EMARAY IV enjeksiyonluk çözelti içeren flakon 20 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast maddeler ATC kodu: V08CA0I

EMARAY, Manyetik Rezonans Görüntüleme için geliştirilen paramanyetik bir kontrast maddedir. Kontrast artırıcı etkisi, pentetik asidin gadolinyum kompleksi (dietilentriamin pentaasetik asit = DTPA) olan Gadopentetik asit’in (Gd-DTPA) di-N-metilglukamin tuzuna bağlıdır. Proton Manyetik Rezonans Görüntülemede uygun bir tarama sekansı (örn. T| -ağırlıklı spin-eko tekniği) kullanıldığında, gadolinyum iyonu, uyarılmış atom çekirdeklerinin "spiıı-lattice" relaksasyon süresini kısaltarak, sinyal yoğunluğunda ve böylece belirli dokuların kontrastında bir artış sağlamaktadır.

Gadopentetik asit, kuvvetli paramanyetik etkisi sayesinde düşük konsantrasyonlarda dahi relaksasyon sürelerinde belirgin bir kısalmaya neden olmaktadır. Su içinde bulunan hidrojen protonlarının "spinlattice" relaksasyon süreleri üzerindeki etkisi ile belirlenen paramanyetik etkinlik, gadopentetik asit için yakl. 4.95 l/mmol/sn.’dir ve manyetik alan gücüne sadece az bir bağımlılık göstermektedir.

DTPA, paramanyetik gadolinyum iyonu ile oldukça yüksek bir in vitro ve in vivo stabiliteye sahip kompleks oluşturmaktadır (log K = 22 - 23). Gadopentetik asit’in dimeglumin tuzu, suda çok iyi çözünür, son derece hidrofil bir bileşimdir. N-butanol ve pH 7.6 tampon çözeltisi arasmdaki dağılım katsayısı yakl. 0.000l’dir. Proteinlere bağlanmayan EMARAY. enzimlerle (örn. miyokardial Na+ / K+ ATPaz) de bir inhibisyon etkileşimine girmemektedir ve komplement sistemini aktive etmediğinden anafilaktoid reaksiyon potansiyeli çok düşüktür.

Yüksek konsantrasyonlarda ve uzun süreli inkübasyonda gadopentetik asit, dimegluminin eritrosit morfolojisi üzerinde hafif bir in vitro etkisi vardır. İnsanda. EMARAY’ın intravenöz uygulamasını takiben ilk saatlerde zaman zaman gözlenen az miktardaki serum bilirubin ve demir yükselişinin, hafif reversibl bir ekstravasküler hemoliz’den kaynaklanabileceği düşünülmektedir.

0.5 mmol/ml EMARAY çözeltisinin fiziko-kimyasal özellikleri aşağıdaki gibidir:

Kontrast madde konsantrasyonu (mg/ml) 469

37°C’de Osmolalile (osm/kg 1120) 1.96

Viskozite (mPa sn)

20°C’de 4.9

37cC’de 2.9

Yoğunluk. 20°C’de (kg/l) 1.210

37°C’de (kg/l) 1.195

5.2. Farmakokinetik özellikler

Gadopentetik asit organizmada, diğer yüksek hidrofil biyolojik olarak inert bileşikler (örn. mannitol ya da inulin) gibi hareket etmektedir.

İnsanda gözlenen farmakokinetik doza bağımlıdır.

Emilim:

İntravenöz uygulandığı için uygulanabilir değildir.

Daüılım:

İntravenöz uygulamayı takiben EMARAY hızla ekstraselüler alanda dağılmaktadır. Vücut ağırlığı kilogramı başına 0.25 mmol Gd DTPA’ya kadar (= 0.5 ml EMARAY/kg) olan dozlarda, plazma seviyesi, birkaç dakika süren erken dağılım fazından sonra yaklaşık 90 dakika olan ve renal eliminasyon oranına eşdeğer vücut ağırlığı kilogramı yarılanma ömrü ile düşmektedir. Kilogram başına 0.1 mmol gadopentetik asit, dimeglumin (40.2 ml EMARAY/kg vücut ağırlığı) enjekte edildikten 3 dakika sonra plazmada 0.6 mmol/L olarak ölçülen gadopentetik asit, dimeglumin. 60 dakika sonra tekrarlanan ölçümlerde plazmada 0.24 mmol/L olarak saptanmıştır.

