5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif immünosupresanlar ATC kodu: L04AA25

ELIZARIA® biyobenzer bir ilaçtır.

Eculizumab, insan C5 kompleman proteinine bağlanan ve terminal komplemanın aktivasyonunu inhibe eden bir rekombinant hümanize monoklonal IgG2/4K antikorudur.

Eculizumab; insan sabit bölgelerini ve insan hafif ve ağır zincir değişebilir bölgelerine bağlanmış mürin komplementerlik-belirleyici bölgelerini içeren bir antikordur. Eculizumab iki tane 448 aminoasitlik ağır zincirden ve iki tane 214 amino asitlik hafif zincirden oluşur ve molküler ağırlığı yaklaşık olarak 148 kDa'dur.

Eculizumab bir çin hamster over (CHO hücre hattı) ekspresyon sisteminde üretilir, afınite ve iyon değiştirici kromatografısi ile saflaştırılır. Yığın halindeki ilaç etkin maddesinin üretim işlemi ayrıca spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma adımlarını da kapsar.

Etki mekanizması:

ELIZARIA®'nın etkin maddesi olan eculizumab, spesifik olarak kompleman proteini C5'e yüksek afıniteyle bağlanan bir terminal kompleman inhibitörüdür. Bu şekilde, C5'in C5a ve C5b'ye parçalanmasını inhibe eder ve terminal kompleman kompleksi C5b-9'un oluşmasını engeller. Eculizumab, mikroorganizmaların opsonizasyonu ve immün komplekslerin klerensi için esas olan kompleman aktivasyonunun erken bileşenlerini korur.

PNH hastalarında kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan kompleman- aracılı intravasküler hemoliz Eculizumab tedavisi ile bloke olur.

Çoğu PNH hastasında eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 35 mikrogram/ml olması, terminal kompleman-aracılı intravasküler hemolizin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

PNH'de Eculizumabın kronik uygulanması kompleman-aracılı hemolitik aktivitede hızlı ve sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

Önerildiği gibi uygulanan Eculizumab ile tedavi edilen tüm hastalar, terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Hemolizi olan PNH hastalarında Eculizumabın etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 26 haftalık bir çalışmada (çalışma 87 hasta ile yütütülmüştür) değerlendirilmiştir. PNH hastaları aynı zamanda açık etiketli, randomize olmayan 52 haftalık bir çalışmada (çalışma 97 hasta ile yürütülmüştür) ve bir uzun vadeli uzatma çalışmasında da hastalar Eculizumab ile tedavi edilmiştir. Bunlara ilave olarak FazII çalışmasından 11 hasta da Eculizumab ile uzun vadeli çalışmada tedavi edilmişlerdir. Hastalara Eculizumab almadan önce meningokok aşısı yapılmıştır. Tüm çalışmalarda uygulanan eculizumab dozları şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir kez 600 mg; ardından 7 ± 2 gün sonra 900 mg ve daha sonra çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir kez 900 mg. Eculizumab 25-45 dakikalık bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Tedavi edilmeyen hastalarda PNH'nin doğal seyrini ve Eculizumab tedavisi sırasındaki klinik sonuçlan karakterize etmek üzere PNH hastalarında gözlemsel, girişimsel olmayan bir kayıt sistemi başlatılmıştır.

Çalışma sonucunda eculizumab alan hastalarda laktaz hidrojenaz (LDH) aktivitesi değerlendirilmiş ve intravasküler hemolizde belirgin stabil bir azalma (%86, p<0.001) gözlenmiştir. İlave olarak, hemoglobin seviyesinde stabilizasyon ve kan transfüzyonunda azalma ile teyit edilen anemi şiddetinde azalma gözlenmiştir. Hastalarda güçsüzlük belirtilerinin belirgin biçimde azaldığı ve yaşam kalitesinin arttığı gözlenmiştir. Tromboembolic komplikasyonlarda azalma gözlenmiştir. PNH gözlemsel çalışmasında, daha önce kan transfüzyon geçmişi olmayan ve LDH seviyesi normal sınırın 1.5 kat yüksekliği ile teyit edilen aktif hemolizi bulunan hastalarda eculizumab etkililiği değerlendirilmiştir. Bu hastalarda eculizumab tedavisi öncesi aşırı yorgunluk, hemoglobinuria, abdominal ağrı, nefes kesilmesi (dispnoea), anemi, (hemoglobin < 100 g/l), şiddetli vaküler komplikasyonlar (trombosis dahil) dispaje veya erektil disfonksiyon belirtileri de gözlenmiştir.

