ENDOXAN 1000 mg 1 flakon { E.İ.P } Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENDOXAN, aşağıdaki durumlarda, kombine bir kemoterapi protokolü içinde ya da

monoterapi olarak kullanılır:

-    Lösemiler: Akut ya da kronik lenfoblastik / lenfositik ve miyeloid / miyelojen lösemiler.

-    Habis lenfomalar: Hodgkin hastalığı, Hodgkin dışı lenfomalar, plasmasitoma.

-    Metastaz yapmış ya da yapmamış habis solid tümörler: Över kanseri, testis kanseri, meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, nöroblastoma, Ewing sarkoma, çocuklardaki rabdomiyosarkoma, osteosarkoma.

-    Progresif “otoimmün hastalıklar”: Örn. Romatoid artrit, psöriyatik artropati, sistemik lupus eritematoz, skleroderma, sistemik vaskülitler (örn. nefritik sendrom ile), bazı glomerülonefrit tipleri (örn. nefriotik sendrom ile), miyasthenia gravis, otoimmün hemolitik anemi, soğuk aglutinin hastalığı, Wegener granülomatozisi.

-    Organ nakillerinde immünosüpresif tedavi.

-    Alojenik kemik iliği transplantasyonundan önce hazırlama: Ciddi aplastik anemi, akut miyeloid ve akut lenfoblastik lösemi, kronik miyeloid lösemi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ENDOXAN intravenöz veya oral uygulama içindir. Siklofosfamid sadece kanser kemoterapisinde deneyimli klinisyenler tarafından kullanılmalıdır. Siklofosfamid sadece uygulanması öncesinde, sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak yapılabildiği merkezlerde ve bir onkoloji servisi uzmanının direktifleri doğrultusunda uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Doz, her hasta için bireysel olarak saptanmalıdır. Doz ve tedavi süresi ve/veya tedavi dönemleri arasındaki süre terapötik endikasyona, uygulanacak kombinasyon protokolüne, hastanın genel sağlık durumu, organ fonksiyonları ve laboratuvar izlemlerinin sonuçlarına (özellikle kan hücrelerinin izlenmesine) göre belirlenmelidir.

Bir çok endikasyonda kullanılmış doz şemaları için bir rehber aşağıda verilmektedir.

Bu tedaviye kesin bir remisyon ya da düzelme görülene kadar devam edilmelidir. Lökopeninin derecesi kabul edilemez boyutlara ulaştığında tedaviye ara verilebilir.

Klasik:    Günde tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 80-300 mg/m².

Haftada tek bir i.v. doz halinde 300-600 mg/m².

Yüksek doz:    10-20 gün aralarla tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 600-

1500 mg/m².

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine edilerek uygulandığında, doz azaltımı ya da tedavisiz aralıkların uzatılması gerekebilir.

Siklofosfamid karaciğerde metabolize olarak aktive olur; bu nedenle oral ve intravenöz uygulama tercih edilir.

Miyelosupresyona bağlı komplikasyonları azaltmak ve/veya arzulanan dozun verilebilmesini sağlamak için hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle edici faktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımı düşünülebilir.

Üriner sistem toksisite riskini azaltmak için uygulama sırasında veya sonrasında zorlu diürezi sağlamak için yeterli miktarlarda sıvı içirilmeli ya da inflize edilmelidir. Bu nedenle siklofosfamid sabah saatlerinde uygulanmalıdır. Bkz. Bölüm 4.4.

Uygulama hızına bağlı advers reaksiyonların (örn., yüzde şişkinlik, baş ağrısı, nazal konjesyon, kafa derisinde yanma hissi) görülme olasılığını azaltmak için siklofosfamid çok yavaş olarak enjekte veya infuze edilmelidir.

Uygulama şekli:

Siklofosfamid karaciğer enzimleri tarafından aktive edilene kadar etkisizdir. Buna rağmen tüm sitotoksikler gibi sulandırılarak kullanıma hazırlama işleminin, eğitimli bir personel tarafından ve bu iş için ayrılmış bir alanda yapılması önerilir.

İşlemi yapan personel koruyucu eldiven giymelidir. Gözlerine sıçratmamaya dikkat etmelidir. İşlemler gebe ya da emzirmekte olan kadın personel tarafından yapılmamalıdır.

İntravenöz uygulama

İtravenöz uygulama tercihan infiizyonla yapılmalıdır. Uygulama, genellikle yatar durumdayken hızlı i.v. infüzyon yapılmakta olan hastanın intravenöz hattına doğrudan

verilerek gerçekleştirilir. Damar dışına kaçmamasına dikkat edilmelidir, buna rağmen kazayla damar dışına kaçarsa alınacak özel bir önlem bulunmamaktadır.

İnfüzyon süresi aynı zamanda, infüzyonu yapılan sıvının hacmi ve tipine de uygun olmalıdır.

