3.   FARMASÖTİK FORMU

İntravenöz enjeksiyon için çözelti hazırlamaya uygun toz. Şeffaf cam enjeksiyonluk flakonlarda beyaz kristalize toz.

Akut miyeloid lösemi, akut promiyelositik lösemi.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENDOXAN, aşağıdaki durumlarda, kombine bir kemoterapi protokolü içinde ya da monoterapi olarak kullanılır:

Lösemiler: Akut ya da kronik lenfoblastik / lenfositik ve miyeloid / miyelojen lösemiler.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ENDOXAN intravenöz veya oral uygulama içindir. Siklofosfamid sadece kanser kemoterapisinde deneyimli klinisyenler tarafından kullanılmalıdır. Siklofosfamid sadece uygulanması öncesinde, sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak yapılabildiği merkezlerde ve bir onkoloji servisi uzmanının direktifleri doğrultusunda uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Doz, her hasta için bireysel olarak saptanmalıdır. Doz ve tedavi süresi ve/veya tedavi dönemleri arasındaki süre terapötik endikasyona, uygulanacak kombinasyon protokolüne, hastanın genel sağlık durumu, organ fonksiyonları ve laboratuvar izlemlerinin sonuçlarına (özellikle kan hücrelerinin izlenmesine) göre belirlenmelidir.

Bir çok endikasyonda kullanılmış doz şemaları için bir rehber aşağıda verilmektedir.

Bu tedaviye kesin bir remisyon ya da düzelme görülene kadar devam edilmelidir. Lökopeninin derecesi kabul edilemez boyutlara ulaştığında tedaviye ara verilebilir.

Klasik: Günde tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 80-300 mg/m 2 .

Haftada tek bir i.v. doz halinde 300-600 mg/m2.

Yüksek doz: 10-20 gün aralarla tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 600 -

1500 mg/m2.

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine edilerek uygulandığında, doz azaltımı ya da tedavisiz aralıkların uzatılması gerekebilir.

Siklofosfamid karaciğerde metabolize olarak aktive olur; bu nedenle oral ve intravenöz uygulama tercih edilir.

Miyelosupresyona bağlı komplikasyonları azaltmak ve/veya arzulanan dozun verilebilmesini sağlamak için hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle edici faktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımı düşünülebilir.

Üriner sistem toksisite riskini azaltmak için uygulama sırasında veya sonrasında zorlu diürezi sağlamak için yeterli miktarlarda sıvı içirilmeli ya da infüze edilmelidir. Bu nedenle siklofosfamid sabah saatlerinde uygulanmalıdır. Bkz. Bölüm 4.4.

Uygulama hızına bağlı advers reaksiyonların (örn., yüzde şişkinlik, baş ağrısı, nazal konjesyon, kafa derisinde yanma hissi) görülme olasılığını azaltmak için siklofosfamid çok yavaş olarak enjekte veya infüze edilmelidir.

Uygulama şekli:

Siklofosfamid karaciğer enzimleri tarafından aktive edilene kadar etkisizdir. Buna rağmen tüm sitotoksikler gibi sulandırılarak kullanıma hazırlama işleminin, eğitimli bir personel tarafından ve bu iş için ayrılmış bir alanda yapılması önerilir.

İşlemi yapan personel koruyucu eldiven giymelidir. Gözlerine sıçratmamaya dikkat etmelidir. İşlemler gebe ya da emzirmekte olan kadın personel tarafından yapılmamalıdır.

İntravenöz uygulama

İtravenöz uygulama tercihan infüzyonla yapılmalıdır. Uygulama, genellikle yatar durumdayken hızlı i.v. infüzyon yapılmakta olan hastanın intravenöz hattına doğrudan verilerek gerçekleştirilir. Damar dışına kaçmamasına dikkat edilmelidir, buna rağmen kazayla damar dışına kaçarsa alınacak özel bir önlem bulunmamaktadır.

İnfüzyon süresi aynı zamanda, infüzyonu yapılan sıvının hacmi ve tipine de uygun

olmalıdır.

