EMTRON 250 mcg/5 ml IV. enjeksiyonluk çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler

(5HT3)

Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Özellikle sisplatin gibi, ilaçlar kullanılarak kanser kemoterapisi yapıldığında, çc ğunlukla bulantı ve kusma oluşmaktadır. 5HT3 reseptörleri, postrema alanı kemoreseptör trige • bölgede (CTZ), santral ve peri ferik sinir sisteminin vagus sinir terminallerinde bulunmaktadır. Kemoterapötik ajanlann, ince barsak enterokromafın hücrelerinden serotonin salgıla nmasıyla bulantı ve kusma oluşturdukları ve salgılanan serotoninin vagus sinir afferentlerindpki 5HT3 reseptörlerini, kusma refleksini başlatmak için uyardıkları düşünülmektedir.

y y u

Sisplatin < 50mg/m , karboplatin, siklofosfamid < 1500 mg/m ve doksorubisin >25 mg/nY

içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki

randomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750

mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yan ömrü 4 saat) ya da 100 mg dplasetron

(yan- ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşı 1 aştın İmi ştır.

2 „ 2 Sisplatin < 60mg/m , siklofosfamid >1500 mg/m ve dakarbazin içeren ileri derecede

emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada, 1.

gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg

ondansetron ile karşılaştın İmi ştır. Deksametazon, hastalann %67’sine kemoterapiden önce

profllaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamı ştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saat süresince gözlenmiştir. Orta derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma sopuçlan ve ileri derecede emetojenik kemoterapi için çalışma aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir. Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaş tınlan diğer ilaçlaman farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştıncı etkisi kontrollü klinik çal şmalarda gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına kayıt olan 875 hasta açık uçlu güvenlik çalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusuna kadar 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapide faz ve tedavi gruf)u cevap veren Hastaların Yüzdesia

’Tedavi etme amaçlı grup

bÇalışma eşdeğp" etkinlik göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşı 1 aştırtılan arasında -%15’d^n büyük ancak daha düşük bir eşdeğer etkinlik gösterir. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

Tablo 2: Dolasetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapide faz ve tedavi grubfı cevap veren Hastaların Yüzdesia

Palonosetron Dolasetron

250 mikrogram 100 miligram Delta

(n-189) (n= 191)

% % % ’ ~

Tam Yanıt (kusma yok ve hiçbir kurtarma tedavisi yok) y ^ ^
çjb

0-24 saat 63.0 52.9 10.1 [%-1.7, %21.9]

24-120 saat 54.0 38.7 15.3 [%3.4, %27.1]

0-120 saat 46.0 34.0 12.0 [%0.3, %23.7]

Tam Kontrol (Tamamlanmış Yanıt ve Hafif bulantıdan daha fazlası değil) p-değeric

0-24 saat 57.1 47.6 9.5 NS

24-120 saat 48.1 36.1 12.0 0.018

0-120 saat 41.8 30.9 10.9 0.027

a Tedavi etme amaçlı grup

bÇahşma eşdeğer etkinlik göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşı laştırtılan arasında -%l|5’den büyük ancak daha düşük bir eşdeğer etkinlik gösterir. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi a =0.05.

3
Tedavi etme amaçlı grup

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

EMTRON (palonosetron hidroklorür) antiemetik ve bulantı önleyici bir ajandır. Palonosetron güçlü bir 5HT3 reseptör antagonistidir, diğer reseptörlere daha zayıf bağlanır.

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. EMTRON enjeksiyonluk çözelti, steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4,5-5,5’dur.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yan ömür ile vücuttan yavaş bir şekille atılır.

Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA - oo) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalannda 0.3-90 pg/kg doz aralığındadır.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yak|aşık 6.9-

7.9 L/kg.dır. Palonosetron’un yaklaşık %62’si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

Palonosetron, yaklaşık %40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50’si palonosetron’un 5HT antagonist aktivitesinin %1’den daha azına sahip olan iki primer metabolite şe metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir. In vitro metabolizma ç CYP2D6’nm ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile pal<J> metabolize edildiği gösterilmiştir. Ancak, klinik farmakokinetik parametreler, substuratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda sitokrc izoenzimlerini inhibe ya da indüke etmez.

reseptör l|illenerek şlışmalan nosetron ÇYP2D6 farklılık P450

m

Eliminasvon:

10 mikrogram/kg [14C]-palonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun %80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu c

yaklaşık a verilen

dozun %40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından

sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens ml/dk’dır. Düşük toplam vücut klerensi ve geniş hacimli dağılımı plazmada ya’ saat’lik eliminasyon yan-ömür ile sonuçlanır. Hastaların %10’u 100 saatten daha ortalama eliminasyon yan ömrüne sahiptir.

53 ± 29 :laşık 40 fazla bir

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda: Yaş, palonosetron’un ayarlamasına gerek yoktur.

farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz

arak doz

Cinsiyet: Cinsiyet palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alın ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik Hastalar: 18 yaş altındaki hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmak

okinetik düşürür, liği olan etik veri

parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetme hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalannda farmakokin mevcut değildir.

Karaci ğer yetmezli ği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı denekler ile karşılaştı

ııldığında liği olan djk bu doz

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

In-vitro çalışmalarda, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallannı bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlük olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etki görülmem iştir.

Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yüksek dozlar ve EMTRON’un insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

ebebiyle

kullanım

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.