ENBREL 25 mg/flakon 4 flakon Kısa Ürün Bilgisi
{ Etanercept }
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ENBREL2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Etanersept........................... 25 mg
Yardımcı maddeler
Mannitol..............40 mg/mL
Sukroz.................10 mg/mL
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Toz ve enjeksiyonluk çözelti için çözücü
Flakon içerisinde yer alan toz beyaz renkte olup, çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.
Enjeksiyon için hazırlanan çözelti, berrak ve renksizdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Romatoid artrit
ENBREL yetişkinlerde metotreksat dahil (kontrendike değil ise), hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda tek başına veya metotreksat ile birlikte aktif romatoid artrit kontrolünde kullanılır.
ENBREL metotreksata karşı intolerans olduğunda veya metotreksat ile devam eden tedavinin uygun olmadığı durumda monoterapi olarak uygulanabilir.
ENBREL önceden metotreksat ile tedavi edilmemiş yetişkinlerde ciddi, aktif ve ilerleyen romatoid artrit kontrolünde kullanılır.
Romatoid artrit hastalarında, tek başına veya metotreksat ile birlikte ENBREL kullanımında X-ışınları ile ölçüm sonuçları hastalık ile ilgili yapısal zararın ilerlemesinin yavaşladığını göstermiştir.
Juvenil idiyopatik artrit (JİA)
ENBREL;
• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 2 yaş ve üzeri çocuklarda ve adölesanlarda poliartrit (romatoid faktör pozitif veya negatif) ve yaygın oligoartrit tedavisinde
• Metotreksata yeterli cevap alınamayan veya metotreksatı tolere edemeyen 12 yaş ve üzeri adölesanlarda psöriatik artrit tedavisinde
• Konvansiyonel terapilere yeterli cevap alınamayan veya tolere edemeyen 12 yaşından büyük adölesanlarda entezit ilişkili artrit tedavisinde endikedir.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL 2 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır.
Psöriatik artrit
ENBREL, yetişkinlerde hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlara yeterli cevap alınamayan durumlarda aktif ve ilerleyen psöriatik artrit tedavisi için kullanılır. ENBREL’in psöriatik artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tipinde radyolojik hasarın ilerleme hızını azalttığı gösterilmiştir.
Aksiyel spondiloartrit
Ankilozan spondilit (AS)
ENBREL erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamayan ağır aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.
Non-radyografik aksiyel spondiloartrit
Non-radyografik aksiyel spondiloartrit için, magnetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile objektif inflamasyon bulgularının olduğu (yüksek C reaktif proteinin (CRP) eşlik ettiği ya da etmediği) ancak radyolojik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara yetersiz yanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkin hastalarda endikedir.
Plak psöriazis
ENBREL yetişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda, orta şiddette veya şiddetli plak psöriazis tedavisinde kullanılır.
Pediyatrik plak psöriazis
ENBREL diğer sistemik tedaviler (metotreksat, siklosporin) veya fototerapi ile yeterli derecede kontrol edilemeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen 6 yaşından büyük çocuk ve adölesanlarda ciddi kronik plak psöriazisin tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
ENBREL tedavisi romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, non-radyografik aksiyel spondiloartrit, plak psöriazis veya pediyatrik plak psöriazis tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler (18 yaş ve üstü)
Romatoid artrit
Önerilen doz haftada iki kere 25 mg’dır. Alternatif olarak haftada bir kere 50 mg uygulamanın güvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).
Psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve non-radyografik spondiloartrit
Önerilen doz haftada iki kere 25 mg veya haftada bir kere 50 mg’dır.
Mevcut veriler yukarıda sıralanan tüm endikasyonlar için klinik cevabın çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresince elde edildiğini göstermektedir. Bu zaman aralığında tedaviye yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam etme kararı dikkatlice gözden geçirilmelidir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
Plak psöriazis
Önerilen doz haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg’dır. Alternatif olarak, 12 hafta süreyle haftada iki defa 50 mg uygulanabilir ve ardından haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg ile devam edilebilir. ENBREL tedavisine, remisyon elde edilene kadar maksimum 24 hafta devam edilmelidir. Bazı erişkin hastalarda 24 haftadan daha uzun süreli devamlı tedavi verilmesi uygun olabilir (bkz. bölüm 5.1). 12 haftalık tedaviye cevap vermeyen olgularda tedaviye devam edilmemelidir. ENBREL ile tekrar tedavinin gerektiği durumda, aynı tedavi süresi tavsiyesine uyulmalıdır. Doz, haftada iki defa 25 mg veya haftada bir defa 50 mg olmak üzere devam edilir.
Uygulama şekli:
Her ENBREL 25 mg flakon uygulamadan önce 1 mL enjeksiyonluk su içinde eritilmelidir.
ENBREL, üst bacak, karın (göbek deliği etrafındaki 5cm’lik alan hariç) veya üst kolun dış kısmına subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Hasta kendi başına enjeksiyonunu uygulayacak ise üst kolun dış kısmı önerilmez. . Enjeksiyon bölgesi her enjeksiyonda değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta olmalıdır. Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik hastalarda doz hastanın vücut ağırlığına ve hastalığa bağlıdır. 62,5 kg’dan az ağırlığa sahip hastalar ENBREL 25 mg Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz’u mg/kg bazında doğru dozda kullanmalıdırlar. 62,5 kg ve üzeri ağırlıkta hastalar belirli dozda ENBREL MYCLIC 50 mg/ml S.C. enjeksiyonluk çözelti için kullanıma hazır kalem veya ENBREL 25 mg S.C. enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör kullanabilirler.
JİA:
Önerilen doz haftada iki kez, dozlar arasında 3-4 gün bırakarak 0,4 mg/kg (her doz için maksimum 25 mg’a kadar) veya haftada bir kez 0,8 mg/kg (her doz için maksimum 50 mg’a kadar) olacak şekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.
4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.
2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda klinik ilaç geliştirme programı çerçevesinde klinik araştırma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0,8 mg/kg alan yetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir.
ENBREL’in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif JİA tedavisinde kullanımı bulunmamaktadır.
Pediyatrik plak psöriazis (6 yaş ve üzeri)
Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada bir kez olmak üzere 0,8 mg/kg’dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.
Bu belge SÛJtLsayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronikplarak imzalanmıştır. Doküman http: ebs.titck.gqv.tı; Bas.yuru Elmza Kontrol .. .. ENBREL ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol izlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0,8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).