Eğer doğrudan enjekte edilecekse, parenteral uygulama için olan siklofosfamidin serum fizyolojik (%0.9 sodyum klorür) ile uygulamaya hazırlanması gerekir (Bkz. Bölüm 6 .6). Sulandırılarak kullanıma hazırlanan çözeltinin pH'sı 4 ila 6 arasındadır.

Enjeksiyonluk suyla kullanıma hazırlanan siklofosfamid hipotoniktir ve doğrudan enjekte edilmemelidir. Siklofosfamid steril su ile sulandırılıyorsa, önerilen intravenöz çözeltiler içinde infüze edilmelidir.

Parenteral uygulama için, ilacın tümüyle çözünmüş olması gerekir.

Parenteral yoldan uygulanan ilaçlar uygulama öncesinde, çözeltinin ve kabının elverdiği her durumda partikül içerip içermediği ya da renk değişikliği olup olmadığı açısından gözle kontrol edilmesi gerekir.

Oral uygulama

Oral yoldan kullanım için, kuru toz Aromatic Elixir USP ile çözülerek bir eliksir hazırlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:‌

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle de ağır böbrek yetmezliği durumunda renal yoldan atılımın azalmasına bağlı olarak siklofosfamidin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri artabilir. Toksisitede artışla sonuçlanabileceğinden bu tür hastalarda doz belirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır.

Siklofosfamid ve metabolitleri, kullanılan diyaliz sistemine bağlı olarak farklı miktarlarda olmak üzere diyalizle vücuttan temizlenebilir. Diyaliz tedavisi almakta ola n hastalarda, siklofosfamid uygulaması ile diyaliz seansları arasında sabit bir süre bırakılması gerekir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği durumunda siklofosfamidin aktivasyonu azalabilir. Bu siklofosfamid tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve doz seçimiyle seçilen doza yanıtın belirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyona özel bir bilgi yoktur. Çocuklara siklofosfamid uygulanmaktadır. Bu popülasyona özel olarak bildirilen herhangi bir advers reaksiyon bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda karaciğer, böbrek, kalp ve diğer organ fonksiyonları daha sık olarak bozulabileceğinden, kronik hastalık ve ilaç kullanımı olabileceğinden, yaşlı hastalarda toksisite açısından izleme ve doz ayarlamaları gerekebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Siklofosfamid aşağıdaki durumları olan hastalarda kontrendikedir:

Siklofosfamide veya herhangi bir metabolitine karşı aşırı duyarlılık.

Akut enfeksiyonlar.

Kemik iliği aplazisi.

İdrar yolu enfeksiyonları.

Sitotoksik kemoterapi veya radyoterapiye bağlı akut üroepitelyal toksisite.

Üriner akım obstrüksiyonu.

Siklofosfamid yaşamı tehdit eden durumlar hariç malign olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılmamalıdır.

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

Anafilaktik reaksiyonlar, diğer alkilleyici ajanlarla olan çapraz duyarlılık

Siklofosfamid ile ilişkili olarak, ölümcül olabilen anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Diğer alkilleyici ajanlarla çapraz duyarlılık olabileceği bildirilmiştir. Miyelosupresyon, immün supresyon, enfeksiyonlar

Siklofosfamid ile tedavi kemik iliği baskılanmasına ve bağışıklık yanıtında önemli baskılanmaya neden olabilir.

Siklofosfamide bağlı kemik iliği baskılanması lökopeni, nötropeni, trombositopeni (kanama olayları açısından daha yüksek risk) ve anemiye yol açabilir.

Bağışıklık yanıtınının ağır bir şekilde baskılanması ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlara neden olabilir. Siklofosfamid tedavisi uygulananlarda bildirilen enfeksiyonlar arasında pnömoni yanında diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal ve parazitik enfeksiyonlar da bulunmaktadır.

Latent enfeksiyonlar reaktive olabilir. Bir çok değişik bakteriyel, fungal, viral, protozoal ve parazitik enfeksiyonun reaktive olabildiği bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar uygun bir şekilde tedavi edilmelidir.

Tedaviyi yürüten hekimin kararına göre bazı nötropeni vakalarında antimikrobiyal profilaksi gerekebilir.

