5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmunosüpresan, Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-Alfa) inhibitörleri

ATC kodu: L04AB01

Tümör nekrotize edici faktör (TNF), romatoid artrite bağlı inflamasyonda dominant sitokin işlevini görür. TNF düzeylerindeki yükselme, psöriatik artritli hastaların sinovyalarında ve psöriatik plaklarında, ankilozan spondilitli hastaların sinovyal dokularında ve serumlarında da bulunmuştur.

Psöriazis plaklarında, psöriatik lezyon görülmeyen derideki seviyelerle kıyaslandığında T-hücreleri de dahil inflamatuvar hücrelerin infiltrasyonu, psöriatik lezyonlarda TNF seviyelerinin yükselmesine sebep olur.

Etanersept, TNF'in kompetitif inhibitörü olarak hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanmasını engeller

ve biyolojik aktivitesini önler.

TNF ve lenfotoksin iki ayrı hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan pro-inflamatuvar sitokinlerdir : 55 kilodalton (p55) ve 75 kilodalton (p75) tümör nekrotize edici faktör reseptörleri (TNFR). İki TNFR de, doğal olarak membrana bağlı ve çözünen formdadır. Çözünen TNFR'lerin TNF biyolojik aktivitesini düzenlediği düşünülmektedir.

TNF ve lenfotoksin çoğunlukla homotrimer yapıda bulunurlar ve biyolojik aktiviteleri hücre yüzeyindeki TNFR'lere çapraz bağlanmalarına bağlıdır. Etanersept gibi çözülen dimerik reseptörler, monomerik reseptörlere kıyasla TNF'ye daha yüksek bir afinite gösterirler ve TNF'nin kendi hücresel reseptörlerine bağlanmasının oldukça güçlü yarışmalı inhibitörleridir. Bunlara ilaveten, dimerik reseptör yapısında immunoglobulinlerin Fc bölgesinin füzyon yapılar olarak kullanılması, etanersept'in serum yarılanma ömrünü uzatmaktadır.

Etki mekanizması

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve plak psöriazisinde deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanersept etkisini, TNF'nin hücre yüzeyindeki TNFR'lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip , TNF'e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanersept, TNF'nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtları da değiştirebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde; romatoid artriti olan yetişkinlerdeki dört randomize kontrollü çalışmanın, psöriatik artriti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, ankilozan spondiliti olan yetişkinlerdeki bir çalışmanın, non-radyografik aksiyel spondiloartriti olan yetişkinlerdeki iki çalışmanın, plak psöriazisi olan yetişkinlerdeki dört çalışmanın, jüvenil idiyopatik artrit ile ilgili üç çalışmanın ve plak psöriazisi olan pediyatrik hastalardaki bir çalışmanın verileri sunulmaktadır.

Romatoid artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, en az bir ancak en fazla dört hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçla (DMARD'lar) tedavisi başarısız olmuş aktif romatoid artrit olan 234 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. 6 ardışık ay boyunca haftada iki kez subkutan olarak 10 mg veya 25 mg ENBREL veya plasebo uygulanmıştır. Bu kontrollü çalışmanın bulguları, Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) yanıt kriterleri kullanılarak romatoid artritteki yüzde iyileşme olarak ifade edilmiştir.

ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3. ve 6. ayda ACR 20 ve 50 yanıtları, plasebo uygulanan hastalardan daha yüksek olmuştur (ACR 20: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %62 ve %59, plasebo

%23 ve %11; ACR 50: 3. ve 6. ayda sırasıyla ENBREL %41 ve %40, plasebo %8 ve %5; ACR 20 ve ACR 50 yanıtları için tüm zaman noktalarında plaseboya karşı ENBREL p<0,01).

