4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ELONVA bir Yardımcı Üreme Teknolojisi (YÜT) programına katılan kadınlarda çoklu folikül gelişimi için bir Gonadotropin Salgılatıcı Hormon (GnRH) antagonisti ile beraber Kontrollü Over Stimülasyonunda (KOS) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ELONVA tedavisi fertilite problemlerinin tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde

başlatılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi :

Üreme yaşındaki kadınların tedavisinde ELONVA dozu, yaşa ve vücut ağırlığına bağlı hesaplanır.

Vücut ağırlığı 60 kg veya altındaki, 36 yaşında ya da daha genç kadınlar için 100

mikrogramlık tek bir doz önerilmektedir.

Yaşa bakılmaksızın vücut ağırlığı 60 kg'dan fazla olan kadınlar ile 36 yaşın üzerinde ve vücut ağırlığı 50 kg veya daha fazla olan kadınlar için 150 mikrogramlık tek bir doz önerilmektedir.

Vücut ağırlığı 50 kg'ın altında olan 36 yaş üzeri kadınlarda çalışma yapılmamıştır.

		Vücut Ağırlığı
		50 kg'ın altında	50 – 60 kg	60 kg'dan fazla
Yaş	36 yaş ve altında	100 mikrogram	100 mikrogram	150 mikrogram
	36 yaş üzeri	Çalışılmamıştır	150 mikrogram	150 mikrogram

ELONVA'nın önerilen dozları stimülasyonun 5. günü veya 6.gününden sonra uygulanan yalnızca bir GnRH antagonisti ile tedavi döngüsünde ortaya konmuştur (ayrıca bkz. bölüm 4.1, 4.4 ve 5.1).

1'inci stimülasyon günü:

ELONVA, menstrüel siklusun erken foliküler fazında, tercihen karın duvarına olmak üzere tek

bir deri altı (subkutan) enjeksiyon olarak uygulanmalıdır.

5'inci veya 6'ncı stimülasyon günü:

Gonadotropin Salgılatıcı Hormon (GnRH) antagonisti ile tedavi over yanıtına bağlı olarak - örneğin büyüyen foliküllerin sayısına ve büyüklüğü- stimülasyonun beşinci veya altıncı gününde başlatılmalıdır. Serum östradiol düzeylerinin eş zamanlı olarak tayin edilmesi yararlı olabilir. Erken Lüteinizan Hormon (LH) dalgalanmalarının ortaya çıkmasının önlenmesi için GnRH antagonisti kullanılır.

8'inci stimülasyon günü:

1.stimülasyon gününde ELONVA'nın enjeksiyonundan yedi gün sonra, KOS tedavisine, final oosit maturasyonunun tetiklenmesi (3 folikül ≥ 17 mm) kriterine ulaşılana dek günlük (rek) Folikül Stimüle Edici Hormon [(rek) FSH] enjeksiyonları ile devam edebilir. (rek) FSH'nin günlük dozu over yanıtına bağlıdır. Normal yanıt verenlerde (rek) FSH'nin günlük 150 IU'lik dozu önerilmektedir. İnsan Koriyonik Gonadotropini (hCG)'nin uygulama gününde rek-FSH uygulaması, over yanıtına bağlı olarak ihmal edilebilir. Genel olarak, yeterli folikül gelişimine, tedavinin ortalama dokuzuncu gününde (aralık 6 ila 18 gün) ulaşılır.

≥17 mm olan üç folikül gözlenir gözlenmez, final oosit matürasyonunu indüklemek için, aynı gün veya ertesi gün, 5.000 ila 10.000 IU arasındaki tek dozluk hCG enjeksiyonu uygulanır. Aşırı bir over yanıtı durumunda, Over Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) gelişim riskini azaltmak için bölüm 4.4'de verilen tavsiyelere bakılmalıdır.

Uygulama şekli:

ELONVA subkutan yolla uygulanır.

