yaklaşık

%27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. ELİQUİS taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

ELİQUİS'in toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

ELİQUİS farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. ELİQUİS, 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun ELİQUİS pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, ELİQUİS maruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 – 80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi 30 – 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 – 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, ELİQUİS plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla

%16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin ELİQUİS plazma konsantrasyonu ve anti- Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg ELİQUİS uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla ELİQUİS'in EAA'ı %36 artmıştır. Tek doz 5 mg ELİQUİS uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda ELİQUİS diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde ELİQUİS EAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin ELİQUİS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n=6) ve skor 6 (n=2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n=6) ve skor 8 (n=2) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, ELİQUİS 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif-orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve C'da herhangi bir değişiklik yoktur.

Cinsiyet:

ELİQUİS maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında ELİQUİS farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından ELİQUİS alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki ELİQUİS maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

ELİQUİS plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5 mg – 50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. ELİQUİS konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler ELİQUİS'in kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cyaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.