5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri, Sindirim sistemi ve metabolizma ile ilgili çeşitli ürünler

ATC kodu: A16AX10

Etki mekanizması

Eliglustat, glukosilseramid sentazın potent ve spesifik bir inhibitörüdür ve GD1 için substrat redüksiyon tedavisi (SRT) olarak kullanılır. SRT, GD1'li hastalarda bozulmuş katabolizma hızını uyum sağlaması için majör substrat glukozilseramidin sentez hızını azaltarak glukoseramid akümülasyonunu önlemeyi ve klinik belirtileri hafifletmeyi amaçlar.

Farmakodinamik etkiler

Daha önceden tedavi almamış GD1 hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, bu hastaların çoğunluğunda plazma GL-1 seviyeleri yükselmiş ve eliglustat tedavisinin ardından düşmüştür. Buna ek olarak, enzim replasman tedavisiyle (ERT) stabilize olmuş GD1 hastalarında (Eliglustat tedavisini başlatmadan önce ERT'de terapötik hedeflere önceden ulaşılmış) yapılan klinik bir çalışmada, hastaların çoğunda plazma GL-1 seviyeleri normal olup, eliglustat tedavisinin ardından azalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tavsiye edilen doz uygulaması rejimleri (Bkz. Bölüm 4.2) OM'ler ve HM'ler için klinik çalışmalarda uygulanan doz-titrasyon rejimlerinden elde edilen FK/FD verileri veya YM'ler için fizyolojik-temelli FK verilerinden oluşturulan modellemeye dayanır.

Önceden tedavi almamış GD1 hastalarındaki eliglustat pivotal çalışması – çalışma 02507 (ENGAGE) Çalışma 02507, GD1'li 40 hasta üzerine yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli klinik bir çalışmadır. Eliglustat grup-3'de (%15), 9 aylık primer analiz periyodu boyunca hastalara günde iki kez 42 mg eliglustat başlangıç dozu uygulanmış ve 17 hastaya (%85) plazmadaki en düşük konsantrasyonuna (trough) dayanarak doz artışı ile günde iki kez 84 mg uygulanmıştır.

Tablo 2: Çalışma 02507'de Eliglustat tedavisi gören, önceden tedavi almamış GD1'li hastalarda başlangıçtan 9. aya (primer analiz periyodu) değişim

	Plasebo (n=20)	Eliglustat (n=20)	Fark (Eliglustat – Plasebo) [%95 CI]	p değeri
Dalak Hacminde Yüzde Değişim MN (%) (primer sonlanım noktası)	2,26	-27,77	-30,0 [-36,8, -23,2]	<0,0001

Hemoglobin Seviyesinde Mutlak Değişim (g/dL) (sekonder sonlanım noktası)	-0,54	0,69	1,22 [0,57, 1,88]	0,0006
Karaciğer Hacminde Yüzde Değişim (%) (sekonder sonlanım noktası)	1,44	-5,20	-6,64 [-11,37, -1,91]	0,0072
Trombosit Sayısında Yüzde Değişim (%) (sekonder sonlanım noktası)	-9,06	32,00	41,06 [23,95, 58,17]	<0,0001

MN = Normalin Katları, CI = güven aralığı

Eliglustat ile açık-etiketli uzun süreli tedavi periyodu sırasında (uzatma fazı), eliglustat almaya devam eden verileri tam olan tüm hastalar uzatma periyodu süresince daha ileri iyileşmeler göstermiştir. 18 aylık, 30 aylık ve 4,5 yıllık eliglustat maruziyeti sonrasında sonlanım noktaları şu şekildedir: hemoglobin seviyesindeki mutlak değişim (g/dL) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93)

[n=35] ve 1,4 (1,31) [n=12]; trombosit sayımında ortalama artış (mm) %58,5 (%40,57) [n=39],

%74,6 (%49,57) [n=35] ve %86,8 (%54,20) [n=12]; dalak hacminde ortalama azalma (MN)

%46,5 (%9,75) [n=38], %54,2 (%9,51) [n=32] ve %65,6 (%7,43) [n=13]; karaciğer hacminde

azalma (MN) %13,7 (%10,65) [n=38], %18,5 (%11,22) [n=32] ve %23,4 (%10,59) [n=13].