Eğer doğrudan enjekte edilecekse, parenteral uygulama için olan siklofosfamidin serum fizyolojik (%0.9 sodyum klorür) ile uygulamaya hazırlanması gerekir (Bkz. Bölüm 6.6). Sulandırılarak kullanıma hazırlanan çözeltinin pH’sı 4 ila 6 arasındadır.

Enjeksiyonluk suyla kullanıma hazırlanan siklofosfamid hipotoniktir ve doğrudan enjekte edilmemelidir. Siklofosfamid steril su ile sulandırılıyorsa, önerilen intravenöz çözeltiler içinde infuze edilmelidir.

Parenteral uygulama için, ilacın tümüyle çözünmüş olması gerekir.

Parenteral yoldan uygulanan ilaçlar uygulama öncesinde, çözeltinin ve kabının elverdiği her durumda partikül içerip içermediği ya da renk değişikliği olup olmadığı açısından gözle kontrol edilmesi gerekir.

Oral uygulama

Oral yoldan kullanım için, kuru toz Aromatic Elixir USP ile çözülerek bir eliksir hazırlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle de ağır böbrek yetmezliği durumunda renal yoldan atılımın azalmasına bağlı olarak siklofosfamidin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri artabilir. Toksisitede artışla sonuçlanabileceğinden bu tür hastalarda doz belirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır.

Siklofosfamid ve metabolitleri, kullanılan diyaliz sistemine bağlı olarak farklı miktarlarda olmak üzere diyalizle vücuttan temizlenebilir. Diyaliz tedavisi almakta olan hastalarda, siklofosfamid uygulaması ile diyaliz seansları arasında sabit bir süre bırakılması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği durumunda siklofosfamidin aktivasyonu azalabilir. Bu siklofosfamid tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve doz seçimiyle seçilen doza yanıtın belirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyona özel bir bilgi yoktur. Çocuklara siklofosfamid uygulanmaktadır. Bu popülasyona özel olarak bildirilen herhangi bir advers reaksiyon bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda karaciğer, böbrek, kalp ve diğer organ fonksiyonları daha sık olarak bozulabileceğinden, kronik hastalık ve ilaç kullanımı olabileceğinden, yaşlı hastalarda toksisite açısından izleme ve doz ayarlamaları gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Siklofosfamid aşağıdaki durumları olan hastalarda kontrendikedir:

•    Siklofosfamide veya herhangi bir metabolitine karşı aşırı duyarlılık.

•    Akut enfeksiyonlar.

•    Kemik iliği aplazisi.

•    İdrar yolu enfeksiyonları.

•    Sitotoksik kemoterapi veya radyoterapiye bağlı akut üroepitelyal toksisite.

•    Üriner akım obstrüksiyonu.

Siklofosfamid yaşamı tehdit eden durumlar hariç malign olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

 Uyarılar

Anafılaktik reaksiyonlar, diğer alkillevici ajanlarla olan çapraz duyarlılık

Siklofosfamid ile ilişkili olarak, ölümcül olabilen anafılaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Diğer alkilleyici ajanlarla çapraz duyarlılık olabileceği bildirilmiştir.

Miyelosupresvon, immün supresyon, enfeksiyonlar

Siklofosfamid ile tedavi kemik iliği baskılanmasına ve bağışıklık yanıtında önemli baskılanmaya neden olabilir.

Siklofosfamide bağlı kemik iliği baskılanması lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları açısından daha yüksek risk) ve anemiye yol açabilir.

Bağışıklık yanıtınının ağır bir şekilde baskılanması ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlara neden olabilir. Siklofosfamid tedavisi uygulananlarda bildirilen enfeksiyonlar arasında pnömoni yanında diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal ve parazitik enfeksiyonlar da bulunmaktadır.

Latent enfeksiyonlar reaktive olabilir. Bir çok değişik bakteriyel, fungal, viral, protozoal ve parazitik enfeksiyonun reaktive olabildiği bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar uygun bir şekilde tedavi edilmelidir.

Tedaviyi yürüten hekimin kararına göre bazı nötropeni vakalarında antimikrobiyal profılaksi gerekebilir.

Nötropenik ateş durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Kemik iliği fonksiyonları veya bağışıklık yanıtı ciddi bir şekilde baskılanmış hastalarda siklofosfamid kullanımında özellikle dikkat gerekir.

Kullanılması kesin gerekli olmadığında, lökosit sayısı 2500/mikrolitre (hücre/mm ) ve/veya trombosit sayısı 50,000/mikrolitre (hücre/mm³) olan hastalara siklofosfamid uygulanmamalıdır.

Ağır bir enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfomid kullanılmayabilir. Tedavisi sırasında ağır bir enfeksiyon gelişen hastalarda kullanımına tedaviye ara verilmeli ya da doz azaltılmalıdır.

Kural olarak siklofosfamidin artan dozlarıyla periferik kan hücreleri ve trombosit sayısındaki azalmalar ile bunların normale dönmesi için gereken süre artmaktadır.