Bu hastalarda Eculizumab tedavisi sonucunda hemolizde belirgin bir azalma (LDH seviyesinin kontrolü ile, p<0.001) ve güçsüzlük dahil tüm klinik semptomlarda azalma gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Eculizumabın intravenöz infüzyon yoluyla uygulanması nedeniyle emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Dağılım konusunda detaylı bilgi için Bölüm 5.2-Farmakokinetik Parametrelere bakınız.

Biyotransformasyon

İnsan antikorları retiküloendotelyal sistem hücrelerinde endositotik sindirime uğrarlar. Eculizumab yalnızca doğal aminoasitleri içermektedir ve bilinen aktif metaboliti yoktur. İnsan antikorları büyük oranda lizozomal enzimler tarafından küçük peptitlere ve aminoasitlere katabolize edilir.

Eliminasyon

Eculizumabın 'in karaciğer, böbrek, akciğer ya da gastrointestinal yollarla eliminasyonunun değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Normal böbreklerde, antikorlar sekrete edilmez ve büyüklüklerinden dolayı filtrasyona uğramazlar.

Farmakokinetik Parametreler

PNH hastalarında, ortalama klirens 0,31 ± 0,12 ml/saat/kg, ortalama dağılım hacmi —110,3 ± 17,9 ml/kg ve ortalama eliminasyon yarı ömrü —11,3 ± 3,4 güne karşılık gelmektedir. Bu veriler ışığında, 49-56 gün içerisinde kararlı durum sağlanmaktadır. PNH hastalarında, eculizumabın farmakodinamik aktivitesi ile bunun plazma konsantrasyonu arasında doğrudan ilişki bulunmaktadır. Eculizumab plazma konsantrasyonunun ≥35 μg/ml seviyesinde tutulduğu durumlarda, hastaların çoğunda hemolitik aktivitenin neredeyse tamamen bloke olduğu gözlemlenmiştir.

Eculizumabın klirens ve eliminasyon yarı ömrü parametreleri, plazma değişim transfüzyonları uygulanan hastalarda incelenmiştir. Bu prosedür, 1 saatlik transfüzyon sırasında eculizumab konsantrasyonunda yaklaşık %50'lik düşüşe neden olmakta ve eliminasyon yarı ömrü 1,3 saate düşmektedir. Eculizumabın farmakokinetiği ile cinsiyet, ırk ya da karaciğer veya böbreğin fonksiyonel aktivitesi arasındaki ilişki incelenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatik popülasyonda eculizumabın farmakokinetiği yaşları 11 ila 18 arasında değişen 7 PNH hastası üzerinde yapılan klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Önerilen dozaj rejiminde, vücut ağırlığına bağlı olarak en düşük eculizumab klirensi 0,0105 L/saatti.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hasta serumundaki eculizumabın in vitro spesifite çalışmalarındaki veriler insan dokuları karşısında molekülün çapraz reaktivitesinin olmadığını düşündürmektedir. Hayvanlardaki yetersiz aktivite nedeniyle üreme toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Kompleman sistemin murin S5 proteinine karşı 26 hafta boyunca taşıyıcı antikor kullanımı ile farelerdeki toksisite çalışmaları

sırasında, incelenen herhangi bir parametrede değişiklik gözlemlenmemiştir. Hemolitik aktivite hayvanın cinsiyetine bakılmaksızın etkili şekilde engellenmiştir. Kompleman sistemin murin S5 proteinine karşı taşıyıcı antikor kullanımı ile farelerdeki üreme toksisitesi çalışmaları sırasında advers reaksiyon gözlemlenmemiştir. Çalışma sırasında fertilite ve erken embriyonik gelişim, embriyotoksisite ve postpartum fetal durum değerlendirmesi gerçekleştirilmiştir. Aktif organogenez dönemi içerisinde hamile hayvanlarda antikor kullanımı sırasında, yüksek dozda eculizumab uygulaması (önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı) nedeniyle 230 yeni doğan hayvanda iki retinal displazi vakası ile bir umbilikal herni vakası tespit edilmiştir. Bununla birlikte, intrauterin fetus ölümü ya da neonatal ölüm insidansında artış gözlemlenmemiştir.

Eculizumabın klinik dışı genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bu nedenle, standart güvenlilik farmakoloji çalışmalarında ve eculizumabın tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında elde edilen klinik dışı verilerde insanlar için spesifik riskler tespit edilmemiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.