ENBREL alan olguların yaklaşık %15'i 3. ayda ve 6. ayda ACR 70 yanıtı elde ederken, bu oran plasebo kolunda %5'ten düşük olmuştur. ENBREL alan hastalarda klinik yanıtlar genellikle tedavi başlangıcından 1–2 hafta sonra görülür ve nerdeyse 3. ayda hep yanıt alınır. Doz yanıt orantısallığı görülmüştür; 10 mg ile sağlanan etkililik, plasebo ile 25 mg arasındadır. ENBREL hem ACR kriterlerinde hem de sabah katılığı gibi ACR yanıt kriterlerine dahil edilmeyen diğer romatoid artrit hastalığı aktivite ölçümlerinde plasebodan anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur. Çalışma boyunca 3 ayda bir fonksiyon kaybı, aktiflik, ruhsal sağlık, genel sağlık durumu ve artritle ilişkili sağlık durumu alt alanlarını içeren bir Sağlık Değerlendirme Anketi (HAQ) uygulanmıştır. Kontrollere kıyasla ENBREL alan hastalarda 3. ve 6. ayda tüm HAQ değerleri iyileşmiştir.

ENBREL'in sonlandırılması ardından artrit semptomları genellikle bir ay içinde geri dönmüştür. Açık etiketli çalışmaların sonuçları temelinde, 24 aya kadar tedaviye ara verilip ardından ENBREL tedavisine tekrar başlanması, tedaviye ara verilmeden ENBREL alan hastalarınkine benzer yanıtlarla sonuçlanmıştır. Açık etiketli uzatma çalışmalarında, hastalar ara vermeden ENBREL aldıklarında 10 yıla kadar devam eden sürekli yanıtlar görülmüştür.

Aktif romatoid artrit olan (hastalık süresi <3 yıl), daha önce hiç metotreksat tedavisi almamış 632 yetişkin hastada, primer sonlanım noktası olarak körleştirilmiş radyografik değerlendirmelerin kullanıldığı randomize, aktif kontrollü bir çalışmada ENBREL'in etkililiği metotreksat ile karşılaştırılmıştır. 24 aya kadar haftada iki kez subkutan (SC) yolla 10 mg veya 25 mg dozlarda ENBREL uygulanmıştır. Metotreksat dozları, çalışmanın ilk 8 haftasında 7,5 mg/haftadan 20 mg/haftaya arttırılmış ve 24 aya kadar devam etmiştir. ENBREL 25 mg ile 2 hafta içindeki etki başlangıcı dahil klinik iyileşme, önceki çalışmalarda görülene benzer olmuş ve 24 aya kadar devam etmiştir. Hastalar, başlangıçta 1,4 ila 1,5 HAQ skorları ile orta derecede engelli idi. ENBREL 25 mg tedavisi 12 ayda belirgin iyileşme sağlamış, hastaların yaklaşık %44'ü normal bir HAQ skoruna ulaşmıştır (0,5'ten düşük). Bu fayda çalışmanın 2. yılında devam etmiştir.

Bu çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve bileşenleri erozyon skoru ve eklem aralığında daralma (JSN) olan Total Sharp Skoru (TSS)'nda değişiklik olarak ifade edilmiştir. El/bilek ve ayak radyografileri başlangıçta, 6., 12. ve 24. aylarda değerlendirilmiştir. 10 mg ENBREL dozu, 25 mg doza kıyasla yapısal hasar üzerinde tutarlı şekilde daha az etki göstermiştir. ENBREL 25 mg hem 12 hem de 24 ayda erozyon skorları açısından metotreksata göre anlamlı olarak üstün olmuştur. Metotreksat ve ENBREL 25 mg arasında TSS ve JSN'deki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Sonuçlar aşağıdaki şekilde gösterilmektedir.



12 ay

24 ay

Erozyonlar

Erozyonlar

Başlangıca göre değişim

Radyografik progresyon: <3 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL ile metotreksatın karşılaştırılması

Başka bir aktif kontrollü, çift kör, randomize çalışmada; 6 ay ila 20 yıl süreyle (medyan 5 yıl) aktif romatoid artriti olan, metotreksat dışında en az 1 DMARD'a yeterli yanıt vermeyen 682 yetişkin hastada tek başına ENBREL (haftada iki kez 25 mg), tek başına metotreksat (haftada bir kez 7,5 ila 20 mg, medyan doz 20 mg) ve eş zamanlı başlanan ENBREL ile metotreksat kombinasyonunun klinik etkililik, güvenlilik ve radyografik progresyona etkisi karşılaştırılmıştır.