Lökosit ve trombosit sayısı genellikle tedavinin 1 ve 2’inci haftasında en düşük düzeylerine iner. Kemik iliği kendini nispeten daha kısa sürede toparlar ve periferik kan hücrelerinin sayısı bir kural olarak yaklaşık 20 günde normale döner.

Daha önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanmış ya da siklofosfamide ek olarak kemoterapi ve/veya radyoterapi almakta olan hastalarda daha şiddetli bir kemik iliği baskılanması beklenmelidir.

Tüm hastaların tedavi boyunca hematolojik açıdan yakından izlenmesi gerekir.

Üriner sistem ve renal toksisite

Siklofosfamid tedavisi sırasında hemorajik sistit, piyelit, üreterit ve hematüri bildirilmiştir. Mesanede ülserasyon/nekroz, fıbrozis/kontraktür ve sekonder kanserleşme görülebilir.

Ürotoksisite durumu tedavinin kesilmesini gerekli kılabilir.

Fibrozis, kanama veya sekonder malignansilere bağlı olarak sistektomi gerekebilir.

Fatal sonlanabilen ürotoksisite vakaları da bildirilmiştir.

Ürotoksisite siklofosfamidin uzun süreli ve kısa süreli kullanımıyla görülebilen bir toksisitedir.

Tek bir doz siklofosfamid sonrası hemorajik sistit gelişebildiği bildirilmiştir.

Daha önceden busulfan tedavisi görmüş olmak ya da birlikte busulfan kullanımı siklofosfamide bağlı hemorajik sistit riskini arttırır.

Sistit genellikle başlangıçta abakteriyeldir. Bunu sekonder bakteriyel kolonizasyon izleyebilir.

Tedaviye başlamadan önce üriner sistem tıkanıklığı olup olmadığı kontrol edilerek varsa düzeltilmelidir. Bkz. Bölüm 4.3.

İdrar sedimenti eritrosit ve diğer üro/nefrotoksisite işaretleri açısından düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Aktif üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfamidin her zaman dikkatle kullanılması gerekir.

Mesna ile uygun bir tedavi ve/veya güçlü bir hidrasyon ile zorlu diürez mesane toksisitesi görülme sıklığını ve ciddiyetini belirgin olarak azaltabilir. Hastaların düzenli aralıklarla mesaneyi boşaltmalarının sağlanması önemlidir.

Hematüri siklofosfamid tedavisine ara verildikten sonra genellikle birkaç günde normale döner, ancak bazen inatçı karakterdedir.

Ağır hemorajik sistit durumunda genellikle siklofosfamid tedavisini kesmek gerekir.

Siklofosfamid tedavisi sırasında renal tübüler nekrozun da dahil olduğu nefrotoksisite de bildirilmiştir.

Siklofosfamid uygulaması sırasında toplam vücut suyu artışıyla ilişkili hiponatremi, akut su zehirlenmesi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu bildirilmiştir. Bu durumların fatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Kardiyotoksisite, kalp hastalarında kullanımı

Siklofosfamid tedavisi sırasında önemli derecelerde perikardiyal effüzyon ve kardiyak tamponadın da eşlik edebildiği miyokardit ve miyoperikardit görülebildiği ve bunun ağır, bazen de fatal olabilen konjestif kalp yetmezliğine yol açabildiği bildirilmiştir.

Histopatolojik inceleme primer    olarak    hemorajik miyokarditi göstermiştir.

Hemoperikardiyum hemorajik miyokardit ve miyokardiyal nekroza sekonder bulunmuştur.

Siklofosfamidin 2mg/kg’lık tek bir dozuyla akut kardiyak toksisite görülebileceği bildirilmiştir.

Siklofosfamid dahil tedavi şemalarına maruziyet sonrası hastalarda, kardiyotoksisitenin diğer belirtileri bulunmasa bile, ventriküler aritmiler (ventriküler taşiaritmiyle birlikte QT süresinde ciddi uzama dahil) yanında supraventriküler aritmiler (atriyal fıbrilasyon ve flutter dahil) görülebildiği bildirilmiştir.

Siklofosfamidin kardiotoksite riski, örneğin siklofosfamidin yüksek dozlarda kullanılması sonrası, ileri yaşlarda kullanıldığında ve önceden kalp bölgesinden radyoterapi tedavisi görmüş ve/veya diğer kardiyotoksik ajanlarla daha önceden tedavi görmüş veya birlikte alan hastalarda artabilir. Bkz. Bölüm 4.5.

Kardiyotoksisite açısından risk faktörü olan ya da önceden bir kalp hastalığı olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmesi gerekir.

Pulmoner toksisite

Siklofosfamid tedavisi sonrasında pnömonit ve pulmoner fıbrozis bildirilmiştir. Pulmoner veno-oklüzif ve diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir.

Solunum yetmezliğine yol açan pulmoner toksisite bildirilmiştir.

Siklofosfamide bağlı pulmoner toksisite düşük sıklıkta görülmesine rağmen, etkilenen hastalardaki prognoz kötüdür.