Nötropenik ateş durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Kemik iliği fonksiyonları veya bağışıklık yanıtı ciddi bir şekilde baskılanmış hastalarda siklofosfamid kullanımında özellikle dikkat gerekir.

Kullanılması kesin gerekli olmadığında, lökosit sayısı 2500/mikrolitre (hücre/mm3) ve/veya trombosit sayısı 50,000/mikrolitre (hücre/mm3) olan hastalara siklofosfamid uygulanmamalıdır.

Ağır bir enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfomid kullanılmayabilir. Tedavisi sırasında ağır bir enfeksiyon gelişen hastalarda kullanımına tedaviye ara verilmeli ya da doz azaltılmalıdır.

Kural olarak siklofosfamidin artan dozlarıyla periferik kan hücreleri ve trombosit sayısındaki azalmalar ile bunların normale dönmesi için gereken süre artmaktadır.

Lökosit ve trombosit sayısı genellikle tedavinin 1 ve 2'inci haftasında en düşük düzeylerine iner. Kemik iliği kendini nispeten daha kısa sürede toparlar ve periferik kan hücrelerinin sayısı bir kural olarak yaklaşık 20 günde normale döner.

Daha önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanmış ya da siklofosfamide ek olarak kemoterapi ve/veya radyoterapi almakta olan hastalarda daha şiddetli bir kemik iliği baskılanması beklenmelidir.

Tüm hastaların tedavi boyunca hematolojik açıdan yakından izlenmesi gerekir. Üriner sistem ve renal toksisite

Siklofosfamid tedavisi sırasında hemorajik sistit, piyelit, üreterit ve hematüri

bildirilmiştir. Mesanede ülserasyon/nekroz, fibrozis/kontraktür ve sekonder kanserleşme görülebilir.

Ürotoksisite durumu tedavinin kesilmesini gerekli kılabilir.

Fibrozis, kanama veya sekonder malignansilere bağlı olarak sistektomi gerekebilir. Fatal sonlanabilen ürotoksisite vakaları da bildirilmiştir.

Ürotoksisite siklofosfamidin uzun süreli ve kısa süreli kullanımıyla görülebilen bir toksisitedir.

Tek bir doz siklofosfamid sonrası hemorajik sistit gelişebildiği bildirilmiştir.

Daha önceden busulfan tedavisi görmüş olmak ya da birlikte busulfan kullanımı siklofosfamide bağlı hemorajik sistit riskini arttırır.

Sistit genellikle başlangıçta abakteriyeldir. Bunu sekonder bakteriyel kolonizasyon izleyebilir.

Tedaviye başlamadan önce üriner sistem tıkanıklığı olup olmadığı kontrol edilerek varsa düzeltilmelidir. Bkz. Bölüm 4.3.

İdrar sedimenti eritrosit ve diğer üro/nefrotoksisite işaretleri açısından düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Aktif üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfamidin her zaman dikkatle kullanılması gerekir.

Mesna ile uygun bir tedavi ve/veya güçlü bir hidrasyon ile zorlu diürez mesane toksisitesi görülme sıklığını ve ciddiyetini belirgin olarak azaltabilir. Hastaların düzenli aralıklarla mesaneyi boşaltmalarının sağlanması önemlidir.

Hematüri siklofosfamid tedavisine ara verildikten sonra genellikle birkaç günde normale döner, ancak bazen inatçı karakterdedir.

Ağır hemorajik sistit durumunda genellikle siklofosfamid tedavisini kesmek gerekir.

Siklofosfamid tedavisi sırasında renal tübüler nekrozun da dahil olduğu nefrotoksisite de bildirilmiştir.

Siklofosfamid uygulaması sırasında toplam vücut suyu artışıyla ilişkili hiponatremi, akut su zehirlenmesi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu bildirilmiştir. Bu durumların fatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Kardiyotoksisite, kalp hastalarında kullanımı

Siklofosfamid tedavisi sırasında önemli derecelerde perikardiyal effüzyon ve kardiyak tamponadın da eşlik edebildiği miyokardit ve miyoperikardit görülebildiği ve bunun ağır, bazen de fatal olabilen konjestif kalp yetmezliğine yol açabildiği bildirilmiştir.