Metotreksat ile kombinasyon halinde ENBREL tedavisi alan gruptaki hastalarda hem 24. hem de

52. haftalarda ACR 20, ACR 50, ACR 70 yanıtları ve DAS ile HAQ skorlarındaki iyileşme her bir monoterapi grubundaki hastalardan anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmiştir). ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

12 ayda klinik etkililik bulguları: 6 ay ila 20 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL, metotreksat ve metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL'in karşılaştırılması
Sonlanım noktası	Metotreksat (n = 228)	ENBREL (n = 223)	ENBREL + Metotreksat (n = 231)
ACR yanıtları
ACR 20	%58,8	%65,5	%74,5
ACR 50	%36,4	%43	%63,2
ACR 70	%16,7	%22	%39,8
DAS
Başlangıç skoru	5,5	5,7	5,5
52. Hafta skoru	3	3	2,3
Remisyon	%14	%18	%37
HAQ
Başlangıç	1,7	1,7	1,8
52. Hafta	1,1	1	0,8
a: Çalışmada 12 ayı tamamlamayan hastalar yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. b: Hastalık Aktivite Skoru (DAS) için değerler ortalamadır. c: Remisyon, DAS <1,6 olarak tanımlanmıştır. İkili karşılaştırma p-değerleri: † = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve Φ = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.

12 aydaki radyografik progresyon metotreksat grubundakine göre ENBREL grubunda anlamlı şekilde daha az olmuş, kombinasyon ise radyografik progresyonu yavaşlatmada her iki monoterapiden anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (aşağıdaki şekle bakınız).



Metotreksat Enbrel

Enbrel + Metotreksat

TSS

Erozyonlar

JSN

Başlangıca göre değişim

Radyografik progresyon: 6 ay ila 20 yıl süreyle RA olan hastalarda ENBREL, metotreksat ve metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL'in karşılaştırılması (12 aylık bulgular)

İkili karşılaştırma p-değerleri: * = ENBREL ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05,

† = ENBREL + metotreksat ile metotreksat karşılaştırması için p<0,05 ve

Φ = ENBREL + metotreksat ile ENBREL karşılaştırması için p<0,05.

ENBREL monoterapisine ve metotreksat monoterapisine kıyasla metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL için anlamlı avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir. Benzer şekilde, metotreksat monoterapisine kıyasla ENBREL monoterapisi için belirgin avantajlar 24 ay sonra da gözlenmiştir.

Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, metotreksatla kombinasyon halinde ENBREL grubunda 24 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi ≤0,5) hastaların oranı, tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat gruplarına kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %62, %50 ve %36; p<0,05). Tek başına ENBREL ve tek başına metotreksat arasındaki fark da anlamlı olmuştur (p<0,05). Çalışmada 24 aylık tedaviyi tamamlayıp progresyon görülmeyen hastaların oranları sırasıyla %78, %70 ve %61 bulunmuştur.

Aktif romatoid artritli 420 hasta ile gerçekleştirilen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada haftada bir kez uygulanan ENBREL 50 mg'ın (iki adet 25 mg SC enjeksiyon) güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 53 hasta plasebo, 214 hasta haftada bir kez ENBREL 50 mg ve 153 hasta haftada iki kez ENBREL 25 mg almıştır. Her iki ENBREL tedavi rejiminin güvenlilik ve etkililik profilleri 8. haftada RA'nın belirti ve semptomları açısından benzer bulunmuştur.

16. hafta verisi her iki tedavi rejimi arasında benzerlik (non-inferiorite) göstermemiştir.