Özellikle geç başlangıçlı pnömonit (siklofosfamid tedavisine başlandıktan 6 ay sonrası başlayan) yüksek mortaliteyle ilişkili gözükmektedir. Pnömonit siklofosfamid tedavisinden yıllar sonra da gelişebilmektedir.

Tek bir siklofosfamid dozu sonrası akut pulmoner toksisite görülebildiği bildirilmiştir. Sekonder malign gelişim

Bütün sitotoksik tedaviler gibi siklofosfamid tedavisi de geç sekel olarak sekonder tümör ve bunların prekürsörlerinin gelişimi riski taşır.

Kısmen akut lösemiye progresyon gösteren miyelodisplastik değişikliklerin riskinin artışı yanında, üriner sistem kanseri riski de artar. Siklofosfamid kullanımı veya siklofosfamidin kullanıldığı protokollerden sonra bildirilen diğer malign oluşumlar arasında lenfoma, tiroid kanseri ve sarkomalar bulunmaktadır.

Bazı vakalarda, siklofosfamid tedavisi kesildikten yıllar sonra sekonder malign gelişim görülmüştür. Uterusta maruziyet sonrası da malign gelişim bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığı

Siklofosfamid alanlarda veno-oklüzif karaciğer hastalığı (VOLD) bildirilmiştir.

Kemik iliği transplantasyonuna hazırlık için siklofosfamid ile birlikte tüm vücut ışınlaması,busulfan veya diğer ajanlarla yapılan sitoredüktif bir şema (bkz. Bölüm 4.5) VOLD gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Tipik olarak transplantasyondan sonraki 1-2 haftada ortaya çıkan sitoredüktif tedaviye bağlı bu klinik sendrom ani kilo alma, ağrılı hepatomegali, ascite ve hiperbilirubinemi/sarılık bulgularıyla karakterizedir.

Ancak siklofosfamidi uzun süreli ve düşük immünsupresif dozlarda kullanan hastalarda da yavaş yavaş VOLD gelişebildiği bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığının komplikasyonu olarak hepatorenal sendrom ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir. Siklofosfamide bağlı veno-oklüzif karaciğer hastalığının fatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Aşağıda predispozan faktörler, yüksek doz sitoredüktif tedavi ile VOLD gelişme riskini arttırmaktadır:

-    Önceden varolan hepatik fonksiyon bozuklukları.

-    Önceden karın bölgesine radyoterapi uygulanmış olması.

-    Düşük performans skoru.

Genotoksisite

Siklofosfamid, hem somatik hücrelerde hem de dişi ve erkek germ hücrelerinde mutajen ve genotoksiktir. Dolayısıyla, siklofosfamid tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalı ve erkekler çocuk sahibi olmamalıdır.

Tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamak için tedavileri bittikten sonra en az 6 ila 12 ay kadar beklemelidir.

Hayvan çalışmaları oositlerin folliküler gelişim döneminde siklofosfamide maruziyetinin implantasyon hızını ve canlı gebelikleri azalttığını ve malformasyon riskini arttırdığım göstermektedir. Siklofosfamid tedavisi kesildikten sonra fertilizasyon veya gebeliğe niyetlenildiğinde bu etkinin dikkate alınması gerekir. İnsanda tam olarak bilinmemekle beraber, folliküler gelişim süresi 12 aydan uzun olabilir.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkekler bu dönemlerde etkin doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

Fertilite için Bölüm 4.6’ya bakınız.

Yara iyileşmesinde bozulma

Siklofosfamid normal yara iyileşmesini etkileyebilir.

Önlemler

Alopesi

Siklofosfamid kullanımında saç dökülmesi bildirilmiştir; saç dökülmesi yüksek dozlarda daha sık görülür.

Saç dökülmesi kelliğe doğru ilerleyebilir.

Tedavi sonrası, hatta bazen tedaviye devam edilmekteyken, değişik yapı veya renkte olsa da saçlar yeniden uzayabilir.

Bulantı ve kusma

Siklofosfamid uygulaması bulantı ve kusmaya neden olabilir.

Bulantı ve kusmanın önlenmesi ve iyileştirilmesi için antiemetik kullanımında mevcut kılavuzlara uyulmalıdır.

Alkol alınması siklofosfamide bağlı bulantı ve kusmayı arttırabilir.

Stomatit

Siklofosfamid uygulaması stomatite neden olabilir (oral mukozit).

Stomatit önlenmesi ve iyileştirilmesi için mevcut kılavuzlara uyulmalıdır.

Paravenöz uygulama

Siklofosfamidin sitostatik etkisi, esas olarak karaciğerde gerçekleşen aktivasyonundan sonra gerçekleşir. Bu nedenle kazayla damar dışına uygulanmasına bağlı doku harabiyeti riski düşüktür.