Önceden tedavi almamış GD1 hastalarında uzun-süreli klinik sonuçlar – çalışma 304 Çalışma 304, 26 hastadaki tek-kollu, açık-etiketli ve çok-merkezli bir eliglustat çalışmasıdır. On dokuz hasta 4 yıllık tedaviyi tamamlamıştır. Bu hastaların on beşi (%79) günde iki kez 84 mg eliglustat dozuna yükseltilmiş; 4 hasta (%21) günde iki kez 42 mg dozuna devam etmiştir.

On sekiz hasta 8 yıllık tedaviyi tamamlamıştır. Bir hasta (%6) günde iki kez 127 mg dozuna yükseltilmiştir. On dördü (%78) günde iki kez 84 mg eliglustata devam etmiştir. Üç (%17) hasta iki günde bir 42 mg almaya devam etmiştir. 8. yılda on altı hasta etkinlik sonlanım noktası değerlendirmesine sahiptir.

8 yıllık tedavi süresinin sonunda eliglustat, organ hacmi ve hematolojik parametrelerde kalıcı

Tablo 3: Çalışma 304'de başlangıç ile 8 yıl arasında değişim

	N	Başlangıç Değeri- (Ortalama)	Başlangıca göre değişim (Ortalama)	Standard Sapma
Dalak Hacmi (MN)	15	17,34	-%67,9	17,11
Hemoglobin Seviyesi (g/dL)	16	11,33	2,08	1,75
Karaciğer Hacmi (MN)	15	1,60	-%31,0	13,51
Trombosit Sayımı	16	67,53	%109,8	114,73

MN = Normalin katları

ERT'den geçen GD1 hastalarında pivotal eliglustat çalışması – Çalışma 02607 (ENCORE) Çalışma 02607, ERT ile önceden stabilize olmuş 159 hasta üzerindeki randomize, açık-etiketli, aktif kontrollü, non-inferiorite, çok-merkezli bir klinik çalışmaydı. Eliglustat grubunda 12 aylık primer analiz periyodu sırasında 34 hastaya (%32) doz artışı ile günde iki kez 84 mg eliglustat ve 51 hastaya (%48) doz artışı ile günde iki kez 127 mg uygulanmış ve 21 hasta (%20) günde iki kez 42 mg doz almaya devam etmiştir.

Bu çalışmada test edilen tüm dozlardan toplanan verilere dayanarak eliglustat, hasta stabilitesinin korunmasında imigluseraz kadar etkili olduğunu kanıtlayacak olan bu çalışmada belirlenen kriterleri karşılamıştır. 12 aylık tedavinin sonunda, primer kompozit sonlanım noktasını karşılayan hastaların yüzdesi (Tablo-4'de belirtilen 4 komponentin tamamından oluşan) eliglustat grubunda %84,8 [%95 güvenlik aralığı, %76,2-%91,3] olup, imigluseraz grubunda %93,6'ydı [%95 güvenlik aralığı %82,5-%98,7] dir. Her bir bileşen için stabilite kriterini karşılamayan hastalar arasında, 15 eliglustat hastasının 12'si ve 3 imigluseraz hastasının tamamı GD1 için terapötik hedefler içinde kalmıştır.

Dört hastalık parametresinin tek tek her biri için gruplar arasında anlamlı klinik farklılıklar gözlenmemiştir (Bkz. Tablo-4).