6 yaşından küçük plak psöriyazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlamasına gerek yoktur. Pozoloji ve uygulama 18-64 yaş yetişkinlere önerilen ile aynıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
İlacın etken maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır. Aktif tüberküloz, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine başlanmamalıdır.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.
Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası hasta dosyasına kaydedilmeli veya belirtilmelidir.
Ciddi enfeksiyonlar
Hastalar, etanerseptin ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (7 ila 300 saat aralığında) ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendirilmelidir.
ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsis, tüberküloz, invazif fungal enfeksiyonlar, listeriyoz ve lejyonellozun da dahil olduğu fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu enfeksiyonlar bakteri, mikobakteri, mantar, virüs ve parazit’e (protozoa dahil) bağlıdır. Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik mikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.
ENBREL ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip edilmelidir. Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse ENBREL uygulaması durdurulmalıdır. Kronik enfeksiyonu olan hastalarda ENBREL’in güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibi hastanın enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda ENBREL kullanımı düşünülüyorsa azami dikkat gösterilmelidir.
Tüberküloz
ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.
ENBREL ile tedaviye başlamadan önce her hasta aktif ya da inaktif (latent) enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen görülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı bir medikal geçmişi içermektedir. Tüm hastalara tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veya immünitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırda tutulmalıdır.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilirGüyenh elektronik imza aslı ile«aymdır. Dokümanm-doğruUrna kodu : l.YnUyRG83Q3NRA10FyM0FyM0FyZlAx ,
Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ENBREL tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz (‘latent’) tanısı konmuşsa, latent tüberkülozun tedavisi için ENBREL tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine başlanması gerekmektedir. Bu durumda, ENBREL tedavisinin uygulanmasıyla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.
Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşırı zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceli ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendirilmelidir.
Hepatit B reaktivasyonu
Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL’i de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da içerir. ENBREL ile tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması önerilir. Daha önceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi boyunca ve tedavinin sonlandırılmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların TNF antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair yeterli veriler bulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ENBREL sonlandırılmalı ve uygun destekleyici tedavi ile birlikte etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.
Hepatit C’nin kötüleşmesi
ENBREL alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.
ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması
ENBREL ve anakinra’nın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına ENBREL’e oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.
ENBREL ve abatasept tedavisinin eş zamanlı uygulanması
Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz. bölüm 4.5)
Alerjik reaksiyonlar
Çözücü şırıngasının iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan kişiler tarafından temas edilmesi ya da bu kişilere ENBREL uygulanması alerjik reaksiyonlara neden olabilir.
ENBREL kullanımı ile ilgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddi alerjik veya anaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda ENBREL kullanımına derhal son verilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır.
İmmünosupresyon
TNF’nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, ENBREL dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gören 49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu, immünoglobulin seviyesinin baskılanması veya efektör hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular görülmemiştir.
İki jüvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulguları ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemli derecede maruz kalan hastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immunoglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.
İmmünosupresyon altında olan hastalarda ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç)
Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (meme ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır (bkz. bölüm 4.8).
TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar karşılaştırıldığında, TNF antagonisti alan hasta grubunda daha fazla lenfoma vakası gözlenmiştir. Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlama sonrası dönemde TNF antagonistleri ile tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemi arka plan riskinin artması risk tahminini zorlaştırmaktadır. Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi veya diğer malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.
ENBREL kullanan 60 yaş üzerindeki hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.
Pazarlama sonrası dönemde ENBREL’in de dahil olduğu TNF-antagonistleri ile tedavi (tedaviye başlama<18) edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına kadar) arasında bazıları ölümcül olabilen maligniteler (özellikle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma) bildirilmiştir. Yaklaşık olarak olguların yarısı lefomalardır. Diğer vakalar çok çeşitli türde maligniteleri temsil etmekte ve tipik olarak immünsupresyon ile ilişkili nadir maligniteleri içermektedir. TNF-antagonisti ile tedavi edilen çocuklarda ve adölesanlarda malignitelerin gelişme riski dışlanamaz.
TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.
Cilt kanserleri
ENBREL dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir. Tüm hastalara ama özellikle cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir.
Klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların birleştirilmesiyle, özellikle psöriazis hastalarında olmak üzere ENBREL kolunda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla melanom dışı cilt kanseri vakası gözlemlenmiştir.
Aşılar
Canlı aşılar, ENBREL ile birlikte verilmemelidir. ENBREL kullanan hastalarda canlı aşı ile aşılama adresi§oftUcÛ’0İefifek§iyönUirfleli’kltnfeiTzaiieti1ffiinıflıe l)’ilgil1i""vû1rillabuluhmâmktadfr)ixps0hiâfrlk’Mâr-trifli erişkin hastalarda çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmada, 184 hasta, ayrıca 4. haftada multivalent bir pnömokokal polisakkarit aşısı almıştır. Bu çalışmada ENBREL kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarit pnömokok aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL kullanmayan hastalar ile kıyaslandığında az sayıda hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir.
Otoantikor oluşumları
ENBREL ile tedavi, otoimmün antikorların oluşmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.8).
Hematolojik reaksiyonlar
ENBREL kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.
Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup ENBREL tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. ENBREL kullanmakta olan tüm hastalar ve aileler/hasta bakıcılar kan diskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise ENBREL kullanımı durdurulmalıdır.
Nörolojik olaylar
ENBREL ile tedavi gören hastalarda nadir olarak SSS’de demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlaveten, nadir olarak periferik demiyelinizan polinöropatiler (Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil) rapor edilmiştir. Mültipl skleroz hastalarında ENBREL tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde artış göstermiştir. Önceden varolan veya yeni ortaya çıkmış demiyelinizan SSS hastalığı bulunan veya bu tür riskleri olan hastalara ENBREL tedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarar değerlendirimi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.
Kombinasyon tedavisi
Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulaması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçları dışında bir sonuca rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun güvenlilik profilinin, tek başına ENBREL veya metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonun güvenliliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir. Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile ENBREL’in kombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.
Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL’in kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.
Böbrek ve karaciğer bozukluğu
Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere (bkz. bölüm 5.2) dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalardaki klinik deneyim sınırlıdır.