Siklofosfamid kazayla damar dışına uygulandıysa, infüzyon hemen kesilmeli, kanül aracılığıyla damar dışındaki siklofosfamid çözeltisi buradan aspire edilmeli ve uygun diğer önlemler alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle de ağır böbrek yetmezliği durumunda renal yoldan atılımın azalmasına bağlı olarak siklofosfamidin ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde artış olabilir. Toksisitede artışla sonuçlanabileceğinden bu tür hastalarda doz belirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği siklofosfamidin aktivasyonunda azalmaya neden olabilir. Bu siklofosfamid tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve doz seçimiyle seçilen doza yanıtın belirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

Adrenalektomili hastalarda kullanımı

Siklofosfamid dahil sitostatikler adrenal yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında, sitotoksiklere bağlı toksisite kaynaklı stres nedeniyle kortikoid substitüsyon dozunu arttırmak gerekebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkilerin görülme sıklığını ve şiddetini arttırdığı bilinen (farmakodinamik ya da farmakokinetik etkileşim yoluyla) diğer madde veya tedavilerin birlikte ya da ardışık kullanımları gerekiyorsa hastaların bireysel olarak beklenen fayda ve risk açısından dikkatle değerlendirilmesi gerekir.

Bu tür kombine tedavilerin uygulandığı hastaların, zamanında girişimde bulunabilinecek süreye olanak sağlayacak şekilde toksisite işaretleri açısından yakından izlenmesi gerekir. Siklofosfamid ve ilacın aktivasyonunu azaltan ajanları kombine olarak kullanan hastaların ise, terapötik etkinlikte olası bir azalma ve dozun ayarlamasına gerek olup olmadığı açısından yakından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamid ve metabolitlerinin farmakokinetiğini değiştiren etkileşimler

•    Siklofosfamidin aktivasyonunun azalması siklofosfamid tedavisinin etkililiğini değiştirebilir: Siklofosfamid aktivasyonunu azaltan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Aprepitant.

-    Bupropion.

-    Busulfan: Yüksek doz busulfan tedavisinin ardından, 24 saatten kısa bir süre içinde yüksek doz siklofosfamid alan hastalarda, ilacın klerensinin azaldığı ve yarılanma ömrünün uzadığı bildirilmiştir.

-    Siprofloksasin: siklofosfamid tedavisinden önce verildiğinde (özellikle kemik iliği transplantasyonuna hazırlamada) siprofloksasinin altta yatan hastalığın nüks etmesine yol açabildiği gösterilmiştir.

-    Kloramfenikol.

-    Flukonazol.

-    Itrakonazol.

-    Prasugrel.

-    Sulfonamidler.

-    Tiyotepa: Siklofosfamidden 1 saat önce uygulandığı yüksek doz kemoterapi şemalarında tiyotepanın siklofosfamidin biyoaktivasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ettiği bildirilmiştir.

•    Siklofosfamid sitotoksik metabolitlerinin konsantrasyonunda artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Allopurinol.

-    Kloralhidrat

-    Simetidin.

-    Disülfıram.

-    Gliseraldehit.

-    İnsanlardaki hepatik ve ekstrahepatik mikrozomal enzimler (örn. sitokrom P450 enzimleri): Hepatik ve ekstrahepatik mikrozomal enzimlerin etkinliğinde artışa yol açtığı bilinen rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron (St.

John’s wort) ve kortikosteroidler gibi maddelerin siklofosfamidle birlikte kullanıldığında ya da daha önceden kullanılmış olduğunda bu enzimleri uyarılabileceği dikkate alınmalıdır.

-    Proteaz inhibitörleri: Proteaz inhibitörleriyle birlikte kullanım, sitotoksik metabolitlerin konsantrasyonunu arttırabilir. Siklofosfamid, doksorubisin ve etoposid protokolü (CDE) almakta olan hastalarda proteaz inhibitörleri temelli tedaviler, NNRTI (non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörü) temelli protokollere kıyasla daha sık enfeksiyon ve nötropeniyle ilişkili olarak bulunmuştur.

•    Ondansetron.

Ondansetron ve yüksek dozda kullanılan siklofosfamid arasında, siklofosfamidin EAA (eğri altı kalan alan) düzeylerinde azalmaya yol açacak şekilde farmakokinetik etkileşimler olabileceğini bildiren raporlar bulunmaktadır.

Farmakodinamik etkileşimler ve bilinmeyen mekanizmalarla siklofosfamidin kullanımını

etkileyen etkileşimler

Siklofosfamid ile benzer toksisiteye sahip diğer ajanlarla birarada ya da ardışık kullanımı,

kombine (artmış) toksik etkilere neden olabilir.

•    Siklofosfamid ile birlikte kullanımda hematotoksisite ve/veya bağışıklık sistemi baskılanmasında artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri: ADE inhibitörleri lökopeniye neden olabilir.

-    Natalizumab.

-    Paklitaksel: Paklitaksel infuzyonu sonrası siklofosfamid uygulandığında hematotoksisitede artış olduğu bildirilmiştir.

-    Tiyazid grubu diüretikler.

-    Zidovudin.