Tablo 4: Çalışma 02607'da Eliglustat`a geçen GD1 hastalarında başlangıçtan 12 aya (primer analiz periyodu) değişiklikler

		İmigluseraz (N=47)** Ort. [%95 CI]	Eliglustat (N=99) Ort. [95% CI]
Dalak hacmi
Stabil dalak hacmi olan hastaların yüzdesi*		%100	%95,8
Dalak Hacminde Yüzde Değişim MN (%) *		-3,01	-6,17
		[-6,41, 0,40]	[-9,54, -2,79]
Hemoglobin Seviyesi
Stabil hemoglobin seviyesi olan yüzdesi	hastaların	%100	%94,9
Hemoglobin Seviyesinde Mutlak	Değişim	0,038	-0,217
(g/dL)		[-0,16, 0,23]	[-0,35,-0,07]
Karaciğer Hacmi
Stabil karaciğer hacmi olan hastaların yüzdesi		%93,6	%96,0
Karaciğer Hacminde Yüzde Değişim MN (%)		3,57	1,78
		[0,57, 6,58]	[-0,15, 3,71]
Trombosit sayımı
Stabil trombosit sayımı olan hastaların yüzdesi		%100	%92,9
Trombosit Sayısında Yüzde Değişim (%)		2,93	3,79
		[-0,56, 6,42]	[0,01, 7,57]

MN = Normalin Katları, CI = güven aralığı

*Total splenektomili hastalar hariç

** Tüm hastalar 52 hafta sonra Eliglustat tedavisine geçti

Toplam hasta sayısı (N)= Protokol başına popülasyon

Eliglustat ile açık-etiketli uzun süreli tedavi periyodu sırasında (uzatma fazı) kompozit stabilite sonlanım noktasına uyan verileri tam hastaların yüzdesi, 2 yılın sonunda %84,6 (n=136), 3 yılın sonunda %84,4 ve 4 yılın sonunda %91,1 (n=45) olmuştur. Uzatma fazına devam etmeme durumlarının çoğunluğu 3. yıldanitibarenticari ürünegeçişebağlıdır. Dalak hacmi, karaciğer

hacmi, hemoglobin seviyeleri ve trombosit sayımının her bir hastalık parametresi 4 yıl boyunca stabil kalmıştır (Bkz. Tablo 5).

Tablo 5: Çalışma 02607'da Eliglustat'a geçen GD1 hastalarında 12 aylık (primer analiz periyodu) ile 48 aylık uzun dönem Eliglustat tedavi periyodundaki değişiklikler

	Yıl 2		Yıl 3		Yıl 4
	İmigluseraz/ Eliglustat Ortalama [%95 CI]	Eliglustat Ortalama [%95 CI]	İmigluseraz /Eliglustat Ortalama [%95 CI]	Eliglustat Ortalama [%95 CI]	İmigluseraz /Eliglustat Ortalama [%95 CI]	Eliglustat Ortalama [%95 CI]
Yılın başlangıcında hastalar (N)	51	101	46	98	42	96
Yılın sonunda hastalar (N)	46	98	42	96	21	44
Mevcut verisi olan hastalar (N)	39	97	16	93	3	42
Dalak Hacmi
Stabil dalak hacimli hastalar (%)*	31/33 (93,9) [0,798, 0,993]	69/72 (95,8) [0,883, 0,991]	12/12 (100,0) [0,735, 1,000]	65/68 (95,6) [0,876, 0,991]	2/2 (100,0) [0,158, 1,000]	28/30 (93,3) [0,779, 0,992]
Dalak hacmi değişimi MN (%)*	-3,946 [-8,80, 0,91]	-6,814 [-10,61, -3,02]	-10,267 [-20,12, -0,42]	-7,126 [-11,70, -2,55]	-27,530 [-89,28, 34,22	-13,945 [-20,61, -7,28]
Hemoglobin Seviyesi
Stabil Hemoglobin seviyeli hastalar (%)	38/39 (97,4) [0,865, 0,999]	95/97 (97,9) [0,927, 0,997]	16/16 (100,0) [0,794, 1,000]	90/93 (96,8) [0,909, 0,993]	3/3 (100,0) [0,292, 1,000]	42/42 (100,0) [0,916, 1,000]
Başlangıç düzeyinden itibaren hemoglobin seviyesi değişimi (%)	0,080 [-3,02, 3,18]	2,486 [0,50, 4,47]	-4,908 [-11,53, 1,71]	3,018 [0,52, 5,52]	-14,410 [-61,25, 32,43]	-1,503 [-5,27, 2,26]