Konjestif kalp yetmezliği (Konjestif kardiyak yetmezlik)
Hekimler konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda ENBREL kullanırken dikkatli olmalıdır. ENBREL kullanmakta olup belirlenebilmiş presipite eden faktörlerin olduğu veya olmadığı hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar bildirilmiştir. Önceden bilinen ;,d,csıkardiyovaskültr !ıhastaFığYl,ıol,mayhHe fiasalOtetfa" tete" ’az1" sayidaG(<%ö,¥) "ywA ’tetej’eteir kalp yetmezliği vakaları da bildirilmiştir. Bu hastalardan bazıları 50 yaşın altındadır. Konjestif kalp yetmezliğinde ENBREL kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri, etkililik eksikliğinden dolayı durdurulmuştur. Kesin olmamasına rağmen bu çalışmalardan birindeki veriler ENBREL grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bir eğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür.
Alkole bağlı hepatit
Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBREL’in etkisiz olduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL, alkole bağlı hepatit tanısı alan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ENBREL kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit vakaları olan hastalarda dikkatli olmalıdır.
Wegener granülomatoz tedavisinde kullanılması
Medyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidleri içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL’in etkili bir tedavi olduğu gösterilmemiştir. ENBREL kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara oranla daha çok rastlanmıştır. ENBREL’in Wegener granülomatozu tedavisinde kullanılması önerilmemektedir.
Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi
Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda ENBREL başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Geriyatrik Popülasyon
Faz III romatoid artrit, psöriatik artrit ve ankilozan spondilit çalışmaları kapsamında ENBREL kullanan 65 yaş ve üstü hastalar daha genç hastalar ile kıyaslandığında advers olaylar, ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonlarda farklılık yoktur. Ancak, yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmeli ve enfeksiyon oluşumuna özel dikkat gösterilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
Aşılar
ENBREL tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılar).
Jüvenil İdiyopatik Artrit (JİA) hastalarında inflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH) ve üveit ENBREL ile tedavi edilen JİA hastalarında IBH ve üveit bildirimleri olmuştur (bkz. bölüm 4.8).
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
ENBREL ve anakinra tedavisinin eş zamanlı uygulanması
ENBREL ve anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra uygulanan (geçmiş veriler) hastalarla karşılaştırıldığında ciddi enfeksiyonlar açısından daha yüksek bir orana sahip olduğu gözlenmiştir.
Ayrıca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL ile tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon (%7) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL ve abatasept tedavisinin birlikte uygulanması
Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez (bkz bölüm 4.4).
ENBREL ve sulfosalazin tedavisinin birlikte uygulanması
Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba ENBREL eklenmiş ve tek başına ENBREL veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştırıldığında ortalama beyaz kan hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin klinikteki önemi bilinmemektedir. Sulfasalazin ile kombinasyon tedavisinde dikkatli olunmalıdır.
Etkileşime girmediği ilaçlar
Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir etkileşim rapor edilmemiştir. Aşılama ile ilgili tavsiyeler için bölüm 4.4’e bakınız.
Metotreksat, digoksin veya varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmayı göz önünde bulundurmalıdırlar.
Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. bölüm 5.3)
Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanersepte bağlı olarak fetuste veya neonatal sıçanlarda zarar oluştuğuna dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. İki gözlemsel kohort çalışmasında, etanerseptin gebelik üzerindeki etkileri araştırılmıştır. İlk trimesterde etanersepte maruz kalan gebeliklerle (n=370) etanersepte veya diğer TNF antagonistlerine maruz kalmayan gebeliklerin (n=164) karşılaştırıldığı bir gözlemsel çalışmada majör doğum kusurları daha yüksek oranda gözlenmiştir [düzeltilmiş olasılık oranı 2,4, %95 güven aralığı (GA): 1-5,5]. Majör doğum kusurlarının çeşitleri genel popülasyonda en sık rapor edilenlerle uyumludur ve herhangi bir spesifik anomali paterni tanımlanmamıştır. Spontan abortus, ölü doğum veya minör malformasyon sıklığında bir değişiklik gözlenmemiştir. Birden fazla ülkenin dahil olduğu başka bir gözlemsel kayıt kütüğü çalışmasında gebeliğin ilk 90 günü etanersepte maruz kalan kadınlar ile (n=425), biyolojik olmayan ilaçlara maruz kalan kadınların (n=3.497) advers gebelik sonuçlarının riskleri karşılaştırıldığında major doğum defekti riski gözlenmemiştir. [Ülke, maternal hastalık, doğum sayısı, anne yaşı ve gebeliğin başlarında sigara kullanımı için ayarlama yapıldıktan sonra olasılık oranı (OO)=1,22, %95 (GA): 0,79-1,9; ayarlanmış OO=0,96, %95 GA:0,58-1,6]. Bu çalışma aynı zamanda gebelikte etanersepte maruz kalan kadınların doğan bebeklerinde minör doğum kusurları, erken doğum, ölü doğum veya yaşamın ilk yılında enfeksiyon riskinde artış olmadığını göstermiştir. ENBREL gebelik süresince sadece açıkça ihtiyaç olduğu durumlarda kullanılmalıdır.
Etanersept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında ENBREL ile tedavi edilmiş kadın hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun klinik etkisi bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon riski taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Etanerseptin subkutan uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda subkutan uygulamayı takiben, Etanersept süte geçmiştir ve yavruların serumlarında tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.
Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ENBREL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ENBREL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Etanersept’in doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ENBREL’in araç ve makine kullanımına etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
4.8. İstenmeyen etkiler
En yaygın olarak raporlanan yan etkiler enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağrı, şişme, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), alerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.
ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada 1’den azını etkiler. Raporlar ölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birlikte meme, akciğer, cilt ve lenf bezleri kanseri (lenfoma) dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.
Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBREL kullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferik demiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülit bildirilmiştir.
Diğer istenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler, yetişkinlerde yapılan klinik çalışma ve pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100);
seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresiaderukontrol edilebilir. GüvenlEeleHronik imı aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın : Enfeksiyon (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit,
sistit, deri enfeksiyonlarını içeren)*
Yaygın olmayan
: Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, selülit, bakteriyel artrit, sepsis ve parazitik enfeksiyonları içeren)*
Seyrek
: Tüberküloz, fırsatçı enfeksiyonlar (Legionella, fungal, protozoal, bakteriyel, atipik mikobakteriyel ve viral invazif enfeksiyonları içeren)*
Bilinmiyor
: Listeria, Hepatit B reaktivasyonu
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan
Seyrek
Bilinmiyor
: Melanom dışı cilt kanserleri * (bkz. bölüm 4.4) : Lenfoma, lösemi, malign melanom (bkz. bölüm 4.4) : Merkel hücreli karsinom (bkz. bölüm 4.4)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan
Seyrek
Çok Seyrek
Bilinmiyor
: Trombositopeni, anemi, lökopeni, nötropeni
: Pansitopeni*.