Radyoaktif işaretli gadopentetik asit dimegluminin intravenöz uygulamasından 7 gün sonra, hayvanların vücudunda uygulamadan geri kalan dozun % Tinden belirgin şekilde daha azı bulunmuştur. Böbreklerde bileşiğin göreceli olarak daha yüksek konsantrasyonları, sağlam gadoloniuın kompleksi formunda bulunmuştur.

Bileşik, ne sağlam kan-beyin ne de kan-testis bariyerini aşabilmektedir. Plasenta engelini aşabilen çok az miktarda madde, hızla fetüs tarafından elimine edilmektedir.

Biyotransformasyon:

Paramanyetik iyon ayrışması ya da metabolik parçalanma gösterilememiştir.

Eliminasyon:

Gadopentetik asit dimeglumin değişime uğramadan glomerüler fıltrasyon yoluyla böbrekler tarafından elimine edilmektedir. Ekstrarenal elimine edilen miktar son derece azdır.

Enjeksiyonu takip eden 6 saatin içinde dozun yaklaşık % 83’ü böbrek yoluyla elimine edilmektedir. İlk 24 saat içerisinde dozun % 9I’i idrarda saptanmaktadır. Enjeksiyondan sonraki 5. günde dışkı ile elimine edilen oran % l’den azdır. Gadopentetik asit dimeglumin 1.73 m" ’lik vücut yüzeyini refere eden renal klirensi 120 ml/dakikadır ve bu yüzden inülin ya da Cr-EDTA ile karşılaştırılabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğunda dahi (kreatinin klirens > 20 ml/dak), gadopentetik asit dimeglumin tümüyle böbrek yolu ile elimine edilmektedir; renal fonksiyon bozukluğunun ağırlık derecesi ile plazma yarılanma ömrü artmaktadır, ekstrarenal eliminasyon artışı gözlenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, konvansiyal çalışmalar baz alınarak, insanlarda güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi. genotoksisite. karsinojenik potansiyal. üreme toksisitesi üzerine özel bir etkiye işaret etmemektedir.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarının sonuçlarına göre, yetişkinlerde EMARAY kullanımında akut intoksikasyon riski yoktur.

Günlük intravenöz uygulamaları takiben yapılan deneysel sistemik tolerans çalışmaları, Gadopentetik asit dimeglumin tuzu’nun insanlara tek doz diyagnostik amaçlı uygulanmasının sakıncalı olduğu konusunda bir bulgu elde edilmemiştir.

Genotoksisite, tumorigenisite

Gadopentetik asit, dimeglüminin in vivo ve in vitro genotoksik etkileri (gen. kromozomal ve genom mutasyon testleri) üzerine yapılan çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir belirti görülmemiştir.

Gadopentetik asit dimeglumin tuzu ile sıçanlarda yapılan tümorijenisite çalışmalarında, madde ile ilişkili hiçbir tümör gözlenmemiştir. Bu gerçeğe dayanarak, genotoksik etkiler ve farmakokinetik özellikler ile, hızlı gelişen dokularda toksik etkisine dair bir belirtinin olmaması ve ayrıca EMARAY’ın bir kez uygulandığı göz önünde tutulursa insanalarda tümorijenik etki riski yoktur.

Üreme toksisitesi

I layvan çalışmaları, gebelik sırasında Gadopentetik asit dimeglumin tuzu uygulamasını takiben teratojenik ya da diğer embriyotoksik potansiyele işaret etmemektedir.

Lokal tolerans ve kontakt hassaslaştırıcı etki

Deneysel lokal tolerans çalışmaları, tek doz ya da tekrarlanan intravenöz dozları ve tek doz intraarteriyel uygulamaları takiben, insan kan damarlarında hiçbir ters lokal etki beklenmemektedir. Tek doz paravenöz, subkutanöz ve intramüsküler uygulamaları takiben yapılan deneysel lokal tolerans çalışmaları, yanlışlıkla paravenöz uygulama yapıldığında, uygulama bölgesinde hafif lokal intolerans reaksiyonları olabileceğini göstermiştir.

Temasla hassaslaştırma etkisi ile ilgili çalışmalar, EMARAY’ın hassaslaştırma potansiyeli olmadığını göstermiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.