Karaciğer Hacmi
Stabil karaciğer hacimli hastalar (%)*	38/39 (97,4) (0,865, 0,999)	94/97 (96,9) (0,912, 0,994)	15/16 (93,8) [0,698, 0,998]	87/93 (93,5) [0,865, 0,976]	3/3 (100,0) [0,292, 1,000]	40/42 (95,2) [0,838, 0,994]
Karaciğer hacmi değişimi MN (%)*	0,080 [-3,02, 3,18]	2,486 [0,50, 4,47]	-4,908 [-11,53, 1,71]	3,018 [0,52,- 5,52]	-14,410 [-61,25, 32,43]	-1,503 [-5,27, 2,26]
Trombosit Sayısı
Stabil trombosit sayılı hastalar (%)	33/39 (84,6) [0,695, 0,941]	92/97 (94,8) [0,884, 0,983]	13/16 (81,3) [0,544, 0,960]	87/93 (93,5) [0,865, 0,976]	3/3 (100,0) [0,292, 1,000]	40/42 (95,2) [0,838, 0,994]
Trombosit sayısı değişimi (%)	-0,363 [-6,60, 5,88]	2,216 [-1,31, 5,74]	0,719 [-8,20, 9,63]	5,403 [1,28, 9,52]	-0,163 [-35,97, 35,64]	7,501 [1,01, 13,99]
Kompozit Stabilite Sonlanım Noktası
Eliglustat	30/39 (76,9) [0,607, 0,889]	85/97 (87,6) [0,794, 0,934]	12/16 (75,0) [0,476, 0,927]	80/93 (86,0) [0,773, 0,923]	3/3 (100,0) [0,292, 1,000]	38/42 (90,5) [0,774, 0,973

MN= Normalin katları, CI= Güven aralığı

*Total splenektomi yapılan hastaları içermez.

İmigluseraz / Eliglustat – Başlangıcında İmigluseraz'a randomize edilen

CYP2D6 yavaş metabolizörleri (YM'ler) ve çok hızlı metabolizörlerinde (ÇHM'ler) klinik

deneyimler

Yavaş metabolizör (YM'ler) ve çok hızlı metabolizör (ÇHM'ler) hastalarda eliglustat tedavisiyle ilgili deneyimler sınırlıdır. Üç klinik çalışmanın primer analiz periyodlarında 5 YM ve 5 ÇHM Eliglustat tedavisi görmüştür. Tüm YM'ler günde iki kez 42 mg eliglustat almıştır ve bunlardan dördü (%80) uygun klinik yanıt vermiştir. ÇHM'lerin çoğuna (%80) doz artışı ile günde iki kez 127 mg eliglustat uygulanmış olup, hepsinden yeterli klinik yanıt alınmıştır. Günde iki kez 84 mg alan bir ÇHM yeterli yanıt vermemiştir.

Yavaş metabolizör (YM) olan hastalarda günde bir kez 84 mg eliglustat ile tahmin edilen maruziyetlerin, CYP2D6 orta metabolizörlerinde (OM) günde iki kez 84 mg eliglustat ile gözlenen maruziyetlere benzer olması beklenmektedir. Çok hızlı metabolizör (ÇHM'ler)

hastalar, terapötik etkiye erişebilmek için yeterli konsantrasyonlara ulaşamayabilirler. ÇHM'ler için herhangi bir doz uygulaması tavsiye edilememektedir.

İskelet patolojisi üzerine etkileri

Çalışma 02507'de, eliglustat tedavisi alan hastalarda (n=19) 9 aylık tedavi sonrası manyetik rezonans görüntüleme (MRG) değerlendirmesiyle lumbar vertebra ve femurda toplam Kemik İliği Yükü skoru plasebo alan hastalara (n=20) göre ortalama 1,1 puan azalmıştır. Eliglustat ile tedavi edilen beş hasta (%26) Kemik İliği Yükü skorunda en az 2 puanlık azalmaya erişmiştir. 18 aylık ve 30 aylık tedaviden sonra, Kemik İliği Yükü skoru ortalama eliglustata randomize edilmiş olanlarda sırasıyla 2,2 puan (n=18) ve 2,7 puan (n=15) oranında azalmışken, plaseboya randomize edilmiş olanlarda ortalama 1 puan (n=20) ve 0,8 puan (n=16) azalma olmuştur.