-    Klozapin.

•    Siklofosfamid ile birlikte kullanımda kardiyotoksisitede artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Antrasiklinler.

-    Sitarabin.

-    Pentostatin.

-    Kardiyak bölgeye uygulanan radyoterapi.

-    Trastuzumab.

•    Siklofosfamid ile birlikte kullanımda pulmoner toksisitede artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Amiodaron.

-    G-CSF (granülosit koloni stimüle edici faktör), GM-CSF (granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör): Siklofosfamidin de dahil olduğu sitotoksik kemoterapi ile tedavi görenlerde G-CSF veya GM-CSF kullanıldığında pulmoner toksisitede artış olabileceğini bildiren raporlar bulunmaktadır.

•    Siklofosfamid ile birlikte kullanımda nefrotoksisitede artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Amfoterisin B.

-    İndometasin: İndometasin ile birlikte kullanımda akut su zehirlenmesi bildirilmiştir.

•    Siklofosfamid ile birlikte kullanımda diğer toksisitede artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

-    Azatiyopirin: Hepatoksisite (karaciğer nekrozu) riskinde artış.

-    Busulfan: Hepatik veno-oklüzif hastalık ve mukozit insidansının arttığı bildirilmiştir.

-    Proteaz inhibitörleri: Mukozit insidansının arttığı bildirilmiştir.

Diğer etkileşimler

•    Alkol

Tümör oluşturulmuş deney hayvanlarında oral yoldan düşük doz siklofosfamid ile birlikte etanol (alkol) tüketildiğinde antitümoral etkinlikte bir azalma gözlenmiştir.

Alkol bazı hastalarda siklofosfamid ile uyarılmış kusma ve bulantıyı artırabilir.

•    Etanersept

Wegener granülomatozlu hastalarda, siklofosfamidin de dahil olduğu standart tedavi protokollerine etanersept eklenmesiyle kutanöz olmayan solid malignansilerin insidansı artmıştır.

•    Metronidazol

Siklofosfamid ile birlikte metronidazol almakta olan bir hastada akut ensefalopati bildirilmiştir. Nedensellik ilişkisi açık değildir.

Gerçekleştirilen bir hayvan çalışmasında siklofosfamidin metronidazol ile birlikte kullanımı siklofosfamid toksisitesinde artışa neden olmuştur.

•    Tamoksifen

Siklofosfamidin tamoksifen ile birlikte kullanımı tromboembolik komplikasyonların riskini arttırabilir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçların farmakokinetiğini ve/veva etkilerini değiştiren etkileşimler

•    Bupropion

Siklofosfamidin CYP2B6 tarafından metabolize edilmesi bupropion metabolizmasını etkileyebilir.

• Kumarinler

Siklofosfamid ile birlikte varfarin almakta olan hastalarda, varfarinin etkilerinde artış ya da azalmalar olabileceği bildirilmiştir.

•    Siklosporin

Siklofosfamid ile birlikte siklosporin almakta olan hastalarda, yalnızca siklosporin alanlara kıyasla siklosporinin serum konsantrasyonlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir. Bu etkileşim graft-versus-host hastalığı insidansında bir artışla sonuçlanabilir.

•    Depolarizan kas gevşeticiler

Siklofosfamid tedavisi kolinesteraz etkinliğini belirgin ve kalıcı bir şekilde inhibe eder. Siklofosfamid ile birlikte depolarizan kas gevşetici (örn. süksinilkolin) almakta olan hastalarda uzamış apne görülebilir. Genel anestezi alacak hastalar son 10 gün içinde siklofosfamid kullanmışsa, anestezist bu konuda uyarılmalıdır.

•    Digoksin, beta-asetil digoksin

Sitotoksik tedavinin digoksin ve beta-asetil digoksin tabletlerin bağırsaklardan absorbsiyonunu bozabileceği bildirilmiştir.

•    Aşılar

Siklofosfamidin immün supresif etkisinin aşılara yanıtı azaltması beklenir. Canlı aşıların kullanımı aşıya bağlı enfeksiyonlara neden olabilir.

•    Verapamil

Sitotoksik tedavinin oral yoldan uygulanan verapamilin bağırsaklardan absorbsiyonunu bozduğu bildirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Siklofosfamidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ENDOXAN’ın gebe kadınlarda güvenle kullanıldığı gösterilmemiş olduğundan, gebelikte kullanımından kaçınılmalı; ancak sağlayacağı yarar, fetüs üzerindeki oluşturabileceği muhtemel riski haklı kılıyorsa kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid ile tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) tedavi sonrası en az 6 ila 12 ay kadar bekledikten sonra çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkeklerin ilacı kullanırken ve ilacın kullanımından sonraki 6-12 ay sonrasına kadar etkin doğum kontrol yöntemleri ile korunmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid plasentadan geçer. Siklofosfamid tedavisinin genotoksik bir etkisi vardır ve gebe bir kadına uygulandığında fetusta hasara yol açar. Siklofosfamid ile tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) tedavileri bittikten en az 6 ila 12 ay kadar bekledikten sonra çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Gebeliğin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerin bebeklerinde malformasyonlar bildirilmiştir. Ancak gebeliğinin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerin bebeklerinde malformasyon görülmediğini bildiren raporlar da bulunmaktadır.

