Sarılık, hepatit ve tüm vücudun kaşınması

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seks hormonları ve genital sistem modülatörleri, antiandrojenler ve östrojenler

ATC kodu: G03HB01

ELLEACNELLE androjen reseptörlerini bloke eder. Ayrıca androjen sentezini, hem hipotalamo-hipofiz-over sistemindeki negatif geri dönüşüm etkisiyle; hem de androjen sentez enzimlerinin inhibisyonuyla azaltır.

ELLEACNELLE oral kontraseptif etkiye de sahip olmakla beraber, kadınlarda yalnız kontrasepsiyon amacıyla kullanılmamalı; androjene bağlı cilt bozukluklarının tanımlandığı tedavi gerektiren durumlar için saklanmalıdır.

Menenjiyom

Bir Fransız epidemiyolojik kohort çalışmasından elde edilen sonuçlara dayanarak, siproteron asetat ve menenjiyom arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Bu çalışma, Fransız Sağlık Sigortasından (CNAM) alınan verilere dayanmaktadır ve 50-100 mg siproteron tablet kullanan 253.777 kadından oluşan bir popülasyonu içermektedir. Cerrahi veya radyoterapi ile tedavi edilen menenjiyom insidansı, yüksek doz siproteron asetata (kümülatif doz ≥3 g) maruz kalan kadınlar ile siproteron asetata hafifçe (kümülatif doz <3 g) maruz kalan kadınlar arasında karşılaştırılmıştır. Kümülatif bir doz-yanıt ilişkisi gösterilmiştir.

Kümülatif siproteron asetat dozu	İnsidans oranı (hasta yılı olarak)	HR(%95 GA)
Hafif maruziyet (<3 g)	4,5/100.000	Kaynak:
≥3 g maruziyet	23,8/100.000	6,6 [4,0-11,1]
12 ila 36 g	26/100.000	6,4 [3,6-11,5]
36 ila 60g	54,4/100.000	11,3 [5,8-22,2]
60 g'dan fazla	129,1/100.000	21,7 [10,8-43,5]

Zamana bağlı değişken olarak yaş ve dahil olma aşamasındaki östrojen düzeyine göre ayarlanmıştır. Örneğin 12 g kümülatif doz, her ay 20 gün olacak şekilde 50 mg/gün dozunda bir yıllık tedaviye karşılık gelebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siproteron asetat

Emilim:

Oral uygulanmasını takiben siproteron asetat, geniş doz aralığında, hızla ve tamamen emilir.

ELLEACNELLE alımını takiben 1,6 saat sonra 15 ng siproteron asetat/ml'lik doruk serum

konsantrasyonuna ulaşır.

(yaklaşık % 88). ELLEACNELLE ile ilgili rölatif siproteron asetat biyoyararlanımı sulu mikrokristalin süspansiyonu ile karşılaştırıldığında %109'dur.

Dağılım:

Siproteron asetat hemen hemen tamamen serum albuminine bağlanır. Toplam serum ilaç konsantrasyonlarının sadece % 3,5-4,0'ü serbest olarak bulunur. Proteine bağlanma spesifik olmadığı için, seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) seviyesindeki değişiklikler siproteron asetatın farmakokinetiğini etkilemez.

Biyotransformasyon:

Plazmadan siproteron asetatın toplam klirensi 3,6 ml/dak/kg olarak belirlenmiştir.

Siproteron asetat hidroksilasyonlar ve konjügasyonlar da dahil olduğu çeşitli yollarla metabolize olur. İnsan plazmasındaki ana metabolit 15 ß -hidroksi türevidir.

Eliminasyon:

Siproteron asetat serum değerleri, 0,8 saat ve 2,3 gün yarı ömür ile karakterize, iki fazlı düşüş gösterir. Alınan dozun bir kısmı safra sıvısıyla değişmeden atılır. Büyük bölümü ise metabolitler halinde 3:7 oranında idrar ve safra yoluyla atılır. Böbrek ve safra atılımı 1,9 gün yarılanma ömrü ile ilerlemektedir. Plazma metabolitleri benzer oranla (yarılanma ömrü 1,7 gün) atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Plazmadan (serum) terminal dispozisyon fazının uzun yarılanma ömrü ve bir tedavi döngüsünce biriken günlük alınan siproteron asetat miktarlar göze alındığında, serumda ilaç maksimum oranları 1.ve 3. tedavi dönemlerinin sonunda sırasıyla 15 ng/mlden, (1.gün) 21 ng/ml ve 24 ng/ml'ye yükselir. Zamana karşı konsantrasyon altındaki alan profili 2,2 kat (1.döngü sonunda) ve 2,4 kat (3. döngü sonunda) artmıştır. Kararlı durum şartları 16 gün sonra yakalanmıştır. Uzun dönemli tedavide, siproteron asetat tedavi döngüsü boyunca faktör 2 ile birikir.

Etinilestradiol

Emilim:

Oral uygulanan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. Etinilestradiol-siproteron asetat kombinasyonu alımını takiben 1,7 saatte, yaklaşık 80 pg/ml olan doruk ilaç serum düzeylerine erişilir. Plazmadan terminal dispozisyon fazının yarılanma ömrüne ve günlük alım miktarları göze alınınca, kararlı haldeki plazma seviyelerine 3-4 gün içinde ulaşılır ve tek bir doz ile kıyaslandığında %30-40 daha yüksektir. Etinilestradiolün relatif biyoyararlanımı (referans: sulu mikrokristalin süspansiyonu) neredeyse tamdır.

Etinilestradiolün sistemik biyoyararlanımı diğer ilaçlarca her iki tarafa da yönlendirilebilir. Bununla beraber C vitamininin yüksek dozlarıyla etkileşimi yoktur.

Dağılım:

Etinilestradiol için görünür dağılım hacmi yaklaşık 5 l/kg ve plazmadan metabolik klerens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak tayin edilmiştir.

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifik olarak bağlanır. İlaç

düzeyinin %2'si serbest olarak bulunur.



Plazmadan metabolik klirens oranı yaklaşık 5 ml/dk/kg olarak belirlenmiştir. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş esnasında etinilestradiol metabolize olur, bu da azalmış mutlak ve değişken oral biyoyararlanıma neden olur.

Eliminasyon:

Etinilestradiol plazma değerleri yarılanma ömürleri 1-2 saat ve 20 saat olarak karakterize, iki fazlı düşüş gösterir. Analitik sebeplerden ötürü bu parametreler, yalnızca yüksek dozlar için hesaplanabilir. Etinilestradiolün metabolitleri yaklaşık 1 gün yarılanma ömrüyle 4:6 oranında idrar ve safra yoluyla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Etinilestradiol SHBG ve globulin bağlayan kortikosteroidin (CBG) karaciğerde sentezini devamlı kullanıldığı sürece indükler. Bununla birlikte, SHBG indüksüyon boyutu, birlikte uygulanan progestinin kimyasal yapısına ve dozuna bağlıdır. Etinilestradiol-siproteron asetat kombinasyonu ile tedavi sırasında, serumdaki SHBG konsantrasyonları yaklaşık 100 nmol/l'den 300 nmol/l'ye ve serumdaki CBG konsantrasyonları yaklaşık 50 g/ml'den 95 g/ml'ye artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

KÜB'ün diğer ilgili bölümlerine dahil edilmemiş olan ve ilacı reçeteleyen kişi açısından önemli herhangi bir klinik öncesi veri bulunmamaktadır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.