18 aylık eliglustat açık-etiketli uzatma fazı tedavisinin sonunda, ortalama (SS) lumbar vertebra kemik mineral yoğunluğu (BMD) T-skoru başlangıç seviyesinde -1,14 (1,0118)'den (n=34) normal aralıkta -0.918'e (1,1601) (n=33) yükselmiştir. 30 aylık ve 4,5 yıllık tedavi sonrasında, T-skoru sırasıyla -0,722 (1,1250) (n=27) ve -0,533 (0,8031) (n=9) değerlerine yükselmiştir.

Çalışma 304'ün sonuçları, eliglustat ile en az 8 yıllık tedavi süresi boyunca iskeletteki iyileşmelerin korunduğunu veya devam ettiğini göstermektedir.

Çalışma 2607'de eliglustat ile 4 yıla kadar tedavi edilen hastalarda lombar omurga ve femur BMD T- ve Z- skorları normal aralıkta korunmuştur.

Elektrokardiyografik değerlendirme

675 mg'a kadar tek dozlar için eliglustatın klinik açıdan anlamlı QTc uzama etkisi gözlenmemiştir.

Fridericia düzeltmesi kullanılan kalp-hızına göre düzeltilmiş QT aralığı (QTcF), 47 sağlıklı gönüllüde yürütülen bir randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg) kontrollü, çapraz, tek-doz çalışmasında değerlendirilmiştir. Küçük etkilerin bile saptanabildiği gösterilen bu çalışmada, en büyük plasebo-ayarlı, başlangıç değerine göre düzeltilmiş QTcF için tek-taraflı

%95 güven aralığının üst sınırı, ruhsatlandırma konusu için eşik değeri olan 10 milisaniyenin

altındaydı. Kalp hızı üzerine belirgin bir etkisi olmasa da plaseboya göre düzeltilmiş

artışlar gözlenmiştir. FK/FD modellemesine dayanarak, öngörülen insan Cdeğerlerinin 11 katına denk gelen eliglustat plazma konsantrasyonlarının PR, QRS ve QTcF aralıklarında, sırasıyla, ortalama (%95 güven aralığının üst limiti) 18,8 (20,4), 6,2 (7,1), ve 12,3 (14,2) milisaniye artışa neden olması beklenir.

Geriyatrik popülasyon

65 yaş ve üzerindeki sınırlı sayıda hasta (n = 10) klinik çalışmalara alınmıştır. Yaşlı hastaların ve genç hastaların etkinlik ve güvenlilik profillerinde anlamlı fark bulunmamıştır.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, Tip-2 Gaucher hastalığında pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde eliglustat ile yapılan çalışmaların sonuçlarını bildirme zorunluluğuna dair yükümlülüğü geri çekmiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için Bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Ajansı, Tip-1 ve Tip-3 Gaucher hastalığında 24 ay ila 18 yaş arasındaki pediatrik popülasyonlarda eliglustat ile yapılan çalışmaların sonuçlarını bildirme zorunluluğuna dair kararı ertelemiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçen medyan süresi doz uygulamasından sonra 1,5 ila 6 saattir ve belirgin ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak oral biyoyararlanım düşüktür (<%5). Eliglustat, effluks taşıyıcısı P-gp'nin substratıdır. Gıdaların eliglustat farmakokinetiği üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Yavaş olmayan metabolizörlerde (non- YM'ler) günde iki kez ve yavaş metabolizörlerde (YM'ler) günde bir kez 84 mg eliglustatın tekrarlayan doz uygulamasını takiben, 3 kat veya daha az akümülasyon oranı ile kararlı duruma 4 günde ulaşılır.