Uterus içinde siklofosfamide maruziyet düşüğe, fötal gelişme geriliği ve yenidoğan döneminde ortaya çıkan lökopeni, anemi, pansitopeni, ağır kemik iliği hipoplazisi ve gastroenterit dahil fetotoksik etkilere yol açar.

Gerçekleştirilen hayvan çalışmaları, siklofosfamid tedavisi kesildikten sonra da, olgunlaşmalarının herhangi bir döneminde siklofosfamide maruz kalmış oosit / folliküllerin olduğu sürece gebe kalamama ve malformasyon riskinde artışın devam ettiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite).

Gebelikte siklofosfamid kullanıldıysa veya hasta bu ilacı almaktayken ya da aldıktan sonra hamile kalırsa (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite), hasta ilacın fetusa olası hasarı konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Siklofosfamid anne sütüne geçer. Siklofosfamid tedavisi alırken emziren annelerin bebeklerinde nötropeni, trombositopeni, hemoglobin düzeylerinde azalma ve diyare bildirilmiştir. Siklofosfamid tedavisi alırken anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Siklofosfamid oogenez ve spermatogenez ile etkileşir. Her iki cinsiyette de steriliteye neden olabilir.

Sterilite gelişimi siklofosfamid dozuna, tedavi süresine ve tedavi sırasında gonadların durumuna bağlıdır.

Bazı hastalarda siklofosfamide bağlı sterilite geri dönüşsüz olabilir.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkekler bu dönemlerde etkin doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

• Kadın hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören kadınların önemli bir kısmında azalmış östrojen düzeyleri ve artmış gonadotropin düzeyleriyle birlikte geçici veya kalıcı amenore görülür.

Özellikle yaşlı kadınlarda amenore kalıcı olabilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili olarak oligomenore de bildirilmiştir.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki kızlarda genelde sekonder seks karakterleri normal olarak gelişir ve adetler düzenli olur.

Prepuberte döneminde siklofosfamid tedavisi gören kızlar, erişkin olduklarında genelde gebe kalabilmektedir.

Siklofosfamid tedavisi gören ve tedaviyi tamamlamasından sonra över fonksiyonları normal kalan kızlarda prematür menopoz (40 yaşından önce adet kesilmesi) açısından risk artar.

• Erkek hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören erkeklerde, gonadotropin düzeylerinde artmayla (testosteron sekresyonu normal) birlikte oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Bu hastalarda cinsel güç ve libidoda genellikle bir bozulma görülmez.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki erkek çocuklarda sekonder seks karakterleri genelde normal olarak gelişir, ancak oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Belirli derecede testiküler atrofı gelişebilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili azospermi bazı hastalarda geri dönüş, tedavi kesildikten yıllar sonra olsa da reversibl karakterde olabilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siklofosfamid tedavisi uygulanan hastalarda aralarında örneğin baş dönmesi/sersemlik hali, bulanık görme, görme bozuklukları da bulunan araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen istenmeyen etkiler görülebilir. Her bir hastanın araç ve makine kullanıp kullanmayacağına bireysel olarak karar verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık aşağıdaki kriterlere göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:    Enfeksiyonlar¹

Yaygın olmayan:    Pnömoni², Sepsis¹

Bilinmiyor:    Septik şok

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek:    Akut lösemi³, Miyelodisplastik sendrom, Sekonder

tümörler, Mesane kanseri

Bilinmiyor:    Tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    Miyelosüpresyon⁴, Hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek:    Yaygın damar içi pıhtılaşma

Bilinmiyor:    Lenfopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:    İmmün supresyon

Yaygın olmayan:    Anafılaktik / Anafılaktoid reaksiyonlar

Seyrek:    SIADH (Uygunsuz ADH Sendromu)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:    Anoreksi

Bilinmiyor:    Göz yaşı salgılanmasında artma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

iskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Pulmoner hipertansiyon, Pulmoner ödem, Bronkospazm, Dispne, Hipoksi, Öksürük, Nazal konjesyon, Rinore, Orofarengeal ağrı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek:    Hemorajik enterokolit, Akut pankreatit, Mukozal

ülserasyon, Stomatit, İshal, Kusma, Kabızlık, Mide bulantısı

Bilinmiyor:    Gastrointestinal kanama, Kolit, Enterit, Çekum iltihabı,

Karın ağrısı, Parotis bezi enflamasyonu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın:    Karaciğer fonksiyon bozuklukları

Bilinmiyor:    Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, Hepatit, Kolestaz,

Hepatotoksısıte

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Seyrek:

Çok seyrek: Bilinmiyor:

Alopesi

Döküntü, Dermatit, Avuç içlerinin, el tırnaklarının ve ayak tabanlarının renklerinin bozulması

Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu

Eritem multiforme, Palmar-plantar eritrodizestezi, Işınlamaya bağlı dermatit, Işınlama yapılan alanda eritem, Kaşıntı (enflamatuvar kaşıntı dahil), Eritem, Ürtiker, Blisterler, Yüzde şişme, Hiperhidroz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor:    Rabdomiyoliz, Skleroderma, Kas spazmları, Miyalji,

Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Yaygın:

Çok seyrek:

Bilinmiyor:

Sistit, Mikrohematuri Hemorajik sistit, Makrohematüri

Subüretral kanama, Mesane duvarı ödemi, İnterstisyel enflamasyon, Mesane fıbrozisi ve sklerozu, Böbrek yetmezliği, Kan kreatinin düzeylerinde yükselme

Renal tübüler nekroz, Renal tübüler bozukluk, Toksik nefropati, Hemorajik üretrit, Ülseratif sistit, mesane kontraktürü, Nefrojenik diyabetes mellitus, Üriner sistemde atipik epitelyal mesane hücreleri, Kan üre azotunda (BUN) yükselme

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor:    Prematür doğum

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bilinmiyor:

Spermatogenez bozukluğu

Ovulasyon bozukluğu

Amenore⁹, Azospermi⁹, Oligospermi⁹

İnfertilite, Över yetmezliği, Oligomenore, Testiküler atrofı, Kan östrojen düzeylerinde azalma, Kan gonadotropin düzeylerinde yükselme

Konjenital ve kalıtımsal / genetik hastalıkları

Bilinmiyor:    Intra-uterin ölüm, Fetal malformasyon, Fetal gelişme

geriliği, Fetal toksisite (myelosupresyon/gastroenterit dahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Seyrek:

Çok seyrek: Bilinmiyor:

Ateş

Asteni, Mukozal enflamasyon Göğüs ağrısı.

Baş ağrısı

İnfuzyon / enjeksiyon yeri reaksiyonları¹⁰, Çoklu organ yetmezliği, Ödem, Grip benzeri hastalık, Genel fiziki durumda bozulma

Araştırmalar

Bilinmiyor:    Kan laktat hidrogenaz düzeylerinde yükselme, C-reaktif

protein (CRP) düzeylerinde yükselme

1.    Diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal, parazitik ve viral hepatit, tüberküloz, progresiv multifokal lökoensefalopatili JC virüs enfeksiyonları (fatal sonuçlanan vakalar dahil) ile Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides dahil latent enfeksiyonların reaktivasyonu dahil.

2.    Fatal sonuçlanan vakalar dahil.

3.    Akut miyeloid lösemi, akut promiyelositik lösemi.

4. Klinik olarak kemik iliği yetmezliği, pansitopeni, nötropeni, agranülositoz, granülositopeni, trombositopeni (kanama komplikasyonlu), lökopeni, anemi olarak ortaya çıkan.

5.    Klinik olarak reversibl posterior lökoensefalopati sendromu, miyelopati, periferik nöropati, polinöropati, nöralji, disestezi, hipoestezi, parestezi, tremor, disguzi, hipoguzi, parosmi olarak ortaya çıkan.

6. Klinik olarak atriyal fıbrilasyon, supraventriküler aritmi, ventriküler aritmi, bradikardi, taşikardi, palpitasyon olarak ortaya çıkan.

7.    Klinik olarak pulmoner fıbrozis, obliteratif bronşiyolit, organize pnömoni, alerjik alveolit, pnömonit olarak ortaya çıkan.

8.    Klinik olarak karaciğer yetmezliği, hepatik ensefalopati, assit, hepatomegali, sarılık, kanda bilirubin düzeylerinde ve karaciğer enzimlerinde (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT) artış olarak ortaya çıkan.

9.    Persistan (inatçı).

10.    Klinik olarak tromboz, nekroz, fılebit, enflamasyon, ağrı, şişme, eritem ile ortaya çıkan.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunun ciddi sonuçları arasında miyelosupresyon, ürotoksisite, kardiyotoksisite (kalp yetmezliği dahil), veno-oklüzif karaciğer hastalığı ve stomatit gibi doza bağlı toksisitenin klinik görünümleri bulunur. Bkz. Bölüm 4.4.

Doz aşımı durumunda hastanın özellikle hematolojik toksisite olmak üzere toksisite belirtileri açısından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamidin spesifik bir antidotu yoktur.

Siklofosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Aşırı doz alan hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliği varsa erken dönemde diyaliz yapılabilir.

Doz aşımı durumunda, doz aşımıyla birlikte görülen enfeksiyon, miyelosupresyon ya da diğer toksisiteye yönelik uygun tedaviler de dahil olmak üzere destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

Mesna ile sistit profilaksisi uygulanması, siklofosfamid aşırı dozuna bağlı ürotoksik etkileri önlemede ya da kısıtlamada yararlı olabilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.