Psöriatik artritli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği psöriatik artrit olan 205 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar 18-70 yaşları arasındadır ve aktif psöriatik artritin (≥3 şişmiş eklem ve ≥3 hassas eklem) şu formlarından en az birine sahiptirler: (1) distal interfalangeal (DIP) tutulum; (2) poliartiküler artrit (romatoid nodül yokluğu ve psöriazis varlığı); (3) mutilan artrit; (4) asimetrik psöriatik artrit veya (5) spondilit benzeri ankiloz. Hastalarda ayrıca, çapı≥2 cm hedef lezyon olarak nitelenen plak psöriazis bulunmaktaydı. Hastalar daha önce NSAİİ (%86), DMARD (%80) ve kortikosteroid (%24) tedavileri almıştır. Halihazırda metotreksat tedavisi alan hastalar (≥2 ay boyunca stabil) ≤25 mg/hafta sabit dozda metotreksat tedavisine devam edebildiler.

6 ay boyunca haftada iki defa SC olarak 25 mg ENBREL (romatoid artritli hastalardaki doz belirleme çalışmaları temelinde) ya da plasebo uygulanmıştır. Çift kör çalışma sonunda hastalar toplam 2 yıl süren açık etiketli uzatma çalışmasına girebilmiştir.

Klinik yanıtlar ACR 20, 50 ve 70 yanıtı elde eden hastaların yüzdesi ve Psöriatik Artrit Yanıt Kriterlerinde (PsARC) iyileşme olan hastaların oranı şeklinde ifade edilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Plasebo kontrollü bir çalışmada psöriatik artriti olan hastaların yanıtları
	Hastaların Yüzdesi
	Plasebo	ENBREL
Psöriatik artrit yanıtı	n=104	n=101
ACR 20
3 Ay	15	59
6 Ay	13	50
ACR 50
3 Ay	4	38
6 Ay	4	37
ACR 70
3 Ay	0	11
6 Ay	1	9
PsARC
3 Ay	31	72
6 Ay	23	70
a: haftada iki kez 25 mg ENBREL SC b: p<0,001, ENBREL vs plasebo c: p<0,01, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan psöriatik artritli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk ziyaret zamanında (4 hafta) belirgin olmuş ve 6 ay tedavi boyunca korunmuştur. ENBREL, hastalık aktivitesinin tüm ölçümleri açısından plaseboya göre anlamlı şekilde daha iyi olmuş (p<0,001) ve yanıtlar eş zamanlı metotreksat tedavisi olsun veya olmasın, benzer bulunmuştur. Psöriatik artrit olan hastalarda yaşam kalitesi, HAQ fonksiyon kaybı indeksi kullanılarak tüm zaman noktalarında değerlendirilmiştir. Fonksiyon kaybı indeksi skoru, plaseboya göre, ENBREL ile tedavi uygulanan psöriatik artritli hastalarda tüm zaman noktalarında anlamlı şekilde daha fazla düzelmiştir (p<0,001).

Psöriatik artrit çalışmasında radyografik değişimler değerlendirilmiştir. Başlangıçta ve 6., 12. ve 24. ayda el ve bileklerin radyografileri alınmıştır. 12. aydaki modifiye TSS aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. Herhangi bir nedenle çalışmadan ayrılan tüm hastaların progresyon gösterdiği kabul edilen bir analizde, ENBREL grubunda 12 ayda progresyon olmayan (TSS değişimi ≤0,5) hastaların oranı plasebo grubuna kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %73 ve %47; p≤0,001). ENBREL'in radyografik progresyon üzerindeki etkisi, ikinci yıl boyunca tedaviye devam eden hastalarda korunmuştur. Poliartiküler simetrik eklem tutulumu olan hastalarda periferik eklem hasarında yavaşlama gözlenmiştir.