Dağılım:

Eliglustat plazma proteinlerine orta derecede bağlanır (%76 ila 83) ve temel olarak plazmada dağılım gösterir. İntravenöz uygulama sonrası, insan dokularına yüksek oranda dağıldığının

göstergesi olarak dağılım hacmi 816 L'dir. Klinik dışı çalışmalar eliglustatın, kemik iliği dahil,

Biyotransformasyon:

Eliglustat yüksek klerens ile, temel olarak CYP2D6 ve daha az olarak CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olur. Eliglustatın primer metabolik yolakları oktanoil kısmının sıralı oksidasyonu ve ardından 2,3-dihidro-1,4-benzodioksan kısmının oksidasyonu, veya her iki yolağın kombinasyonunu içerir ve çoklu oksidatif metabolitlerin oluşmasına neden olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamanın ardından, uygulanan dozun çoğunluğu idrar (%41,8) ve feçesle (%51,4), büyük ölçüde metabolitler halinde atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, eliglustatın toplam vücut klerensi 86 L/saattir. Günde iki kez, 84 mg eliglustatın tekrarlayan oral dozlarını takiben, eliglustatın eliminasyon yarı ömrü, yavaş olmayan metabolizörlerde (non-YM'ler) yaklaşık 4- 7 saat ve yavaş metabolizörlerde (YM'ler) 9 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

CYP2D6 fenotipi:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, genotipe dayalı CYP2D6 öngörülen fenotipinin farmakokinetik değişkenliği etkileyen en önemli faktör olduğunu göstermiştir. CYP2D6 zayıf metabolizör öngörülen fenotipli bireyler (popülasyonunun yaklaşık %5 ila %10'u), orta veya hızlı CYP2D6 metabolizörlerine göre daha yüksek eliglustat konsantrasyonları göstermektedir.

Cinsiyet, vücut ağırlığı, yaş ve ırk:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, cinsiyet, vücut ağırlığı, yaş ve ırkın eliglustat farmakokinetiği üzerinde etkisi sınırlıdır veya yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğinin etkileri bir tek doz faz 1 çalışmada değerlendirilmiştir. 84 mg'lık tek doz uygulanmasından sonra, CYP2D6'nın hızlı metabolizörlerinde (HM'ler) eliglustatın Cve EAA değerleri, sağlıklı CYP2D6'nın hızlı metabolizörleriyle karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği olanlarda 1,2 ve 1,2 kat, orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda 2,8 ve 5,2 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Günde iki kez 84 mg eliglustat şeklinde tekrarlı doz uygulamasından sonra, Cve AUCdeğerleri, sağlıklı CYP2D6'nın hızlı metabolizörleriyle karşılaştırıldığında, hafif karaciğer

dereceli karaciğer yetmezliği olan CYP2D6'nın hızlı (HM'ler) metabolizörlerinde 6,4-ve 8,9 kat daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan CYP2D6'nın hızlı metabolizörlerinde (HM'ler) günde bir kez 84 mg eliglustat şeklinde tekrarlı doz uygulamasından sonraki Cand AUCdeğerlerinin günde iki kez 84 mg eliglustat alan sağlıklı CYP2D6'nın hızlı metabolizörleri (HM'ler) ile karşılaştırıldığında 3,1- ve 3,2-kat daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Sınırlı tek doz verisinin bulunması veya tek doz verisinin olmaması nedeniyle, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan CYP2D6'nın orta metabolizörleri (OM'ler) ve yavaş metabolizörleriyle (YM'ler) kararlı durum FK (farmakokinetik) maruziyeti tahmin edilememektedir. Ciddi karaciğer yetmezliği etkisi herhangi bir CYP2D6 fenotipi ile çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliğinin etkisi tek doz faz 1 çalışmasında değerlendirilmiştir. Tek doz 84 mg uygulanmasından sonra, eliglustatın Cve EAA değerleri şiddetli böbrek yetmezliği olan CYP2D6'nın hızlı metabolizörlerinde (HM'ler) ve sağlıklı CYP2D6 hızlı metabolizörlerinde (HM'ler) benzerdir.

