ELOXATIN 200 mg (5 mg/ml) IV infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu : L01XA 03

Etki mekanizması

ELOXATIN berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzalipiatin, platin atomunun

1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzalipiatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2) -\(\R,2R) - Siklohekzan -1,2-diamin-kY, k/V’j [etanedioato (2-) -kO1 , kO2] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzaliplatinin aym zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vitro ve in vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in-vitro, hem de in-vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde ELOXATIN’in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N-210) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başma 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak ELOXATIN’e (N=275) ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (ISK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha Önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) ELOXATIN kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’Ie Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (ISK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584),

tek başma 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla ELOXATIN ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanlan genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağn Ölçümleri açısından daha iyiyken, ELOXATIN grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre III/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başma 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N-l 123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, ELOXATIN ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başma 5-F U/F A’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastalann %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastalann %85.1’ i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92.2’ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonunda sırasıyla, % 80.4’e karşılık % 78,1 ’dir (hazard oranı-0.87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

ELOXATİN’in 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalannda, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalmzca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde aynlarak tedavi edilen hastalar), objektif yamt oranı sırasıyla %52.1 ve %40.8’dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağnlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştmldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yamt oranı (%22.2’ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5’a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0’a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Reaktif okzalipiatin türevleri, plazma ultrafiltratmda bağlanmamış platin karışımı olarak

bulunmaktadır. Okzalipiatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerinin

azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (tı/2a~0.43 saat, tı/2p=16.8 saat) ve uzun bir

^ (

terminal eliminasyon fazı ( tı/2y—391 saat) ile karakterizedir. ELOXATIN’in 85 mg/m Tık bir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 ELOXATIN’in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 ELOXATIN’in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratmın farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da üç haftada bir 130 mg/m2,lik çoklu ELOXATIN dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

Ortalama EAAo-48 ve Cmaks değerleri 3, kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m ) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, Vss, Kİ ve KIro^s değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

Cson» Cmaks, EAA, EAA o-48, Vss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

tı/2&, tı/20 ve tı/2y (1 .-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infuzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2 veya üç haftada bir 130 mg/m2,lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratmda hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

ELOXATIN hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infuzyonun sonunda plazma ultrafiltratmda değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.

5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54’ü idrarda % 3’ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmavan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 ELOXATIN’in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 ELOXATIN’in 2 saatlik bir infüzyonunu takiben,

bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafıltratı için C maks, EAA 0-48 ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastaların karakteristik özellikleri

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalannda preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, ELOXATIN’e bağlı, uyanlan merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomlann voltaj-geçitli Na+ kanallanyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir.

ELOXATIN memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, ELOXATIN olası bir karsinojen sayılmaktadır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.