Toplam sharp skorunda başlangıca göre ortalama (SE) yıllık değişim
	Plasebo	Etanersept
Süre	(n=104)	(n=101)
12 Ay	1 (0,29)	-0,03 (0,09)
SE = standart hata a: p=0,0001

ENBREL tedavisi, çift kör dönem boyunca fiziksel fonksiyonda iyileşme sağlamış ve bu yarar 2 yıla kadar süren uzun dönem tedavi boyunca korunmuştur.

Ankilozan spondilit benzeri ve mutilan tip artrit psöriatik artropatili olan hastalarda, az sayıda

hastanın incelenmesi nedeniyle ENBREL'in etkililiği konusunda kanıtlar yetersizdir.

Psöriatik artritli hastalarda haftada bir 50 mg doz kullanılan bir çalışma yapılmamıştır. Bu hasta popülasyonunda haftada bir doz için etkililik kanıtı, ankilozan spondilit olan hastalarda yapılan çalışmaların verilerine dayanmaktadır.

Ankilozan spondilitli yetişkin hastalar

ENBREL'in etkililiği haftada iki kez 25 mg ENBREL ile plasebonun karşılaştırıldığı 3 randomize, çift kör çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 401 hasta yer almış, bu hastaların 203'ü ENBREL ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardan en büyüğünde (n=277) 18-70 yaşlarında aktif ankilozan spondiliti olan hastalar değerlendirilmiştir. Aktif AS; ortalama sabah katılığı süresi ve şiddeti için görsel analog ölçeği (VAS) skorunun ≥30 olması ile birlikte aşağıdaki 3 parametreden en az ikisi için VAS skorlarının ≥30 olması şeklinde tanımlanmıştır: hasta global değerlendirmesi, gece ve toplam sırt ağrısı için ortalama VAS skorları ve Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksinde (BASFI) 10 sorunun ortalaması. DMARD, NSAİİ veya kortikosteroid alan hastalar bu ilaçlara stabil dozlarda devam edebilmiştir. Omurgası tamamıyla ankiloze olmuş hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. 138 hastaya 6 ay boyunca haftada iki defa subkutan olarak 25 mg ENBREL (romatoid artrit olan hastalarda doz belirleme çalışmaları temelinde) veya plasebo uygulanmıştır.

Etkililiğin primer ölçütü (ASAS 20), 4 ASAS kriterinin (hasta global değerlendirmesi, sırt ağrısı, BASFI ve inflamasyon) en az 3'ünde ≥%20 iyileşme olması ve diğer kriterde kötüleşme olmamasıdır. ASAS 50 ve 70 yanıtlarında da sırasıyla %50 ve %70 iyileşme olması şeklinde aynı kriterler kullanılmıştır.

Plaseboya kıyasla, ENBREL ile tedavi ASAS 20, ASAS 50 ve ASAS 70'te, tedavi başlangıcını

izleyen 2 hafta kadar erken dönemde iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Plasebo kontrollü bir çalışmada ankilozan spondiliti olan hastaların yanıtları
	Hastaların yüzdesi
Ankilozan spondilit yanıtı	Plasebo N=139	ENBREL N=138
ASAS 20
2 hafta	22	46
3 ay	27	60
6 ay	23	58
ASAS 50
2 hafta	7	24
3 ay	13	45
6 ay	10	42
ASAS 70
2 hafta	2	12
3 ay	7	29

6 ay	5	28
a: p<0,001, ENBREL vs plasebo
b: p=0,002, ENBREL vs plasebo

ENBREL alan ankilozan spondilitli hastalar arasında, klinik yanıtlar ilk vizit zamanında (2 hafta) belirgin olmuş ve tedavinin 6 ayı boyunca korunmuştur. Yanıtlar, başlangıçta ek tedavi alan veya almayan hastalarda benzer olmuştur.

Ankilozan spondilitle ilgili daha küçük 2 çalışmada benzer bulgular elde edilmiştir.