Histopatolojik inceleme primer olarak hemorajik miyokarditi göstermiştir. Hemoperikardiyum hemorajik miyokardit ve miyokardiyal nekroza sekonder bulunmuştur.

Siklofosfamidin 2mg/kg'lık tek bir dozuyla akut kardiyak toksisite görülebileceği bildirilmiştir.

Siklofosfamid dahil tedavi şemalarına maruziyet sonrası hastalarda, kardiyotoksisitenin diğer belirtileri bulunmasa bile, ventriküler aritmiler (ventriküler taşiaritmiyle birlikte QT süresinde ciddi uzama dahil) yanında supraventriküler aritmiler (atriyal fibrilasyon ve flutter dahil) görülebildiği bildirilmiştir.

Siklofosfamidin kardiotoksite riski, örneğin siklofosfamidin yüksek dozlarda kullanılması sonrası, ileri yaşlarda kullanıldığında ve önceden kalp bölgesinden radyoterapi tedavisi görmüş ve/veya diğer kardiyotoksik ajanlarla daha önceden tedavi görmüş veya birlikte alan hastalarda artabilir. Bkz. Bölüm 4.5.

Kardiyotoksisite açısından risk faktörü olan ya da önceden bir kalp hastalığı olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmesi gerekir.

Pulmoner toksisite

Siklofosfamid tedavisi sonrasında pnömonit ve pulmoner fibrozis bildirilmiştir. Pulmoner veno-oklüzif ve diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir.

Solunum yetmezliğine yol açan pulmoner toksisite bildirilmiştir.

Siklofosfamide bağlı pulmoner toksisite düşük sıklıkta görülmesine rağmen, etkilenen hastalardaki prognoz kötüdür.

Özellikle geç başlangıçlı pnömonit (siklofosfamid tedavisine başlandık tan 6 ay sonrası başlayan) yüksek mortaliteyle ilişkili gözükmektedir. Pnömonit siklofosfamid tedavisinden yıllar sonra da gelişebilmektedir.

Tek bir siklofosfamid dozu sonrası akut pulmoner toksisite görülebildiği bildirilmiştir. Sekonder malign gelişim

Bütün sitotoksik tedaviler gibi siklofosfamid tedavisi de geç sekel olarak sekonder tümör

ve bunların prekürsörlerinin gelişimi riski taşır.

Kısmen akut lösemiye progresyon gösteren miyelodisplastik değişikliklerin riskinin artışı yanında, üriner sistem kanseri riski de artar. Siklofosfamid kullanımı veya siklofosfamidin kullanıldığı protokollerden sonra bildirilen diğer malign oluşumlar arasında lenfoma, tiroid kanseri ve sarkomalar bulunmaktadır.

Bazı vakalarda, siklofosfamid tedavisi kesildikten yıllar sonra sekonder malign gelişim görülmüştür. Uterusta maruziyet sonrası da malign gelişim bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığı

Siklofosfamid alanlarda veno-oklüzif karaciğer hastalığı (VOLD) bildirilmiştir.

Kemik iliği transplantasyonuna hazırlık için siklofosfamid ile birlikte tüm vücut ışınlaması,busulfan veya diğer ajanlarla yapılan sitoredüktif bir şema (bkz. Bölüm 4.5) VOLD gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Tipik olarak transplantasyondan sonraki 1-2 haftada ortaya çıkan sitoredüktif tedaviye bağlı bu klinik sendrom ani kilo alma, ağrılı hepatomegali, ascite ve hiperbilirubinemi/sarılık bulgularıyla karakterizedir.

Ancak siklofosfamidi uzun süreli ve düşük immünsupresif dozlarda kullanan hastalarda da yavaş yavaş VOLD gelişebildiği bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığının komplikasyonu olarak hepatorenal sendrom ve çoklu organ yetmezliği gelişebilir. Siklofosfamide bağlı veno-oklüzif karaciğer hastalığının fatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Aşağıda predispozan faktörler, yüksek doz sitoredüktif tedavi ile VOLD gelişme riskini arttırmaktadır:

Önceden varolan hepatik fonksiyon bozuklukları.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Toksik etkilerin görülme sıklığını ve şiddetini arttırdığı bilinen (farmakodinamik ya da farmakokinetik etkileşim yoluyla) diğer madde veya tedavilerin birlikte ya da ardışık kullanımları gerekiyorsa hastaların bireysel olarak beklenen fayda ve risk açısından dikkatle değerlendirilmesi gerekir.