: Aplastik anemi*
: Histiositoz hematofajik (makrofaj aktivasyon sendromu)*
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın
: Alerjik reaksiyonlar (bkz.deri ve deri altı doku hastalıkları), otoantikor oluşumu*
Yaygın olmayan
: Vaskülit [anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vasküliti içeren]
Seyrek
: Ciddi alerjik/anaflaktik reaksiyonlar (anjiyoödem, bronkospazmı içeren), sarkoidoz
Bilinmiyor
: Dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi
Sinir sistemi hastalıkları
Seyrek
: Multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize demiyelinizan durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar (bkz. bölüm 4.4), Guillain-Barre sendromu, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. bölüm 4.4), nöbet
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan
: Üveit, sklerit
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan
Seyrek
: Konjestif kalp yetmezliğin kötüleşmesi (bkz. bölüm 4.4) : Yeni başlangıçlı konjestif kalp yetmezlik (bkz. bölüm 4.4)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek : İntertisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitisi içeren)*
Hepato-biliyer hastalıkları
Yaygın olmayan
Seyrek
: Karaciğer enzimlerinde yükselme* : Otoimmün hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın : Kaşıntı, döküntü
Yaygın olmayan : Ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni
veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve
püstüler tarzdakileri içeren)
Seyrek : Steven- Johnson sendromu, kutanöz vaskulit (aşırı duyarlılık vasküliti
içeren), eritema multiforme, likenoid reaksiyonları
Çok seyrek : Toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Seyrek : Kutanöz lupus eritematozus, subakut kutanöz lupus eritematozus, lupus
benzeri sendrom
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eritem, ağrı,
şişkinlik)*
Yaygın : Pireksi
*Aşağıdaki seçilmiş yan etkilerin açıklamalarına bakınız.
Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı
Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4.114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir; bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatla birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar; üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur. ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilit hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6 malignite raporlanmıştır. 2,5 yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL ile tedavi edilen 2.711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43 melanom dışı deri kanseri rapor edilmiştir.
Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7.416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası süreçte de farklı malignitelerin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. bölüm 4.4).
Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon
Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında ENBREL kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36 vs. %9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genellikle ilk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBREL tedavisi gören grupta enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu için hiçbir tedavi uygulanmamıştır ve tedavi uygulanan hastaların çoğu kortikosteroid ya da oral antihistaminik gibi topikal ilaçlar almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eşzamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.
Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı %3,4 iken ENBREL ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13,6 ’dır.
Ciddi enfeksiyonlar Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güyenli elektronik imza, aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu.l.YnUyRGSSOSNRMOFyMOFyMOFyZlAK
Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (ölümcül, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların %6,3’ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, divertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otit, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama grupları arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.
24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1 hastada ciddi bir enfeksiyon raporlanmıştır (zatürre).
ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, mikobakteriler(tüberküloz dahil), virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları, romatoid artritlerine ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyon hikayesi gibi) taşıyan hastalarda ENBREL tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). ENBREL tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.
İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), viral (herpes zoster dahil), bakteriyel (Listeria ve Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar, ENBREL ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL alan 15.402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0,09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-uyarlanmış görülme oranı, her 100 hasta-yılı için 0,06 olay’dır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde, dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yarısı invazif fungal enfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Kandida, Pneumocystis, Aspergillus ve Histoplazma’dır. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fungal enfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocystis pnömonisi, belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalarıdır (bkz. bölüm 4.4).
Otoantikor oluşumu
Erişkin hastalardan alınan serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yeni pozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11), plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlar gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15’e karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae tayini ile (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %3’e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiyolipin antikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur. ENBREL’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.
Bu be
Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri
adresi
döküntülerle birlikte başka otoantikorların geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.
Pansitopeni ve aplastik anemi
Pansitopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).
İntersitisyel akciğer hastalığı
Etanersept tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda interstisyel akciğer hastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,06 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda, interstisyel akciğer hastalığının sıklığı (insidans oranı) %0,47 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta). İntersitisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.
Eş zamanlı ENBREL ve anakinra tedavisi
Erişkin hastalarda, ENBREL’in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına
ENBREL’e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2’sinde 3
(3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofil sayısı <1.000/mm ). Nötropenik olan bir hastada, hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Karaciğer enzimlerinde yükselme
Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarının çift kör periyodlarında beraberinde metoreksat olmadan tek başına etanersept alan hastalarda karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %0,54 olmuştur (yaygın olmayan sıklık). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulamasına izin veren kontrollü klinik çalışmaların çift kör periyodlarında karaciğer enzimlerinde yükselme görülme sıklığı (insidans oranı) %4,18 olmuştur (yaygın sıklıkta).
Otoimmün hepatit
Etanerseptin tüm endikasyonlarında gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmalarda, eş zamanlı metotreksat kullanımı olmadan etanersept alan hastalarda otoimmün hepatit sıklığı (insidans oranı) %0,02 olmuştur (seyrek sıklıkta). Etanersept ile metotreksatın birlikte uygulanmasına izin veren kontrollü klinik çalışmalarda otoimmün hepatit görülme sıklığı (insidans oranı) %0,24 olmuştur (yaygın olmayan sıklıkta).
Pediyatrik popülasyon
Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler
Jüvenil idiyopatik artriti olan pediyatrik hastalarda görülen advers etkiler genelikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. Yetişkinlerle kıyaslandığında görülen farklılıklar ve diğer özel durumlar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.
Klinik çalışmalarda 2 yaşından 18 yaşına kadar jüvenil kronik artritli hastalarda görülen enfeksiyon tipleri genellikle hafif ila orta şiddetteydi ve ayakta tedavi gören pediyatrik popülasyonda sıklıkla gözlenen enfeksiyonlar ile benzerdir.
Rapor edilen ciddi yan etkiler, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit belirti ve semptomları olan varisella (bkz bölüm 4.4), apandisit, gastroenterit, depresyon/kişilik bozuklukları, kutanöz ülser, özefajit/gastrit, A grubu streptokokkal septik şok, Tip I diabetes mellitus ve yumuşak doku ile ameliyat sonrası yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır.