Dördüncü çalışma olan, aktif ankilozan spondilitli 356 hastayla yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, haftada bir uygulanan 50 mg ENBREL ile haftada iki kez uygulanan 25 mg ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği karşılaştırılmıştır. Haftada bir 50 mg ve haftada iki 25 mg rejimlerin güvenlilik ve etkililik profilleri benzer olmuştur.

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli yetişkinler Çalışma 1

Non-radyografik aksiyel spondiloartritli (nr-AxSpA) hastalarda ENBREL'in etkililiği; 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmada aksiyel spondiloartritin ASAS sınıflandırma kriterlerini karşılayan ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan 215 yetişkin (modifiye ITT – intent to treat) aktif nr-AxSpA (18-49 yaş) hastası değerlendirildi. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ'a yetersiz yanıtı veya intoleransı olması gerekliydi. Çift-kör periyod sırasında hastalar 12 hafta boyunca haftada bir kez ENBREL 50 mg veya plasebo aldılar. Primer etkililik ölçütü (ASAS 40); dört ASAS kriterinden en az üçünde

%40'lık bir iyileşme ve kalan bir kriterde de kötüleşme olmamasıydı. Çift-kör periyodu; tüm hastaların ek 92 haftaya kadar haftalık 50 mg ENBREL aldıkları bir açık etiketli dönem takip etmiştir. Başlangıçta ve 12. ve 104. haftada inflamasyonu değerlendirmek için sakroiliak eklem ve omurganın MRI sonuçları incelenmiştir.

ENBREL ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında ASAS 40, ASAS 20 ve ASAS 5/6'da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır. Ayrıca ASAS kısmi remisyon ve BASDAI 50 için de belirgin iyileşme gözlenmiştir. 12. hafta sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Plasebo kontrollü nr-AxSpA çalışmasında etkililik cevabı: Sonlanım noktalarına ulaşan hastaların

yüzdesi

12. haftada çift-kör klinik yanıtlar	Plasebo N=106 ila 109*	ENBREL N=103 ila 105*
ASAS**40	15,7	32,4
ASAS 20	36,1	52,4
ASAS 5/6	10,4	33
ASAS kısmi remisyon	11,9	24,8
BASDAI***50	23,9	43,8

*Bazı hastalar tüm sonlanım noktaları için tam veri sağlamamıştır.

**ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu

*** BASDAI = Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi

a: p<0,001, b:<0,01 ve c:<0,05, sırasıyla ENBREL ile plasebo arasında

12. haftada ENBREL alan hastalarda sakroiliak eklem için MRI ile ölçülen SPARCC (Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumu) skorunda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olmuştur. Başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişim, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 3,8 (n=95), plasebo ile tedavi edilen hastalarda 0,8 (n=105) olmuştur (p<0,001). 104. haftada ENBREL ile

tedavi edilen tüm hastalar için MRI ile ölçülen SPARCC skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik sakroiliak eklem için 4,64 (n=153) ve omurga için 1,40 (n=154) olmuştur.

ENBREL; BASFI (Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi), EuroQol 5D Genel Sağlık Durumu Skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunu da içeren sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirmelerinin çoğunda plasebo ile karşılaştırıldığında başlangıçtan 12. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir.

ENBREL alan nr-AxSpA hastaları arasında klinik yanıtlar; ilk ziyaret (2 hafta) sırasında belirgindir ve 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda gelişme de 2 yıllık tedavi boyunca devam etmiştir. 2 yıllık veriler herhangi bir yeni güvenlilik bulgusu göstermemiştir. 104. haftada 8 hasta aksiyal spondiloartropatiyi işaret eden modifiye New York kriterlerine göre spinal X-ray'de bilateral kademe 2 skoruna ilerlemiştir.

Çalışma 2

Bu çalışma; çok merkezli, açık etiketli, faz 4, 3 periyotlu bir çalışma olup amacı 24 haftalık ENBREL tedavisi sonrası yeterli cevap elde eden aktif nr-AxSpa hastalarında, ENBREL'in kesilmesi ve yeniden tedaviye başlanmasının değerlendirilmesidir (İnaktif hastalık Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru (ASDAS) C-reaktif proteini (CRP) 1.3'ten az olarak tanımlanır).

