5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Seks Hormonları ve Genital Sistem Modülatörleri, Acil Kontraseptifler

ATC Kodu: G03AD02

Ulipristal asetat, insan progesteron reseptörüne yüksek-afiniteli bağlanma yoluyla işlev gösteren, oral olarak aktif, sentetik bir progesteron reseptörü modülatörüdür.

Acil kontrasepsiyon için kullanıldığında etki mekanizması, LH artışını baskılayarak, ovülasyonun inhibisyonu veya geciktirilmesini sağlamaktır. Farmakodinamik verilere göre, ovülasyonun olması beklenen tarihten (LH yükselmek üzereyken) biraz önce alınsa dahi, ulipristal asetat vakaların yüzde

78.6 kadarında foliküler ruptürü en az 5 gün kadar geciktirebilir (p<0.005, levonorgestrel ve plaseboya karşı) (bakınız Tablo).

Ovülasyonun önlenmesi
	Plasebo n=50	Levonorgestrel n=48	Ulipristal asetat n=34
LH artışı öncesi tedavi	n=16 %10,0	n=12 %25,0	n=8 %100 p<0,005*
LH artışı sonrasında ama LH pikinden önce tedavi	n=10 %10.0	n=14 %14,3 ADâ€	n=14 %78,6 p<0,005*
LH piki sonrası tedavi	n=24 %4,2	n=22 %9,1 ADâ€	n=12 %8,3 AD*

1: Brache ve ark, Contraception 2013

§: geç foliküler faz tedavisinden 5 gün sonra ruptüre olmayan baskın folikülün varlığı

*: levonorgestrele kıyasla

AD: istatistiksel anlamı yok

†: plaseboya kıyasla

Ulipristal asetatın glukokortikoid reseptörüne yönelik afinitesi de yüksektir ve in vivo ortamda, hayvanlarda, antiglukokortikoid etkiler gözlemlenmiştir. Ancak, insanlarda, 10 mg günlük dozda tekrarlanan uygulamadan sonra dahi bu gibi etkiler gözlemlenmemiştir. Androjen reseptörüne afinitesi minimum düzeydedir ve insan östrojen veya mineralokortikoid reseptörleri için afinite göstermez.

Korunmasız cinsel ilişkiyi veya kontraseptif yöntem hatasını takip eden 0 ile 72 saat arasında acil kontrasepsiyon uygulanan kadınlarda gerçekleştirilen bağımsız, randomize, kontrollü iki adet çalışmadan alınan sonuçlar (bkz: Tablo), ulipristal asetatın acil kontrasepsiyondaki etkililiğinin, levonorgestrelin etkililiğinden daha düşük nitelikte olmadığını göstermiştir. İki çalışmadan elde edilen veriler meta-analiz yoluyla birleştirildiğinde, levonorgestrele kıyasla ulipristal asetat kullanımı neticesinde oluşan gebelik riskinin istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha düşük olduğu saptanmıştır (p = 0,046).

Randomize kontrollü deney	Korunmasız cinsel ilişkiyi veya kontraseptif yöntem hatasını takip eden 72 saat içerisinde görülen gebelik oranı (%)		Levonorgestrele kıyasla ulipristal asetat için gebelik riski tehlike oranı [%95 GA]
	Ulipristal asetat	Levonorgestrel
HRA2914-507	0,91 (7/773)	1,68 (13/773)	0,50 [0,18-1,24]

HRA2914-513	1,78 (15/844)	2,59 (22/852)	0,68 [0,35-1,31]
Meta-analiz	1,36 (22/1617)	2,15 (35/1625)	0,58 [0,33-0,99]

1.Glasier et al., Lancet 2010

Yapılan bu iki çalışma, korunmasız cinsel ilişkiyi takip eden 120 saat içerisinde ELLA® ile elde edilen etkililik verilerini sunmaktadır. Korunmasız cinsel ilişkiyi takip eden 48 ile 120 saat arasında acil kontrasepsiyon için başvuran ve ulipristal asetat verilen kadınların katıldığı bir açık-etiketli klinik çalışmada, %2,1 oranında bir gebelik oranı (26/1241) gözlemlenmiştir. Öte yandan, yine yukarıda anlatılan ikinci karşılaştırma çalışması, korunmasız cinsel ilişkiyi takip eden 72 ile 120 saat arasında ulipristal asetat verilen ve hiçbirisinde gebelik gözlemlenmeyen 100 kadınla ilgili verileri göstermektedir.

Klinik çalışmalardan elde edilen kapsayıcı olmayan kısıtlı verilere göre, vücut ağırlığı veya VKİ arttıkça ulipristal asetatın kontraseptif etkisi azalabilir. (bakınız Bölüm 4.4). Ulipristral asetatla yapılan aşağıdaki dört klinik çalışmanın meta analizinde daha sonra korunmasız cinsel ilişki yaşayan kadınlar dahil edilmemiştir.