ELONVA'nın subkutan enjeksiyonu eğer doktorunuz tarafından dikkatlice talimat verilirse hasta veya eşi tarafından uygulanabilir. Kendi kendine ELONVA uygulaması, yalnızca iyi motive, yeterince eğitilmiş ve uzman tavsiyesine erişimi olan kadınlar tarafından yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda korifollitropin alfanın eliminasyon hızı azalmış olabileceğinden bu kadınlarda ELONVA kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Her ne kadar karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değilse de, karaciğer yetmezliğinin, korifollitropin alfa eliminasyonunu etkilemesi olası değildir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Onaylanan endikasyon dahilinde ELONVA'nın pediyatrik popülasyonda kullanımı söz konusu

değildir.

Geriyatrik popülasyon:

ELONVA'nın geriyatrik popülasyonda kullanımı, endikasyonu ile ilişkili olmadığından uygulanabilir değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Over, meme, uterus, hipofiz veya hipotalamus tümörleri

Bilinen ya da tanısı konmuş bir sebebi olmayan anormal (menstrüel dışı) vajinal kanama

Primer over yetmezliği

Over kisti veya yumurtalıklarda büyüme

Uterusun, gebelik ile uyuşmayan fibroid tümörleri

Üreme organlarının gebelik ile uyuşmayan malformasyonları

Over Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS) risk faktörleri:

OHSS geçmişi

Ultrason taraması ile ölçülen ≥ 11 mm boyutunda 30'dan fazla folikül ile

sonuçlanan önceki KOS döngüsü

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedaviye başlamadan önce infertilite değerlendirmesi

Tedaviye başlamadan önce, çiftin infertilitesi uygun şekilde değerlendirilmelidir . Özellikle kadın; hipotiroidizm, adrenokortikal yetmezlik, hiperprolaktinemi ve pitüiter veya hipotalamik tümörler bakımından ve uygun spesifik tedavinin verilip verilmediği yönünden değerlendirilmelidir. ELONVA ile tedaviye başlamadan önce gebelik açısından kontrendikasyon oluşturan tıbbi durumlar da değerlendirilmelidir.

Stimülasyon siklusu sırasındaki dozaj

ELONVA yalnızca tek bir subkutan enjeksiyon için üretilmiştir. Aynı tedavi siklusu içinde

ELONVA'nın ilave enjeksiyonları yapılmamalıdır (bkz. bölüm 4.2).

ELONVA uygulamasından sonra, stimülasyonun 8. gününden önce FSH içeren hiçbir ilave ürün uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Hafif, orta veya şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda korifollitropin alfanın eliminasyon hızı yavaşlamış olabilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Bu nedenle, bu kadınlarda ELONVA kullanımı önerilmemektedir.

Bir GnRH agonist protokolüyle birlikte uygulama önerilmez

ELONVA'nın bir GnRH agonisti ile kombine kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Kontrollü olmayan küçük bir çalışmanın sonuçları, bir GnRH antagonisti ile olduğundan daha yüksek over yanıtı olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla ELONVA'nın bir GnRH agonisti ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Over hiperstimülasyon sendromu (OHSS)

OHSS komplike olmamış over büyümesinden farklı bir tıbbi durumdur. Hafif ve orta derecede OHSS'nun klinik bulgu ve semptomları karın ağrısı, bulantı, diyare, over ve over kistlerinde hafif veya orta derecede büyümedir. Şiddetli OHSS yaşamı tehdit edici olabilir. Şiddetli OHSS'nun klinik bulgu ve semptomları büyük over kistleri, akut karın ağrısı, assit, plevral efüzyon, hidrotoraks, dispne, oligüri, hematolojik bozukluklar ve kilo artışıdır. Nadir olgularda, OHSS ile ilişkili olarak venöz ya da arteriyel tromboembolizm ortaya çıkabilir. OHSS ile ilişkili olarak, karaciğer biyopsisinde morfolojik değişikliklerin eşliğinde veya bu değişiklikler olmaksızın, karaciğer fonksiyonu testinde karaciğer fonksiyonunda bozulmaya işaret eden geçici anormallikler bildirilmiştir.