Aksiyel spondiloartrit için ASAS (uluslararası spondiloartrit komite değerlendirmesi) sınıflandırma kriterlerini karşılayan (ancak AS için modifiye New York kriterlerini karşılamayan), pozitif MRI bulgularına sahip (SpA ile ilişkili sakroiliiti yüksek oranda düşündüren MRI'da aktif inflamasyon) ve / veya pozitif hsCRP (yüksek hassasiyetli C-reaktif protein [hsCRP]> 3 mg / l olarak tanımlanır) ve tarama ziyaretinde ASDAS CRP 2,1'e eşit veya büyük olması ile tanımlanan aktif semptomları olan Aktif nr-AxSpa'lı (18 ila 49 yaş arası) 209 yetişkin hasta, açık etiketli periyot 1'de 24 hafta için haftalık 50 mg ENBREL ile arka planda anti-inflamatuvar etki için optimal tolere edilen dozda stabil NSAİİ almıştır. Hastaların ayrıca iki veya daha fazla NSAİİ'a yetersiz yanıt vermiş veya intolerans göstermiş olması gerekmektedir.

24. haftada 119 (%57) hasta inaktif hastalığa ulaşmış ve ENBREL'i bıraktığı ancak NSAİİ'a devam ettiği 40 haftalık bırakma dönemi olan periyot 2'ye girmiştir. Etkililiğin primer ölçütü, ENBREL'in kesilmesinden sonraki 40 hafta içinde alevlenmenin (ASDAS eritrosit sedimantasyon hızı (ESR)'nın 2,1'den yüksek veya buna eşit olması olarak tanımlanır) meydana gelmesidir. Hastalığı alevlenen hastalar, 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilmektedir (periyot 3).

2. periyotta, bir veya daha fazla alevlenme yaşayan hastaların oranı, 4. haftada %22'den (25/112)

40. haftada %67'ye (77/115) yükselmiştir. Ortalama olarak, hastaların %75'i (86/115) ENBREL'in kesilmesinden sonraki 40 hafta içinde herhangi bir zamanda alevlenme yaşamışlardır.

Çalışma 2'nin temel ikincil amacı, ENBREL'in kesilmesinden sonra alevlenme süresini tahmin etmek ve ayrıca çalışma 1'deki hastalar ile çalışma 2'deki ilacı bırakma aşamasına giriş gereksinimlerini karşılayan ve ENBREL tedavisine devam eden hastalarla alevlenme süresini karşılaştırmaktır.

ENBREL'in kesilmesini takiben alevlenmeye kadar geçen ortalama süre 16 haftadır (%95 GA: 13- 24 hafta). Çalışma 1'deki tedavisi kesilmeyen hastaların %25'inden daha azı, çalışma 2'nin periyot 2'deki 40 haftaya eşdeğerde bir alevlenme yaşamıştır. ENBREL tedavisinin kesildiği deneklerle (çalışma 2) sürekli etanersept tedavisi alan denekler (çalışma 1, p <0,0001) karşılaştırıldığında ilk alevlenme süresi istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kısa olmaktadır.

Periyot 3'e giren ve 12 hafta boyunca haftalık 50 mg ENBREL ile yeniden tedavi edilen 87 hastadan

%62'si (54/87), deneklerin %50'si 5 hafta içinde (%95 GA: 4-8 hafta) olacak şekilde inaktif

hastalığa ulaşmıştır.

Plak psöriazisli yetişkin hastalar

ENBREL bölüm 4.1'de tanımlandığı üzere hedef popülasyonda “tedaviye yanıt vermeyenâ€� hastalar; yetersiz yanıt olmasıyla (PASI<50 veya PGA iyiden az) veya tedavi alırken hastalığın kötüleşmesiyle ve üç majör sistemik tedavinin en az her biriyle yanıt değerlendirilecek kadar uzun süre yeterli doz uygulanan hastalar için önerilmektedir.