Bu tür kombine tedavilerin uygulandığı hastaların, zamanında girişimde bulunabilin ecek süreye olanak sağlayacak şekilde toksisite işaretleri açısından yakından izlenmesi gerekir. Siklofosfamid ve ilacın aktivasyonunu azaltan ajanları kombine olarak kullanan hastaların ise, terapötik etkinlikte olası bir azalma ve dozun ayarlamasına gerek olup olmadığı açısından yakından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamid ve metabolitlerinin farmakokinetiğini değiştiren etkileşimler

Siklofosfamidin aktivasyonunun azalması siklofosfamid tedavisinin etkililiğini değiştirebilir: Siklofosfamid aktivasyonunu azaltan maddeler arasında şunlar bulunur:

Aprepitant.

Bupropion.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Siklofosfamidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ENDOXAN'ın gebe kadınlarda güvenle kullanıldığı gösterilmemiş olduğundan, gebelikte kullanımından kaçınılmalı; ancak sağlayacağı yarar, fetüs üzerindeki oluşturabileceği muhtemel riski haklı kılıyorsa kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid ile tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) tedavi sonrası en az 6 ila 12 ay kadar bekledikten sonra çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkeklerin ilacı kullanırken ve ilacın kullanımından sonraki 6-12 ay sonrasına kadar etkin doğum kontrol yöntemleri ile korunmaları önerilir.

Gebelik dönemi

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid plasentadan geçer. Siklofosfamid tedavisinin genotoksik bir etkisi vardır ve gebe bir kadına uygulandığında fetusta hasara yol açar. Siklofosfamid ile tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) tedavileri bittikten en az 6 ila 12 ay kadar bekledikten sonra çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Gebeliğin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerin bebeklerinde malformasyonlar bildirilmiştir. Ancak gebeliğinin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerin bebeklerinde malformasyon görülmediğini bildiren raporlar da bulunmaktadır.

Uterus içinde siklofosfamide maruziyet düşüğe, fötal gelişme geriliği ve yenidoğan döneminde ortaya çıkan lökopeni, anemi, pansitopeni, ağır kemik iliği hipoplazisi ve gastroenterit dahil fetotoksik etkilere yol açar.

Gerçekleştirilen hayvan çalışmaları, siklofosfamid tedavisi kesildikten sonra da, olgunlaşmalarının herhangi bir döneminde siklofosfamide maruz kalmış oosit / folliküllerin olduğu sürece gebe kalamama ve malformasyon riskinde artışın devam ettiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite).

Gebelikte siklofosfamid kullanıldıysa veya hasta bu ilacı almaktayken ya da aldıktan sonra hamile kalırsa (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite), hasta ilacın fetusa olası hasarı konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Siklofosfamid anne sütüne geçer. Siklofosfamid tedavisi alırken emziren annelerin bebeklerinde nötropeni, trombositopeni, hemoglobin düzeylerinde azalma ve diyare bildirilmiştir. Siklofosfamid tedavisi alırken anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Siklofosfamid oogenez ve spermatogenez ile etkileşir. Her iki cinsiyette de steriliteye neden olabilir.

Sterilite gelişimi siklofosfamid dozuna, tedavi süresine ve tedavi sırasında gonadların durumuna bağlıdır.

Bazı hastalarda siklofosfamide bağlı sterilite geri dönüşsüz olabilir.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkekler bu dönemlerde etkin doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

Kadın hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören kadınların önemli bir kısmında azalmış östrojen düzeyleri ve artmış gonadotropin düzeyleriyle birlikte geçici veya kalıcı amenore görülür.

Özellikle yaşlı kadınlarda amenore kalıcı olabilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili olarak oligomenore de bildirilmiştir.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki kızlarda genelde sekonder seks karakterleri normal olarak gelişir ve adetler düzenli olur.