VKİ(kg/m)	Az kilolu 0 - 18.5	Normal 18.5-25	Fazla kilolu 25-30	Obez 30-
N total	128	1866	699	467
N gebelik	0	23	9	12
Gebelik oranı	%0.00	%1.23	%1.29	%2.57
Güven aralığı	0.00 – 2.84	0.78 – 1.84	0.59 – 2.43	1.34 - 4.45

17 yaş ve altındaki ergenlerde ELLA® etkililik ve güvenliliğini değerlendiren ruhsat sonrası gözlemsel çalışmada 18 yaş ve üzerindeki yetişkin kadınların etkililik ve güvenlilik profiline kıyasla herhangi bir farklılık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i:

Genel Özellikler

Emilim:

30 mg'lık tek dozun oral yolla uygulanmasından sonra, ulipristal asetat hızla emilir ve ilaç alımından yaklaşık 1 saat (0,5 ilâ 2,0 saat) sonra 176 ± 89 ng/mL'lik bir pik plazma konsantrasyonu ortaya çıkar ve EAAdeğeri, 556 ± 260 ng.saat/mL'ye karşılık gelir.

Ulipristal asetat'ın aç halde uygulanmasına kıyasla, çok yağlı bir kahvaltıyla beraber uygulanması, ortalama C'ın yaklaşık %45 daha düşük olmasına, geç bir T'a (0,75 saat ilâ 3 saat'lik bir medyandan) ve ortalama EAAdeğerinin %25 daha fazla olmasına yol açmıştır. Aktif mono- demetile metaboliti için de benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Dağılım:

Ulipristal asetat, albümin, alfa-l-asit glikoproteini ve yüksek yoğunluklu lipoproteinin de dahil olduğu plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanır (> %98).

Ulipristal asetat, lipofilik bileşendir ve günlük ortalama 13,35 mcg (0-24 saat), 2,16 mcg (24-48 saat), 1,06 mcg (48-72 saat), 0,58 mcg (72-96 saat) ve 0,31 mcg (96-120 saat) kadar atılım sergileyerek, anne sütüne dağılır.

In vitro verilere göre, ulipristal asetat intestinal seviyede BCRP (Meme Kanseri Direnç Proteini) taşıyıcılarının inhibitörü olabilir. Ulipristal asetatın BCRP üzerindeki etkilerinin herhangi bir klinik sonuç vermesi beklenmemektedir.

Ulipristal asetat, OATP1B1 veya OATP1B3'ün substratı değildir. Biyotransformasyon:

Ulipristal asetat, mono-demetile, di-demetile ve hidroksile metabolitlere yaygın metabolize olur. Mono-demetile metaboliti farmakolojik açıdan aktiftir. İn vitro ortamda elde edilen veriler, bu metabolizasyona esas olarak CYP3A4'ün, daha düşük oranlarda ise CYP1A2 ve CYP2A6'nın aracılık ettiğini göstermektedir.

Eliminasyon:

30 mg'lık tek dozdan sonra ulipristal asetat'ın plazmadaki terminal yarı-ömrünün 32,4 ± 6,3 saat

olduğu ve ortalama oral klerensinin (CL/F) 76,8 ± 64,0 L/saat olduğu tahmin edilmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan kadınlarda ulipristal asetatla hiçbir farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel farmakoloji, tekrarlanan-doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları temelinde elde edilen klinik-dışı veriler, insanlara yönelik hiçbir özel tehlikenin bulunmadığını göstermektedir. Genel toksisite çalışmalarında görülen bir çok bulgu, progesteronun ve glukokortikoid reseptörlerinin bir modülatörü olarak sahip olduğu etki mekanizmasıyla ilişkiliydi ve bu bulgulara göre, antiprogesteron etkinliği, terapötik seviyelere yakın maruziyet düzeylerinde gözlemlendi.

İnsan ve hayvan farmakokinetik verilerindeki yetersizlikten dolayı, üreme toksisitesine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Ulipristal asetat, etki mekanizmasına bağlı olarak ratlarda, tavşanlarda (1 mg/kg'dan fazla olan tekrarlanan dozlarda) ve maymunlarda bir embriyoletal etki gösterir.

İnsan embriyosuna yönelik emniyeti bilinmemektedir. Hayvan türlerinde gestasyonu sürdürmeye yetecek düşüklükteki dozlarda, hiçbir teratojenik potansiyel gözlemlenmemiştir.

Ulipristal asetatla (sıçan ve farelerde) yapılan karsinojenisite çalışmalarına göre karsinojenik etkisi bulunmamaktadır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.