OHSS, hCG uygulanmasından ve gebelikten (endojen hCG) kaynaklanabilir. Erken OHSS genellikle hCG uygulamasından sonraki 10 gün içinde ortaya çıkar ve gonadotropin stimülasyonuna karşı aşırı bir over yanıtı ile ilişkili olabilir. Geç OHSS, gebelikle ilişkili hormonal değişikliklerin sonucunda, hCG uygulamasından 10 günden daha uzun bir süre sonra ortaya çıkar. OHSS gelişme riski nedeniyle hastalar hCG uygulamasından sonra en az iki hafta izlenmelidir.

Yüksek over yanıtı için bilinen risk faktörlerine sahip kadınlar ELONVA tedavisinden sonra OHSS gelişimine özellikle yatkın olabilir. Over stimülasyonunun ilk siklusu uygulanan ve risk faktörlerinin yalnızca kısmen bilindiği kadınlarda OHSS'nin erken semptom ve bulgularının yakından gözlemlenmesi önerilir.

Yardımcı Üreme Teknolojisi (YÜT) sırasında OHSS riskini azaltmak için güncel klinik uygulamayı takip ediniz. Önerilen ELONVA dozu ve tedavi rejimine bağlı kalınması ve over yanıtının dikkatle izlenmesi OHSS riskini azaltmak açısından önemlidir. OHSS riskini izlemek için, tedaviden önce ve tedavi sırasında belli aralıklarla, folikül gelişiminin ultrasonografik değerlendirmeleri yapılmalıdır; serum östradiol düzeylerinin eş zamanlı olarak tayin edilmesi yararlı olabilir. Yardımcı Üreme Teknolojisi (YÜT)'nde çapı 11 mm ve daha fazla olan 18 ya da daha fazla folikül nedeniyle, OHSS riski yüksektir.

OHSS gelişirse, OHSS'nin standart ve uygun tedavisi uygulanmalı ve izlenmelidir.

Over torsiyonu

ELONVA dahil olmak üzere gonadotropinler ile tedaviden sonra over torsiyonu bildirilmiştir. Over torsiyonu OHSS, gebelik, önceki batın cerrahisi, geçmişte over torsiyonu öyküsü ve geçmişte veya güncel over kistlerinin varlığı gibi başka durumlarla ilişkili olabilir. Erken tanı ve acil detorsiyon ile kan akışında azalmaya bağlı over hasarı sınırlanabilir.

Çoğul gebelik

ELONVA dahil olmak üzere tüm gonadotropin tedavilerinde çoğul gebelik ve doğumlar bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce kadın ve eşi, anne (gebelik ve doğum komplikasyonları) ve yenidoğan bebek (düşük doğum ağırlığı) için potansiyel riskler açısından uyarılmalıdır. Yardımcı Üreme Teknolojisi prosedürlerine girecek kadınlarda çoğul gebelik riski, esas olarak transfer edilen embriyo sayısıyla ilişkilidir.

Dış gebelik

YÜT uygulanan infertil kadınlar yüksek ektopik gebelik insidansına sahiptir. Gebeliğin intrauterin olduğunun erken dönemde ultrasonografik olarak saptanması ve ekstrauterin gebelik olasılığının bertaraf edilmesi önemlidir.

Konjenital malformasyonlar

YÜT sonrası konjenital malformasyonların insidansı, spontan gebelikler ile kıyaslandığında biraz daha yüksektir. Bunun, ebeveyn özelliklerindeki (örn: annenin yaşı, sperm özellikleri) farklılıklara ve çoğul gebeliklerin yüksek sıklığına bağlı olduğu düşünülmektedir.

Over ve diğer üreme sistemi neoplazmları

İnfertilite tedavisi için çoklu ilaç rejimleri uygulanan kadınlarda, iyi ya da kötü huylu over ve diğer üreme sistemi tümörleri bildirilmiştir. İnfertil kadınlarda gonadotropin tedavisinin bu tümörlerin riskini artırıp artırmadığı ortaya konmamıştır.

