EMSELEX 15 mg 28 uzatılmış salım tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Aşırı aktif mesane acil işeme hissi için ilaçlar

ATC kodu : G04B D10

Darifenasin in vitro seçici muskarinik M3 reseptör antagonistidir (M3SRA). M3 reseptörü, mesane kasının kasılmasını kontrol altında tutan başlıca muskarinik reseptör alt tipidir. Bu M3 reseptör seçiciliğinin aşırı mesane sendromu semptomlarının tedavisinde herhangi bir klinik avantaja dönüşüp dönüşmediği bilinmemektedir.

İstem dışı mesane kontraksiyonları olan hastalarda darifenasin kullanılarak yapılan sistometri çalışmalarında, stabil olmayan kontraksiyonlar için hacim eşiğinde artış, mesane kapasitesindeki artış ve stabil olmayan detrusor kontraksiyonlarının sıklığında azalma görülmüştür.

Dört çift-kör, Faz III randomize, kontrollü klinik çalışmada aşırı aktif mesane sendromu olan erkek ve kadın hastalara günde 7,5 mg ve 15 mg dozlarında EMSELEX uygulanarak tedavi edilmeleri araştırılmıştır. Hastaların EMSELEX 7,5 mg ve 15 mg ile tedavi edildiği bu çalışmaların üçünün sonuçları birleştirilerek analiz edildiğinde primer son noktada idrar kaçırma krizlerinde azalma sağlanmıştır. Aşağıdaki tabloda da görüldüğü üzere bu azalma plaseboya karşı istatistiki olarak anlamlı bir iyileşmedir.

Tablo: EMSELEX’in 7,5 mg ve 15 mg sabit dozlarının değerlendirildiği üç klinik çalışmadan elde edilen birleştirilmiş verilerin analizi

EMSELEX’in 7,5 mg ve 15 mg’lık dozları; başlangıca nazaran ortalama boşaltım hacminde önemli artış sağlayarak idrar kaçırma ataklarının şiddetini ve sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.

EMSELEX’in 7,5 mg ve 15 mg’lık dozları ile tedavi uygulanması, idrarını tutamamanın etkisi, davranış kısıtlamaları, sosyal kısıtlamalar ve güçlükler dahil “King’s Health Questionnaire” kullanılarak ölçülen yaşam kalitesinin bazı göstergelerinde plaseboya nazaran istatistiki olarak anlamlı bulunan iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir.

Her iki doz; 7,5 mg ve 15 mg için idrar kaçırma ataklarının sayısında başlangıca göre azalma yüzdesi kadın ve erkeklerde benzerdir. Erkeklerde yüzde olarak plaseboya göre gözlenen farklılıklar ve idrar kaçırma ataklarındaki mutlak azalma kadınlara nazaran daha düşüktür.

15 mg ve 75 mg darifenasin ile altı günlük tedavinin (kararlı hale dek) QT/QTc aralığı üzerindeki etkisi 18 ila 65 yaş arası 179 sağlıklı yetişkinde (%44 erkek, %56 kadın) gerçekleştirilen bir çalışmada değerlendirilmiştir. Darifenasinin terapötik ve supra-terapötik dozları maksimum darifenasin maruziyetinde plaseboyla kıyaslandığında QT-QTc aralık uzamasında artışla sonuçlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Darifenasin CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilir. Genetik farklılıklar sebebiyle beyaz ırkın yaklaşık %7’sinde CYP2D6 enzimi eksiktir ve yavaş metabolize ediciler olarak tanımlanır. Popülasyonun az bir yüzdesinde CYP2D6 enzim seviyeleri artmıştır (ultrahızlı metabolize ediciler). Aşağıdaki bilgi aksi bildirilmediği sürece normal CYP2D6 aktivitesine sahip kişilere (hızlı metabolize ediciler) uygulanır.

Emilim:

Darifenasinin ilk geçiş etkisinin fazla olması nedeniyle kararlı durumda 7,5 mg ve 15 mg dozlarından sonra sahip olduğu biyoyararlanım yaklaşık %15 ve %19’dur. Maksimum plazma düzeyleri, uzatılmış salımlı tabletlerin alınmasından yaklaşık 7 saat sonra; kararlı plazma düzeyleri ise altıncı günde elde edilir. Kararlı plazma düzeylerindeki darifenasin maksimal ve minimal düzeyleri arasındaki fluktüasyonlar küçük (maksimal ve minimal düzeyler arasındaki fluktüasyonlar: 7,5 mg için 0,87 ve 15 mg için 0,76) olduğundan terapötik plazma düzeyleri, doz aralığı boyunca devam eder. Uzatılmış salımlı tabletlerin çoklu dozlar şeklinde uygulandığı çalışmalar sırasında besinlerin, darifenasin farmakokinetiği üzerine etkisi olmamıştır.

Dağılım:

Darifenasin lipofilik bazdır ve %98’i plasma proteinlerine bağlanır (başlıca alfa-1-asit glikoprotein). Kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin (Vss) 163 litre olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon:

Darifenasin oral uygulamadan sonra büyük oranda karaciğerde metabolize edilir.

Darifenasin karaciğerde sitokrom CYP2D6 ve CYP3A4 ve bağırsak çeperinde CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Üç ana metabolik yol aşağıda verilmiştir:

- dihidrobenzofuran halkasında monohidroksilasyon,

- dihidrobenzofuran halkasının açılması,

- pirolidin azotunun N-dealkilasyonu.