JİA olan 4-17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada, 69 çocuktan 43’ünde (%62) ENBREL aldıkları çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (I. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortaya -çfkm1ş|ve"T2-avisürefii’aok-etikeıt1iu/atma"tedavts’ini|[amamfavan"58"hastada, iem’eksiyonlarm şiddeti benzer bulunmuştur. JİA hastalarındaki advers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL’le yürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Birçok advers olay, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 JİA hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, baş ağrısı (hastaların %19’unda, 1,7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1 olay / hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0,74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0,74 olay / hasta yılı) olmuştur.
JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktivasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası kaynaklardan, ENBREL ile tedavi edilen JİA hastalarında İBH (inflamatuvar bağırsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıda hastada ilacın kesilmesi ile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır (positive rechallenge).
Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda istenmeyen etkiler
4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastasında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılan çalışmalarda görülenler ile benzerdir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamıştır.
2
Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunu 2
takip eden, haftada iki kez 16 mg/m subkutan olarak uygulanan dozdur. Bir romatoid artrit hastası yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış ve herhangi bir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.
ENBREL’in bilinen bir antidotu yoktur.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan, Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) İnhibitörleri
ATC kodu: L04AB01
Etki mekanizması:
Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgariste deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanersept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip , TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
Farmakodinamik etkiler:
Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı infl amasyonda dominant sitokin işlevini görür. TNF düzeylerindeki yükselme, psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında, ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.
Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine sebep olur.
ENBREL, TNF’in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller ve biyolojik aktivitesini önler.
TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır.
TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR’lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF’ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF’nin kendi hücresel reseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanersept’in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.
Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, jüvenil idiyopatik artrit ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazisi olan pediyatrik hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.
Romatoid artritli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD’lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. 6 ardışık ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.
ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo %23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).
ENBREL alan olguların yaklaşık %15’i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5’ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavi başlangıcından 1-2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL, hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere kıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL’in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBREL tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.
Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL’in etkililiği metotreksat ile karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda ENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44’ü normal bir HAQ skoruna ulaşmıştır (0,5’ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.
Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)’nda değişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10 mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN’deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.
Radyografik Progresyon: <3 Yıl Süreyle RA olan Hastalarda ENBREL ile Metotreksatın Karşılaştırılması
Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD’a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkin hastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.
Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de 52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her bir monşjerapieaiubusdakeıastaıaıflar.snıamiEşek’sde.’sshiaüksekiOimuştUi’ibUiöJiaj’aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL için beiirgin avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir.
12 Ayda Klinik Etkililik Bulguları: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL, Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması
Sonlanım noktası
Metotreksat (n = 228)
ENBREL (n = 223)
ENBREL + Metotreksat (n = 231)
ACR Yanıtlarıa
ACR 20
%58,8
%65,5
%74,5t,°
ACR 50
%36,4
%43
%63,2t,°
ACR 70
%16,7
%22
%39,8f,°
DAS
Başlangıç skorub
5,5
5,7
5,5
52. Hafta skorub
3
3
2,3t,°
Remisyonc
%14
%18
%37t,°
HAQ
Başlangıç
1,7
1,7
1,8
52. Hafta
1,1
1
0,8t,°
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır.
c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır.
İkili karşılaştırma p-değerleri: f = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.
12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).
Radyografik Progresyon: 6 Ay ila 20 Yıl Süreyle RA Olan Hastalarda ENBREL , Metotreksat ve Metotreksatla Kombinasyon Halinde ENBREL’in Karşılaştırılması (12 Aylık
Bulgular)
İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05, f = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve O = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.
adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRCr83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasia metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL için aniamiı avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir. Benzer şekiide, metotreksat monoterapisine kıyasia ENBREL monoterapisi için beiirgin avantajiar 24 ay sonra da gözienmiştir.
Herhangi bir nedenie çaiışmadan ayrıian tüm hastaiarın progresyon gösterdiği kabui ediien bir anaiizde, metotreksatia kombinasyon haiinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon oimayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına kıyasia daha yüksek oimuştur (sırasıyia %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.
Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg’ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA’nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur; 16. hafta verisi her iki tedavi rejimi arasında benzerlik (non-inferiorite) göstermemiştir.
Psöriatik artritli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik artritin (>3 şişmiş eklem ve >3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı>2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ (%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (>2 ay boyunca stabil) <25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler. 6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.
Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.
Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Psöriatik Artriti Olan Hastaların Yanıtları
Hastaların Yüzdesi
Plasebo
ENBRELa
Psöriatik Artrit Yanıtı
n=104
n=101
ACR 20
3 Ay
15
59b
6 Ay
13
”50
ACR 50
3 Ay
4
“38
6 Ay
4
ACR 70
3 Ay .
0
»elge 5ü7û sayılı Elektronik imza Kanunu uyarı srndARontrol edilebilir. Güvenli elektronik im
ıca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman 1 :aus lı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu
ttmCebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
l9nUvRG83O3NRM0FvM0FvM0FvZlAx
PsARC
3 Ay
31
72b
6 Ay
23
"7Ğ6
a: haftada iki kez 25 mg ENBREL SC b: p<0,001, ENBREL vs plasebo c: p<0,01, ENBREL vs plasebo
ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).
Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi <0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p<0,001). ENBREL’in radyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında yavaşlama gözlenmiştir.
Toplam Sharp Skorunda Başlangıca Göre Ortalama (SE) Yıllık Değişim
Plasebo
Etanersept
Süre
(n=104)
(n=101)
12 Ay
1 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SE = standart hata a: p=0,0001
ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.
Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL’in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.
Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.
Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar
ENBREL’in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203’ü ENBREL ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun >30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının >30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL adresinden Kontrol edilebilir. Güvenli eleKtronık imza aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulamakodu : 1 YnUyKGö3Q3NRMUryMUryMUryz,lAx
(romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.
Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3’ünde >%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.
Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70’te, tedavi başlangıcını izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.
Plasebo Kontrollü Bir Çalışmada Ankilozan Spondiliti Olan Hastaların Yanıtları
Hastaların Yüzdesi
Ankilozan Spondilit Yanıtı
Plasebo
N=139
ENBREL
N=138
ASAS 20
2 hafta
22
46a
3 ay
27
60a
6 ay
23
58a
ASAS 50
2 hafta
7
24a
3 ay
13
45a
6 ay
10
42a
ASAS 70
2 hafta
2
12
3 ay
7
19
6 ay
5
a: p<0,001, ENBREL vs plase
bo
b: p=0,002, ENBREL vs plasebo
ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.
Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.
Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler
Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL’in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT - intent to treat) nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ’a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50 mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde %40’lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.
Bu belge 507Crsayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6’da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların yüzdesi
12. haftada çift-kör klinik yanıtlar
Plasebo
N=106 ila 109*
ENBREL
N=103 ila 105*
ASAS**40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33a
ASAS kısmi remisyon
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.
**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu
*** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi
a: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında
12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL ile tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.
ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.
ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray’de bilateral Kademe 2 skoruna ilerlemiştir.
Plak psöriazisli yetişkin hastalar
Hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyen” hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar ile tanımlanır.
Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL’in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bunun yerine, ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.
1. Çalışma, vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak Bu K’psöriazisi 0l’hn’ı>18/yaşTwdaıkirıhas’ta1arda’|yapfl’an-ııh’inlıFazk2’çalış’madvr\L112rhasia’,1 |24/hıhfttf°bovunca adresinden kontrokediLebilir. Güvenli elektmnik ınjza aslı ile.aynıdıf. Dokümanın, doğrulama kodu • rYnpyRG83Q3NRMpFyM0FyM0J:yZlAx .
haftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.
2. Çalışmada, 1. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılarak ve tarama sırasında minimum PASI skorunun 10 olması kriteri eklenerek, kronik plak psöriazisi olan 652 hasta değerlendirilmiştir. ENBREL, 6 ardışık ay boyunca haftada bir 25 mg, haftada iki 25 mg veya haftada iki 50 mg dozlarda uygulanmıştır. Çift kör tedavi döneminin ilk 12 haftası boyunca hastalar plasebo veya yukarıdaki üç ENBREL dozundan birini almıştır. 12 haftalık tedaviden sonra plasebo grubundaki hastalar körleştirilmiş ENBREL tedavisine (haftada iki kez 25 mg) başlamıştır; aktif tedavi gruplarındaki hastalar ise başlangıçta randomize edilen dozla 24. haftaya kadar devam etmiştir.
3. Çalışmada 583 hasta değerlendirilmiş ve 2. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg veya 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada iki kez açık etiketli 25 mg ENBREL almıştır.
4. Çalışmada 142 hasta değerlendirilmiş, 2. ve 3. çalışmayla aynı dahil etme kriterleri kullanılmıştır. Bu çalışmadaki hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez 50 mg ENBREL veya plasebo almıştır ve ardından tüm hastalar ilave 12 hafta boyunca haftada bir kez açık etiketli 50 mg ENBREL almıştır.
1. Çalışmada, plasebo verilen gruba (%2) kıyasla ENBREL tedavisi uygulanan grupta (%30) anlamlı şekilde daha yüksek oranda hasta 12. haftada PASI 75 yanıtı elde etmiştir (p<0,0001). 24. haftada, ENBREL tedavi grubundaki hastaların %56’sı PASI 75 yanıtına ulaşırken, plasebo uygulanan hastalarda bu oran %5 olmuştur. 2., 3. ve 4. çalışmaların önemli bulguları aşağıda gösterilmiştir.
2., 3. ve 4. Çalışmalarda Psöriazisli Hastaların Yanıtları
Yanıt (%)
2. Çalışma
3. Çalışma
4. Çalışma
Plasebo
ENBREL
Plasebo
ENBREL
Plasebo
ENBREL
25 mg
BIW
50 mg
BIW
25 mg
BIW
50 mg
BIW
25 mg
QW
50 mg
QW
n = 166
12 hafta
n = 162
12 hafta
n =
162
24 haft
n =
164
12
hafta
n =
164
24 haft
n = 193
12
h afta
n =
196
12
hafta
n =
196
12
hafta
n = 46
12
hafta
n = 96
12
hafta
n = 90
24 haftaa
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb, temiz veya neredeyse temiz
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p <0,0001, plaseboya kıyasla
a. 2. ve 4. çalışmalarda, başlangıçtaki plasebo grubunun 13. haftadan 24. haftaya kadar haftada bir kez ENBREL 25 mg BIW veya 50 mg almaya başlaması nedeniyle 24. haftada plaseboyla istatistiksel karşılaştırma yapılmamıştır.
b. Dermatolog Statik Global Değerlendirmesi. Temiz veya neredeyse temiz, 0 ila 5 değerli bir ölçekte 0 veya 1 olarak tanımlanmıştır.
ENBREL alan plak psöriazisli hastalar arasında, plaseboya göre anlamlı yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve 24 haftalık tedavi boyunca korunmuştur.
2. Çalışma, en az %50 PASI yanıtına ulaşan hastaların 24. haftada tedavi kesildikten sonra da adresinden kontror edilebilir. Güvenli elektronik ımza-aslı ile aynıdır. Dokumanın doğrulama kodu : 1 YnUyRG83O3NRMÜryMbryMüryZIAx
gözlendiği ilaçsız bir dönem içermiştir. Hastalar, rebound oluşumu (PASI başlangıcın >%150’si) ve nükse (başlangıç ve 24. hafta arasında elde edilen iyileşmenin en az yarısının kaybı olarak tanımlanmıştır) kadar geçen süre açısından tedavisiz dönemde gözlenmiştir. İlaçsız dönem sırasında, hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre 3 ay olmak üzere, psöriazis semptomları aşamalı olarak tekrar belirmiştir. Hastalık rebound alevlenmesi ve psöriazis ile ilişkili ciddi advers olaylar gözlenmemiştir. Başlangıçta tedaviye yanıt veren hastalarda ENBREL ile tekrar tedavinin yararını destekleyen kanıtlar vardır.
3. Çalışmada, başlangıçta haftada iki kez 50 mg’ye randomize edilen ve 12. haftada ENBREL dozu haftada iki kez 25 mg’ye azaltılan hastaların büyük bölümü (%77), 36. haftaya kadar PASI 75 yanıtını korumuştur. Çalışma boyunca haftada iki kez 25 mg alan hastaların PASI 75 yanıtı 12. ve 36. haftalar arasında iyileşmeyi sürdürmüştür.
4. Çalışmada, ENBREL tedavisi uygulanan grupta 12. haftada PASI 75 olan hastaların oranı (%38), plasebo uygulanan gruptan (%2) daha yüksek olmuştur (p<0,0001). Çalışma boyunca haftada bir kez 50 mg alan hastalarda etkililik yanıtları artmayı sürdürmüş, 24. haftada hastaların %71’i PASI 75 yanıtına ulaşmıştır.