Prepuberte döneminde siklofosfamid tedavisi gören kızlar, erişkin olduklarında genelde gebe kalabilmektedir.

Siklofosfamid tedavisi gören ve tedaviyi tamamlamasından sonra over fonksiyonları normal kalan kızlarda prematür menopoz (40 yaşından önce adet kesilmesi) açısından risk artar.

Erkek hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören erkeklerde, gonadotropin düzeylerinde artmayla (testosteron sekresyonu normal) birlikte oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Bu hastalarda cinsel güç ve libidoda genellikle bir bozulma görülmez.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki erkek çocuklarda sekonder seks karakterleri genelde normal olarak gelişir, ancak oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Belirli derecede testiküler atrofi gelişebilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili azospermi bazı hastalarda geri dönüş, tedavi kesildikten yıllar sonra olsa da reversibl karakterde olabilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siklofosfamid tedavisi uygulanan hastalarda aralarında örneğin baş dönmesi/sersemlik hali, bulanık görme, görme bozuklukları da bulunan araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen istenmeyen etkiler görülebilir. Her bir hastanın araç ve makine kullanıp kullanmayacağına bireysel olarak karar verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık aşağıdaki kriterlere göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1 /1 .000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyonlar1

Yaygın olmayan: Pnömoni2, Sepsis1

Bilinmiyor: Septik şok

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Akut lösemi3, Miyelodisplastik sendrom, Sekonder tümörler, Mesane kanseri

Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosüpresyon4, Hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek: Yaygın damar içi pıhtılaşma

Bilinmiyor: Lenfopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: İmmün supresyon

Yaygın olmayan: Anafilaktik / Anafilaktoid reaksiyonlar Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları Endokrin hastalıkları

Seyrek: SIADH (Uygunsuz ADH Sendromu)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi

Seyrek: Dehidrasyon

Çok seyrek: Hiponatremi, Su tutulumu

Bilinmiyor: Kan şekeri değişiklikleri (artma ya da azalma)

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş dönmesi / sersemlik hali

Çok seyrek: Konvülsiyonlar

Bilinmiyor: Nörotoksisite5, Ensefalopati

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu

Çok seyrek: Konjunktivit, Göz ödemi

Bilinmiyor: Göz yaşı salgılanmasında artma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Sağırlık, Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Ventriküler fibrilasyon, Ventriküler taşikardi, Kardiyojenik şok, Perikardiyal effüzyon, Miyokard enfarktüsü, Kalp yetmezliği, Kardiyomiyopati, Miyokardit, Perikardit, Elektrokardiyografide QT uzaması, Aritmiler6

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Yüz ve boyunda kızarma (flushing)

Bilinmiyor: Pulmoner embolizm, Venöz tromboz, Vaskülit, Periferik iskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Pulmoner veno-oklüzif hastalık, Akut respiratuvar distres sendromu (ARDS), İnterstisyel akciğer hastalığı7, Pulmoner hipertansiyon, Pulmoner ödem, Bronkospazm, Dispne, Hipoksi, Öksürük, Nazal konjesyon, Rinore, Orofarengeal ağrı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek: Hemorajik enterokolit, Akut pankreatit, Mukozal ülserasyon, Stomatit, İshal, Kusma, Kabızlık, Mide bulantısı

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama, Kolit, Enterit, Çekum iltihabı, Karın ağrısı, Parotis bezi enflamasyonu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları

Bilinmiyor: Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, Hepatit, Kolestaz, Hepatotoksisite8

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Seyrek: Döküntü, Dermatit, Avuç içlerinin, el tırnaklarının ve ayak tabanlarının renklerinin bozulması

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu

Bilinmiyor: Eritem multiforme, Palmar-plantar eritrodizestezi, Işınlamaya bağlı dermatit, Işınlama yapılan alanda eritem, Kaşıntı (enflamatuvar kaşıntı dahil), Eritem, Ürtiker, Blisterler, Yüzde şişme, Hiperhidroz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, Skleroderma, Kas spazmları, Miyalji, Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Sistit, Mikrohematuri

Yaygın: Hemorajik sistit, Makrohematüri

Çok seyrek: Subüretral kanama, Mesane duvarı ödemi, İnterstisyel enflamasyon, Mesane fibrozisi ve sklerozu, Böbrek yetmezliği, Kan kreatinin düzeylerinde yükselme