Vasküler komplikasyonlar

Hem OHSS ile ilişkili hem de ayrı olarak ELONVA dahil gonadotropinlerle tedaviyi takiben tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Venöz veya arteryel damarlardan kaynaklanan intravasküler tromboz hayati organlara veya uzuvlara kan akışının azalmasına yol açabilir. Aile öyküsü, ağır obezite veya trombofili gibi, tromboembolik olaylar için genel olarak bilinen risk faktörlerine sahip kadınlarda gonadotropinler ile tedavi bu riski daha da artırabilir. Bu tip kadınlarda gonadotropin tedavisinin yararları riskler ile karşılaştırılmalıdır. Bununla birlikte, gebeliğin kendisinin de yüksek tromboz riski taşıdığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 0,5 ml dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir; yani esasında

sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ELONVA ve diğer ilaçlar ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Korifollitropin alfa sitokrom P450 enzimlerinin substratı olmadığı için diğer tıbbi ürünler ile etkileşim beklenmemektedir.

Test, YÜT döngüsünün yumurtalık uyarımı kısmı sırasında uygulanırsa, ELONVA yanlış bir pozitif hCG gebelik testine neden olabilir. Bu durum, bazı hCG gebelik testlerinin ELONVA'nın beta altbiriminin karboksi-terminal peptidi ile çapraz reaksiyonundan kaynaklı olabilir.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi X'tir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) ELONVA, bir Yardımcı Üreme Teknolojisi (YÜT) programına katılan, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda çoklu folikül gelişimini sağlamak amacıyla bir GnRH antagonistiyle birlikte Kontrollü Over Stimülasyonu (KOS) için endike olduğundan, bir doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekmemektedir.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında kaza ile ELONVA alınması durumunda , klinik veriler gebeliğin istenmeyen bir sonucunu dışlamak için yeterli değildir. Hayvan çalışmalarında, reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

ELONVA'nın gebelik döneminde kullanımı endike değildir.

Laktasyon dönemi

ELONVA'nın, emzirme döneminde kullanımı endike değildir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

ELONVA infertilitede kullanım için endikedir (bkz. bölüm 4.1).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımına dair herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

ELONVA baş dönmesine neden olabilir. Kadınlar eğer baş dönmesi hissederlerse araç veya

makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda (N=2.397), ELONVA ile tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar OHSS (% 4,3 , bkz. bölüm 4.4), pelvik rahatsızlık (% 6,0), baş ağrısı (% 4,0), pelvik ağrı (% 2,9), bulantı (% 2,3), yorgunluk (% 1,5) ve meme hassasiyetidir.(% 1,3).



Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası gözlemlerde ELONVA ile tedavi edilen kadınlarda başlıca advers ilaç reaksiyonları aşağıda sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına (çok yaygın [≥ 1/10], yaygın [≥ 1/100 - < 1/10], yaygın olmayan [≥ 1/1.000 - < 1/100], seyrek [≥ 1/10.000

-< 1/1.000], çok seyrek [< 1/10.000] ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor))göre verilmektedir. Her bir sıklık gruplamasında advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre verilmektedir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor : Döküntüyü de içeren, hem lokal ve hem de yaygın aşırı

duyarlılık reaksiyonları*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Ruh hali değişiklikleri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Baş dönmesi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan : Sıcak basması

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı

Yaygın olmayan : Abdominal distansiyon , diyare, kusma,

konstipasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Sırt ağrısı

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın olmayan : Spontan abortus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın : Over Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS), pelvik ağrı, pelvik rahatsızlık, meme hassasiyeti

Yaygın olmayan : Over torsiyonu, adneksiyal uterus ağrısı, prematür

ovülasyon, meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : Yorgunluk

Yaygın olmayan : Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı,

irritabilite

Araştırmalar:

Yaygın olmayan : Alanin aminotransferaz (ALT) artışı, aspartat aminotransferaz

(AST) artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan : Cerrahi ağrı

*Pazarlama sonrası gözlemlerde tespit edilen yan etkiler

Ek olarak, ektopik gebelik ve çoğul gebelikler de bildirilmiştir. Bunların, YÜT veya takip eden gebelik ile ilişkili olduğu düşünülmüştür.

Nadir durumlarda, diğer gonadotropinlerde olduğu gibi ELONVA tedavisi ile de tromboembolizm görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bir tedavi siklusu içinde birden fazla ELONVA enjeksiyonu veya ELONVA ve/veya (rek)FSH'nin çok yüksek dozları OHSS riskini artırabilir (OHSS için bkz. bölüm 4.4).

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.