ENBREL’in kesintisiz verildiği uzun dönem (34 ay) açık etiketli çalışmalarda, klinik yanıtlar korunmuş ve güvenlilik kısa dönem çalışmalarla benzer olmuştur.
Klinik çalışma verilerinin bir analizi, klinisyenlere en uygun doz seçeneğinin (aralıklı veya sürekli) belirlenmesinde yardımcı olacak, hastalığa ilişkin bir başlangıç özelliği ortaya koymamıştır. Sonuç olarak, aralıklı veya sürekli tedavi uygulama tercihi, hekimin kararına ve hastanın bireysel ihtiyaçlarına dayalı olmalıdır.
ENBREL’e karşı antikorlar
Etanersept’e karşı antikorlar, etanersept ile tedavi uygulanan bazı olguların serumunda saptanmıştır.
Bu antikorların tümü non-nötralizandır ve genellikle geçicidir. Antikor gelişimi ve klinik yanıt veya advers olaylar arasında ilişki görünmemektedir.
Klinik çalışmalarda onaylanmış etanersept dozlarıyla 12 aya kadar tedavi uygulanan olgularda anti-etanersept antikorlarının kümülatif oranları; romatoid artritli olguların yaklaşık %6’sı, psöriatik artritli olguların %7,5’i, ankilozan spondilitli olguların %2’si, psöriazisli olguların %7’si, pediyatrik psöriazisli olguların %9,7’si ve jüvenil idiyopatik artritli olguların %4,8’i şeklinde bulunmuştur.
Uzun dönem çalışmalarda (3,5 yıla kadar) etanersepte karşı antikor gelişen olguların oranı, beklendiği üzere zaman içinde artmaktadır. Bununla birlikte, her değerlendirme noktasında saptanan antikorların insidansı, geçici yapıları nedeniyle, tipik şekilde romatoid artrit olgularının ve psöriazis olgularının %7’sinden azı şeklindedir.
Hastaların 96 hafta boyunca haftada iki kez 50 mg aldığı bir uzun dönem psöriazis çalışmasında, her değerlendirme noktasında gözlenen antikorların insidansı yaklaşık %9 olmuştur.
Pediyatrik popülasyon
JİA’lı pediyatrik hastalar
ENBREL’in güvenliliği ve etkililiği, farklı jüvenil idiyopatik artrit başlangıç tipleri olan (poliartrit, oligoartrit, sistemik başlangıçlı) poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastası 69 çocukta yapılan iki bölümlü bir çalışmada değerlendirilmiştir. 4 ila 17 yaşları arasında, metotreksata refrakter ya da toleransı olmayan, orta ila şiddetli aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastaları dahil edilmiş; hastalar sabit dozda non-steroid anti-inflamatuvar ilaç ve/veya prednizon (<0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg) almaya devam etmiştir. Birinci bölümde bütün hastalar haftada iki defa subkutan adresiol‘araktl01,4dfflg/kgü(fekedozdia mkOSmf’ENBREE 1ataışWffiWWaWe90)Fgünde klinik yanıtı olan hastalar ENBREL’de devam etmeye ya da dört ay boyunca plasebo tedavisine randomize edilmiş ve hastalık alevlenmesi için değerlendirilmiştir. Yanıtlar; aktif eklem sayısı, hareket kısıtlanması, hekim ve hasta/ebeveyn global değerlendirmeleri, fonksiyonel değerlendirme ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) dahil JRA temel kriterlerinin altı tanesinden en az üçünde >%30 iyileşme ve altı tanesinden en fazla birinde >%30 kötüleşme olarak tanımlanan ACR Pedi30 (DOI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastalık alevlenmesi; altı JRA temel kriterinden üçünde >%30 kötüleşme ve altı JRA temel kriterinden en fazla birinde >%30 iyileşme ve minimum iki aktif eklem olarak tanımlanmıştır.
Çalışmanın 1. bölümünde 69 hastadan 51’i (%74) klinik yanıt göstermiş ve 2. bölüme devam etmiştir. İkinci bölümde ENBREL’e devam eden 25 hastadan 6’sı (%24) hastalık alevlenmesi geçirmiştir, bu oran plasebo alan hastalarda 26 hastada 20’dir (%77) (p=0,007). İkinci bölümün başlangıcından itibaren alevlenmeye kadar olan medyan süre ENBREL alan hastalarda >116 gün ve plasebo alan hastalarda 28 gündür. 90 günde klinik yanıt veren ve çalışmanın 2. bölümüne geçen hastalardan, ENBREL alan bir kısım hasta 3. aydan 7. aya kadar iyileşme göstermeye devam etmişken, plasebo alan hastalarda herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir.
Bir açık etiketli güvenlilik uzatma çalışmasında, yukarıdaki çalışmadan 58 pediyatrik hasta (kayıt anında 4 yaşından itibaren) 10 yıla kadar ENBREL kullanımına devam etmiştir. Uzun dönem kullanım ile birlikte ciddi advers olaylar ve ciddi enfeksiyonların oranında artış olmamıştır.
39’u 2 ila 3 yaşlarında olan jüvenil idiyopatik artritli 2 ila 18 yaşlarındaki 594 çocuğa ilişkin kayıt kütüğünde ENBREL monoterapisinin (n=103), ENBREL artı metotreksatın (n=294) veya metotreksat monoterapisinin (n=197) uzun dönem güvenliliği değerlendirilmiştir. Genel olarak, tek başına metotreksata kıyasla ENBREL uygulanan hastalarda enfeksiyonlar daha yaygın bildirilmiştir (%2’ye karşı %3,8) ve ENBREL kullanımıyla ilişkili enfeksiyonlar daha şiddetli olmuştur.
Diğer bir açık etiketli, tek kollu çalışmada, 60 yaygın oligoartrit hastası (15 hasta 2 ile 4 yaş arasında, 23 hasta 5 ile 11 yaş arasında, 22 hasta 12 ile 17 yaş arasında), 38 entezit ilişkili artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) ve 29 psöriatik artrit hastası (12 ile 17 yaş arasında) 12 hafta boyunca haftada bir kez uygulanan 0,8 mg/kg dozuyla (bir dozda maksimum 50 mg) tedavi edilmiştir. Her bir JİA alt tipinde, hastaların çoğunluğu ACR Pedi 30 kriterini karşılamış ve hassas eklem sayısı ve hekim global değerlendirmeleri gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir. Güvenlilik profili diğer JİA çalışmalarında gözlemlenen ile uyumludur.