Bilinmiyor: Renal tübüler nekroz, Renal tübüler bozukluk, Toksik nefropati, Hemorajik üretrit, Ülseratif sistit, mesane kontraktürü, Nefrojenik diyabetes mellitus, Üriner sistemde atipik epitelyal mesane hücreleri, Kan üre azotunda (BUN) yükselme

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor: Prematür doğum

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Spermatogenez bozukluğu

Yaygın olmayan: Ovulasyon bozukluğu

Seyrek: Amenore9, Azospermi9, Oligospermi9

Bilinmiyor: İnfertilite, Over yetmezliği, Oligomenore, Testiküler atrofi, Kan östrojen düzeylerinde azalma, Kan gonadotropin düzeylerinde yükselme

Konjenital ve kalıtımsal / genetik hastalıkları

Bilinmiyor: İntra-uterin ölüm, Fetal malformasyon, Fetal gelişme geriliği, Fetal toksisite (myelosupresyon/gastroenterit dahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Asteni, Mukozal enflamasyon

Seyrek: Göğüs ağrısı.

Çok seyrek: Baş ağrısı

Bilinmiyor: İnfüzyon / enjeksiyon yeri reaksiyonları10, Çoklu organ yetmezliği, Ödem, Grip benzeri hastalık, Genel fiziki durumda bozulma

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kan laktat hidrogenaz düzeylerinde yükselme, C-reaktif protein (CRP) düzeylerinde yükselme

Diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal, parazitik ve viral hepatit, tüberküloz, progresiv multifokal lökoensefalopatili JC virüs enfeksiyonları (fatal sonuçlanan vakalar dahil) ile Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides dahil latent enfeksiyonların reaktivasyonu dahil.

Klinik olarak kemik iliği yetmezliği, pansitopeni, nötropeni, agranülositoz, granülositopeni, trombositopeni (kanama komplikasyonlu), lökopeni, anemi olarak ortaya çıkan.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunun ciddi sonuçları arasında miyelosupresyon, ürotoksisite, kardiyotoksisite (kalp yetmezliği dahil), veno-oklüzif karaciğer hastalığı ve stomatit gibi doza bağlı toksisitenin klinik görünümleri bulunur. Bkz. Bölüm 4.4.

Doz aşımı durumunda hastanın özellikle hematolojik toksisite olmak üzere toksisite belirtileri açısından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamidin spesifik bir antidotu yoktur.

Siklofosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Aşırı doz alan hastalarda, özellikle de böbrek yetmezliği varsa erken dönemde diyaliz yapılabilir.

Doz aşımı durumunda, doz aşımıyla birlikte görülen enfeksiyon, miyelosupresyon ya da diğer toksisiteye yönelik uygun tedaviler de dahil olmak üzere destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

Mesna ile sistit profilaksisi uygulanması, siklofosfamid aşırı dozuna bağlı ürotoksik etkileri önlemede ya da kısıtlamada yararlı olabilir.




Klinik olarak reversibl posterior lökoensefalopati sendromu, miyelopati, periferik nöropati, polinöropati, nöralji, disestezi, hipoestezi, parestezi, tremor, disguzi, hipoguzi, parosmi olarak ortaya çıkan.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Azotlu hardal analogları ATC kodu: L01AA

Siklofosfamidin bir çok tümör tipinde sitostatik etkileri bulunur. Siklofosfamidin aktif metabolitleri, hücre bölünmesi fazında DNA'ya alkil grupları taşıyan ve bu şekilde DNA'nın normal sentezini engelleyen alkilleştirici ajanlardır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Siklofosfamid karaciğerde metabolizasyonu sonucu alkilleyici metabolitlerine dönüşen bir ön-ilaçtır.

Emilim:

Siklofosfamid gastrointestinal kanaldan hemen hemen tam olarak absorbe edilir. Hem oral, hem de parenteral uygulamayla ortalama yarılanma ömrü 4-8 saattir. İntravenöz olduğundan uygulanan dozun tamamı direk kana karışır.