Hidroksilasyon ve N-dealkilasyon yolaklarının ilk ürünleri, darifenasinin dolaşımda bulunan başlıca metabolitleridir ama hiçbiri, darifenasinin genel klinik etkisine önemli bir katkıda bulunmaz.

Eliminasyon:

¹⁴C-darifenasin çözeltisinin oral dozunun sağlıklı gönüllülere verilmesinin ardından, dozdaki radyoaktivitenin %60 kadarı idrarda, %40 kadarı dışkıda saptanmıştır. Vücuttan atılan darifenasinin yalnızca küçük bir bölümü (%3) değişmemiş darifenasin şeklindedir. Hesaplanan darifenasin klerensi 40 litre/saat’dir. Kronik doz uygulamasını takiben darifenasinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 13-19 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı halde darifenasin farmakokinetiği CYP2D6 enziminin doygunluğu nedeniyle doza bağlıdır.

Darifenasin dozunun 7,5 mg’dan 15 mg’a iki kat artırılması kararlı hal maruziyetinde %150’lik bir artışla sonuçlanır. Bu büyük olasılıkla, CYP2D6’nın doygunluğa ulaşması ve bağırsak çeperindeki CYP3A4-aracılı metabolizmanın kısmen doygunluğa ulaşmasının ortak sonucudur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan (kreatin klerensi dakikada 10-136 ml arasında değişen) hastalarda, kararlı plazma düzeylerine ulaşılıncaya kadar günde 1 defa 15 mg darifenasin verilerek yapılan küçük bir çalışma (n=24), böbrek fonksiyonuyla darifenasin klerensi arasında herhangi bir ilişki olmadığını göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Darifenasinin farmakokinetiği; kararlı halde günde 1 defa 15 mg darifenasin verilen hafif (Child Pugh A) veya orta şiddette (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde incelenmiştir. Hafif karaciğer yetmezliğinin darifenasinin farmakokinetiği üzerine bir etkisi olmamıştır. Ancak orta şiddette karaciğer yetmezliği olanlarda darifenasinin proteine bağlanması etkilenmiştir. Proteinlere bağlanmamış darifenasin maruziyetinin, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonu normal hastalardakinin 4,7 katı olduğu hesaplanmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Darifenasinin pediatrik hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Hastalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizi klerensin, yaşlandıkça (6089 yaş arasındaki hastalarda gerçekleştirilen Faz III popülasyon farmakokinetiği analizine göre her 10 yıl için %19) azalma eğilimine sahip olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Hastalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetiği analizi, erkeklerde darifenasine maruz kalmanın kadınlardakinden %23 daha düşük olduğunu göstermiştir.

Metabolizmadaki değişkenlik: CYP2D6 yavaş metabolize edici kişiler

CYP2D6 yavaş metabolize edicilerde darifenasin metabolizması başlıca CYP3A4 üzerinden gerçekleşir. Bir farmakokinetik çalışmada yavaş metabolize edicilerin günde bir kez 7.5 mg ve 15 mg ile tedavisi esnasında kararlı hal maruziyetleri sırasıyla %164 ve %99 daha fazla bulunmuştur. Bununla beraber Faz III verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizleri, ortalama kararlı hal maruziyetinde hızlı metabolize edicilere nazaran yavaş metabolize edicilerde %66 daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu iki popülasyonda maruziyet aralıkları arasında belirgin bir örtüşme olduğu görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler; geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için herhangi bir özel zararı olduğunu göstermemektedir. 50 mg/kg/gün’e dek olan oral dozlar uygulanan erkek ve dişi sıçanlarda doğurganlık üzerine herhangi bir etkileşim yoktur (maksimum önerilen insan dozunda [MRHD] serbest plazma konsantrasyonunun EAA0-24 saat değerinin 78 katı). Bir yıl boyunca 6 mg/kg/gün’e dek olan dozlar uygulanan köpeklerde her iki cinsiyette de üreme organları üzerine herhangi bir etki yoktur (MRHD’de serbest plazma konsantrasyonunun EAA0-24 saat değerinin 82 katı). Sıçanlara ve tavşanlara günde sırasıyla 50 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün’e dek olan dozlarda verilen darifenasin teratojenik değildir. Sıçanlarda 50/mg/kg/gün dozunda (MRHD’de serbest plasma konsantrasyonunun EAA0-24 saat değerinin 59 katı) sakral ve kaudal omurların kemikleşmesinde gecikme saptanmıştır. Tavşanlara 30 mg/kg/gün (MRHD’de serbest plasma konsantrasyonunun EAA0-24 saat değerinin 28 katı) dozunda maternal toksisite ve fetal toksisite (implantasyon sonrası kayıpta artış ve her bir doğumda canlı fetüs sayısında azalma) gözlenmiştir. Sıçanlarda yapılan perinatal ve postnatal çalışmalarda, MRHD’de serbest plazma konsantrasyonunun EAA0-24saat’inin 11 katına kadar olan sistemik maruziyet düzeylerinde distosi, artmış in utero fetüs ölümleri ve postnatal gelişimde toksisite (yavru vücut ağırlığı ve gelişimsel işaretler) gözlenmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.