ENBREL tedavisi başladıktan sonraki 3 ay boyunca yanıt vermemiş JİA hastalarında devamlı ENBREL tedavisinin etkilerinin değerlendirilmesi için çalışmalar yapılmamıştır. Ayrıca JİA olan hastalarda uzun dönem kullanımın ardından, önerilen ENBREL dozunun sonlandırılmasının veya azaltılmasının etkilerini değerlendirmek için çalışmalar yapılmamıştır.
Plak psöriazisli pediyatrik hastalar
ENBREL’in etkililiği, orta ila şiddetli plak psöriazisli (vücut yüzeyi alanının >%10’unu kapsayan sPGA skoru >3 ve PASI >12 şeklinde tanımlanmıştır) 4 ila 17 yaşlarındaki 211 pediyatrik hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Uygun hastalar fototerapi veya sistemik tedavi öyküsü veya topikal tedaviyle yetersiz kontrolü olan hastalardı.
Hastalar, 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) veya plasebo almıştır. 12. haftada, plaseboya randomize edilen hastalara kıyasla ENBREL tedavisine randomize edilen daha fazla hastada pozitif etkililik yanıtı (örn. PASI 75) gözlenmiştir.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : lYnUyRG83Q3NRM0FyM0FyM0FyZlAx
12 Haftada Pediyatrik Plak Psöriazis Sonuçları
ENBREL Haftada Bir Kez
0.8 mg/kg
(N=106)
Plasebo
(N=105)
PASI 75, n (%)
60 (%57)a
12 (%11)
PASI 50, n (%)
79 (%75)a
24 (%23)
sPGA “temiz” veya “minimum”, n (%)
56 (%53)a
14 (%13)
Kısaltma: sPGA - statik Hekim Global Değerlendirmesi a. plaseboya karşı p<0,0001
12 haftalık çift kör tedavi döneminden sonra, tüm hastalar ilave 24 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg (50 mg’ye kadar) almıştır. Açık etiketli dönem boyunca gözlenen yanıtlar, çift kör dönemde gözlenene benzer olmuştur.
Randomize tedavi kesilme döneminde, hastalık relaps (PASI 75 yanıtının kaybedilmesi) plasebodan ENBREL’e randomize edilen kolda ENBREL’den ENBREL’e randomize edilen koldakine göre daha fazla görülmüştür. İlaç tedavisine devam edildiğinde yanıt 48 hafta boyunca korunmuştur.
Haftada bir kez ENBREL 0,8 mg/kg’nin (50 mg’ye kadar) uzun dönem güvenliliği ve etkililiği, yukarıda açıklanan 48 haftalık çalışmadan sonra 2 yıla kadar plak psöriazis olan 181 pediyatrik hastada açık etiketli bir uzantı çalışmasında değerlendirilmiştir. ENBREL ile uzun dönem deneyimler genellikle orijinal 48 haftalık çalışmaya benzer olmuştur ve herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu ortaya koymamıştır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler:
Etanersept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.
Emilim:
Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76’dır. Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg’lık tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1,65±0,66 Lig/ml. ve eğri altındaki alan da 235±96,6 pg.saat/mL olarak saptanmıştır.
Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrit hastalarında sırasıyla Cmaks için 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Cmin için 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297 mgh/L ve 316 mgh/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanersept enjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/mL enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.
Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 pg.hr/mL and 474 pg.hr/mL olmuştur.
Dağılım:
Etanerseptin konsantrasy
Etanerseptin merkezi dağı
Biyotransformasyon:
Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.
Eliminasyon:
Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarında ENBREL’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept’in klerens ve serum konsantrasyonları açısından 65-87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında herhangi bir fark saptanmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
JİA’lı hastalar:
ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır (ağırlığa göre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10-17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.
Plak psöriazisli pediyatrik hastalar
Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzer bulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.
Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.
Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman //ebs.titck.gov.tr/Basvuru/EImza/Kontrol
Metotreksat etanersept’in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL’in metotreksat’ın insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL, in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol (E 421)
Sukroz
Trometamol
Trometamin HCl (pH ayarlamak için)
Enjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.
6.3. Raf ömrü
ENBREL’in raf ömrü 48 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
ENBREL 2-80C ’de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.
ENBREL 250C’nin altındaki sıcaklıklarda bir sefere mahsus olmak üzere 4 haftaya kadar saklanabilir ancak tekrar buzdolabına konmamalıdır. Buzdolabından çıkarılan ürün 4 hafta içerisinde kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.
Kullanıma hazırlanmış ilaç hemen (eğer 250C’nin altındaki sıcaklıklarda saklanıyor ise en çok 6 saat içinde) kullanılmalıdır.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Teflon kaplı lastik tıpalı, alüminyum mühürlü ve ‘’flip-off’’ plastik kapaklı Tip I cam flakon.
ENBREL 4 flakonluk ambalajlarda, 4 adet önceden doldurulmuş 1 mL enjeksiyonluk su içeren şırıngalar, 4 adet iğne, 4 flakon adaptörü ve 8 adet alkollü ped ile birlikte sunulur.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
ENBREL 25 mg, 1 mL enjeksiyonluk su ile çözelti haline getirilerek kullanılır. ENBRELantibakteryel preservatifler içermez, bu nedenle enjeksiyonluk su ile hazırlanmış çözeltiler mümkün olan en kısa sürede ve hazırlanmayı takiben 6 saat içinde uygulanmalıdır.
Mesane Kanseri
Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve
hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.
Lösemi Kan Kanseri
Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı Barkodu İlaç Fiyatı ENERCEPTAN 8681735950710 5,616.49TL ERELZI 8681428951420 5,672.20TL Diğer Eşdeğer İlaçlar 
Artrit
Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.Artrit
Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.Lösemi Kan Kanseri
Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Pfizer İlaçları Ltd.Şti.
| Geri Ödeme Kodu | A02677 |
| Satış Fiyatı | 4446.48 TL [ 22 Sep 2023 ] |
| Önceki Satış Fiyatı | 4446.48 TL [ 15 Sep 2023 ] |
| Original / Jenerik | Original İlaç |
| Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
| Barkodu | 8699572270052 |
| Etkin Madde | Etanercept |
| ATC Kodu | L04AB01 |
| Birim Miktar | 25 |
| Birim Cinsi | MG |
| Ambalaj Miktarı | 4 |
| Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > İmmünsupresif Ajanlar > Etanercept |
| İthal ( ref. ülke : Yunanistan ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