Orta ila şiddetli psöriazis olan (diğer sistemik tedavilere yanıt veren) hastalarda diğer sistemik tedavilere karşı ENBREL'in etkililiği, doğrudan karşılaştırmalı çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bunun yerine, ENBREL'in güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu dört çalışmanın tümünde primer etkililik sonlanım noktası, her tedavi grubunda 12 haftada PASI 75 (yani Psöriazis Alan ve Şiddet İndeksi skorunda başlangıca göre en az %75 iyileşme) yanıtına ulaşan hastaların oranı olmuştur.

çalışma, vücut yüzeyi alanının ≥%10'unu kapsayan aktif ancak klinik açıdan stabil plak psöriazisi olan ≥18 yaşındaki hastalarda yapılan bir Faz 2 çalışmadır. 112 hasta, 24 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg ENBREL (n=57) veya plasebo (n=55) almak üzere randomize edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Etanersept serum değerleri, ELISA-reaktif bozunma ürünlerini ve aynı zamanda ana bileşiği algılayabilen bir Enzim-Bağlantılı İmmünosorbent Deneyi (ELISA) yöntemi ile belirlenmiştir.

Emilim:

Etanersept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %76'dır. Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25 mg'lık tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1,650,66 ï�­g/mL ve eğri altındaki alan da 23596,6 ï�­gsaat/mL olarak saptanmıştır.

Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profilleri, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan (n=21) ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan (n=16) romatoid artrit hastalarında sırasıyla Ciçin 2,4 mg/L ve 2,6 mg/L, Ciçin 1,2 mg/L ve 1,4 mg/L ve kısmi EAA için 297 mg-saat/L ve 316 mg-saat/L olmuştur. Sağlıklı gönüllülerde yapılan açık etiketli, tek doz, iki tedavili çapraz bir çalışmada tek doz olarak uygulanan 50 mg/mL etanersept enjeksiyonu, aynı anda uygulanan iki 25 mg/mL enjeksiyonu ile biyoeşdeğer bulunmuştur.

Ankilozan spondilit hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde, etanersept kararlı durum EAA değerleri haftada bir kez ENBREL 50 mg (N=154) ve haftada iki kez ENBREL 25 mg (N=148) için sırasıyla 466 μg.saat/mL and 474 μg.saat/mL olmuştur.

Dağılım:

Etanerseptin konsantrasyon zaman eğrisini açıklamak için bieksponansiyel bir eğri gereklidir. Etanerseptin merkezi dağılım hacmi 7,6 L, kararlı durumda dağılım hacmi 10,4 L'dir.

Biyotransformasyon:

Etanersept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanersept'in TNF'e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanersept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0,066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0,11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve plak psöriazis hastalarında ENBREL'in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kadınlar ve erkekler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklar bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir, ancak doz aralığı boyunca klerenste belirgin doygunluk

bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanersept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanersept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetmezliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetmezliğinde artmış etanersept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer

yetersizliğinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Etanersept serum konsantrasyonlarının popülasyon farmakokinetik analizinde ileri yaşın etkisi çalışılmıştır. Etanersept'in klerens ve hacim tahminleri 65–87 yaş grubu ile 65 yaşın altındaki hastalar arasında benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

JİA'lı pediyatrik hastalar

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4-17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0,4 mg ENBREL/kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır (ağırlığa göre normalize edildiğinde artmış klirens). Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10-17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psöriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psöriazisli (4-17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0,8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48. haftalarda 1,6 ila 2,1 mcg/mL arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA'lı hastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0,4 mg/kg etanersept alan) görülenlere benzer bulunmuştur. Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanersept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ENBREL ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL, in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genotoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2.000 mg/kg tek subkutan veya 1.000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir.Cynomolgus maymunlarına, haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg'dan 27 kattan daha fazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL uygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.