Dağılım:

Tek bir intravenöz enjeksiyonunu takiben, metabolitlerinin plazma konsantrasyonları 4-6 saatte maksimum düzeylerine ulaşır.

Ana madde siklofosfamidin plazma proteinlerine bağlanma oranı zayıf olmasına rağmen, aktif metabolitleri önemli oranlarda plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Dağılımı yaygındır. Kan-beyin bariyeri, plasenta ve assit sıvıları içine geçer. Biyotransformasyon:

Karaciğer enzimleri tarafından metabolize olarak aktif metabolitlerine dönüşür. Eliminasyon:

Metabolitlerinin atılımı renal yolla olur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi'nin diğer bölümlerinde belirtilenler dışında başka bir pre-klinik veri bulunmamaktadır.

Klinik olarak atriyal fibrilasyon, supraventriküler aritmi, ventriküler aritmi, bradikardi, taşikardi, palpitasyon olarak ortaya çıkan.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsizlikler

Benzil alkol içeren çözeltiler, siklofosfamidin degradasyon hızını arttırır.

6.3. Raf ömrü

Sulandırılmamış ilacın raf ömrü 36 aydır.

İntravenöz uygulama için sulandırıldıktan sonraki raf ömrü

Kullanıma hazırlandıktan sonra sodyum klorür ve glukoz çözeltileri içind e 2 -8 ï‚°C arası sıcaklıkta 48 saat süreyle kimyasal ve fiziksel olarak stabil kaldığı gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan sulandırılmış ürünün hemen kullanılması gerekir. Sulandırıldıktan sonra hemen kullanılmadığı durumlarda, kullanım öncesi saklama koşulla rı ve saklama süresi kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırma işlemi kontrollü alanda valide aseptik koşullarda yapılmadığı durumlarda 2-8 ï‚°C arası sıcaklıkta saklanan çözelti en geç 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Oral uygulama için Aromatik Elixir USP ile sulandırıldıktan sonraki raf ömrü

Aromatik Elixir USP'nin her ml'si içinde 2 mg siklofosfamid olacak şekilde sulandırılmış oral çözeltinin 2-8 ï‚°C arası sıcaklıkta 14 gün süreyle kimyasal ve fiziksel olarak stabil kaldığı gösterilmiştir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ï‚°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra (hem intravenöz hem de oral uygulama için) 2-8 ï‚°C arası sıcaklıkta ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk kapamaları, plastik ve alüminyum kapakları olan 50 mL'lik tip I veya tip III cam flakonlar.

Her ambalajda 1 adet flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İntravenöz uygulama için çözeltinin hazırlanması

Uygulama öncesi flakon içeriği 25 mL serum fizyolojik (%0.9 sodyum klorür) ile, serum fizyolojik flakona enjekte edildikten sonra kuru toz tümüyle çözünene kadar flakon iyice çalkalanarak çözülmelidir. Sulandırılarak kullanıma hazırlanan berrak çözeltinin p H'sı 4 ila 6 arasındadır.

Enjeksiyonluk siklofosfamid çözeltisi şu infüzyon çözeltileriyle geçimlidir: sodyum klorür çözeltileri, glukoz çözeltileri, sodyum klorür ve glukoz karışım çözeltileri, sodyum klorür ve potasyum klorür karışım çözeltileri, potasyum klorür ve glukoz karışım çözeltileri.

Oral uygulama için

Oral yoldan kullanım için, Aromatic Elixir USP içinde çözülmelidir.

Genel talimatlar

Flakonlar önerilen sıcaklıktan yüksek sıcaklıklarda saklandığında etkin madde degrade olarak sarı renkli sıvı bir görünüm kazanır. Erimiş materyal içeren flakonlar kullanılmamalıdır.

Siklofosfamid sitotoksik bir ajandır. Kullanıma hazırlanması ve diğer tüm işlemler, sitotoksik ajanların güvenli kullanımı konusunda yürürlükteki talimatlar doğrultusunda gerçekleştirilmelidir. Bu işlemlerin gebe veya emzirmekte olan kadın personelce yapılmaması gerekir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ENDOXAN	8699556260048
SYKLOFOSFAMID	8699694790094
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.