SDBH olan hastalarda ve şiddetli böbrek yetmezliği olan CYP2D6'nın yavaş metabolizörü (OM'ler) veya orta metabolizörü hastalarda (YM'ler) sınırlı veri bulunmaktadır veya hiç veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda yürütülen toksikoloji çalışmalarında eliglustat için temel hedef organlar gastrointestinal kanal, lenfoid organlar, karaciğer ve sadece erkek sıçanlarda üreme sistemidir. Toksikoloji çalışmalarında eliglustatın etkisi geri dönüşümlüydü ve gecikmiş veya tekrarlayan toksisite göstermemiştir. Kronik sıçan ve köpek çalışmalarındaki güvenlilik marjinleri toplam plazma maruziyeti kullanıldığında 8 kat ve 15 kat arasında, bağlı olmayan (serbest fraksiyon) plazma maruziyeti kullanıldığında 1 ila 2 kat arasında değişiklik göstermiştir.

Eliglustatın merkezi sinir sistemi (MSS) veya solunum fonksiyonları üzerine etkisi yoktur. Klinik-dışı çalışmalarda konsantrasyona bağlı kardiyak etkiler gözlenmiştir: Öngörülen insan Cdeğerinin ≥ 7 katı konsantrasyonlarda potasyum, sodyum ve kalsiyum kanallarını da içeren insan kardiyak iyon kanallarının inhibisyonu; köpek Purkinje lifleri üzerine yapılan bir ex-vivo elektrofizyoloji çalışmasında sodyum iyon kanal aracılı etkiler (öngörülen insan bağlı olmayan plazma Cdeğerinin 2 katı); ve anestezi altındaki köpekler üzerine yapılan telemetri ve kardiyak ileti çalışmalarında, öngörülen insan toplam plazma Cdeğerinin 14 katı konsantrasyonlarda veya insan serbest plazma Cdeğerinin 2 katı konsantrasyonlarda, QRS ve PR aralıklarında artışladır.

Bir dizi standart genotoksisite testinde eliglustat mutajenik değildi ve fare ve sıçanlarda standart yaşam süresi biyoassaylerde karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Karsinojenite çalışmalarındaki maruziyet, fare ve sıçanlarda, insanlarda öngörülen ortalama eliglustat toplam plazma maruziyetinden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 3 kat daha fazlaydı veya serbest plazma maruziyetinin 1 katından daha azdır.

Olgun erkek sıçanlarda, sistematik olarak toksik olmayan dozlarda sperm parametreleri üzerinde bir etki gözlenmemiştir. Sistematik olarak toksik doz kabul edilen EAA'ya göre sıçanlarda, öngörülen insan maruziyetinin 10 katında spermatogenezin geri dönüşümlü inhibisyonu tespit edilmiştir. Sıçanlarda yapılan tekrarlı doz toksisite çalışmalarında, EAA'ya göre öngörülen insan maruziyetinin 10 katında seminifer epitelial dejenerasyon ve testislerde segmental hipoplazi gözlenmiştir.

Eliglustatın ve metabolitlerinin plasental transferi sıçanlarda gösterilmiştir. Doz sonrası 2. ve

24. saatlerde, etiketli dozun, sırasıyla, %0,034 ve %0,013'ü fötal dokuda tespit edilmiştir.

Sıçanlarda maternal toksik dozlarda, fetüs, dilate serebral ventriküllerin yüksek insidansı, anormal sayıda kaburga veya lumbar omurga kemikleri ve pek çok kemikte zayıf ossifikasyon gözlenmiştir. Sıçan ve tavşanlarda embriyofötal gelişme, klinik açıdan anlamlı maruziyet (EAA'ya göre) düzeyine kadar etkilenmemiştir.

Sıçanlardaki bir laktasyon çalışması, etiketli dozun %0.23'ünün doz uygulamasından sonra 24 saatte yavrulara geçtiğini göstermiş olup; eliglustat ve/veya ilgili materyallerinin süte geçtiğini

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.