5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Glikopeptid antibakteriyel ATC kodu: J01XA02

Etki mekanizması

Teikoplanin beta-laktamlar tarafından etkilenen bölgeden farklı bir bölgede hücre-duvarı biyosentezi ile etkileşime girerek duyarlı organizmaların gelişmesini inhibe eder. D-alanil-D- alanin rezidülerine spesifik bağlanma yoluyla peptidoglikan sentezi bloke olur.

Direnç mekanizması

Teikoplanine direnç aşağıdaki mekanizmalara bağlı olabilir: " Modifiye hedef yapı: bu direnç biçimi özellikle Enterococcus faecium'da oluşmuştur. Modifikasyon, amino asit zincirinin D-Ala-D-laktat ile bir murein öncülü içinde terminal D-alanil-D-alanin fonksiyonuna değişmesine dayanır, dolayısıyla vankomisine afinitesi azalır. Sorumlu enzimler yeni sentezlenmiş D-laktat dehidrogenaz veya ligazdır.

Teikoplanine azalan hassasiyet veya stafilokok direnci, teikoplaninin bağlandığı murein öncüllerinin aşırı üretimine dayanır.

Teikoplanin ve glikoprotein vankomisin arasında çapraz direnç oluşabilir. Bir miktar vankomisin dirençli enterekoklar teikoplanine duyarlıdır (Van-B fenotipi).

Duyarlılık testi kriterleri

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testlerine (EUCAST) göre MIK kriterleri, versiyon 7.1, 10 Mart 2017 aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Mikroorganizma	Duyarlı	Dirençli
Staphylococcus aureus	≤2 mg/L	>2 mg/L
Koagülaz-negatif stafilokok a,b	≤4 mg/L	>4 mg/L
Enterococcus spp.	≤2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus grupları (A, B, C, G)	≤2 mg/L	>2 mg/L
Streptococcus pneumoniae	≤2 mg/L	>2 mg/L
Viridans grup streptokok b	≤2 mg/L	>2 mg/L
Clostridium difficile hariç Gram-pozitif anaeroblar	IE	IE
PK/PD (türlerle ilgili olmayan) kriterler	IE	IE

gerçekleştirilen tanımlama ve antimikrobiyal duyarlılık testleri doğrulanmalıdır ve izolat, bir referans laboratuvara gönderilmelidir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Teikoplanin antimikrobiyal aktivitesi temel olarak, madde seviyesinin patojenin minimum inhibitör konsantrasyonundan (MİK) daha yüksek olduğu zamanın süresine bağlıdır.

Duyarlılık

Direnç prevelansı seçilen türler için coğrafi olarak ve zaman içinde değişkenlik gösterebilir ve özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde dirence ilişkin yerel bilgilerin olması arzu edilmektedir. En azından bazı enfeksiyon tiplerinde ajanın faydasını şüpheli kılacak bir yerel direnç prevelansı söz konusu olduğunda, gerekli olduğunda uzman tavsiyesi aranmalıdır.

Yaygın biçimde duyarlı türler Aerobik Gram-pozitif bakteriler Corynebacterium jeikeium a Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (metisilin dirençli suşlar dahil)

Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis

(Grup C & G streptococci)

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Viridans grup Streptococci a b

Anaerobik Gram-pozitif bakteriler Clostridium difficile a Peptostreptococcus spp.a

Direnç gelişmesi problem olabilecek türler Aerobik Gram-pozitif bakteriler Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis

Doğal olarak dirençli bakteriler

Tüm Gram-negatif bakteriler

Diğer bakteriler Chlamydia spp. Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila Mycoplasma spp.

Tablolar yayınlandığında güncel bir veri mevcut değildi. Ana literatür, standart hacimler ve tedavi önerileri duyarlılık farzetmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Teikoplanin parenteral yol ile (intravenöz veya intramusküler olarak) uygulanır. İntramusküler uygulama sonrası, teikoplanin biyoyararlanımı (intravenöz uygulamaya kıyasla) hemen hemen tamdır (%90). Altı gün boyunca 200 mg intramusküler uygulamayı takiben, ortalama (SD) maksimum teikoplanin konsantrasyonu (Cmaks) 12,1 (0,9) mg/L'dir ve

uygulamadan 2 saat sonra meydana gelir.

İntravenöz olarak her 12 saatte bir 3 ila 5 uygulama ile 6 mg/kg yükleme dozu sonrası, Cmaks değerleri 60 ile 70 mg/L aralığındadır ve Cmin genelde 10 mg/L'nin üzerindedir. İntravenöz olarak her 12 saatte bir 3 uygulama ile 12 mg/kg yükleme dozu sonrası, ortalama Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla 100 mg/L ve 20 mg/L'dir.

Günlük idame dozu olarak 6 mg/kg uygulaması sonrası, Cmaks ve Cmin değerleri sırasıyla yaklaşık 70 mg/L ve 15 mg/L'dir. Günlük idame dozu olarak 12 mg/kg uygulaması sonrası, Cmin değerleri 18 mg/L ile 30 mg/L aralığındadır.

Teikoplanin oral yoldan uygulandığında gastrointestinal sistemden emilmez. Sağlıklı olgularda oral yoldan 250 veya 500 mg tek doz uygulandığında, serum veya idrarda teikoplanin saptanmamıştır ama sadece feçeste (uygulanan dozun % 45'i kadar) değişmemiş tıbbi ürün saptanmıştır.

Dağılım:

Teikoplanin konsantrasyonlarının fonksiyonunda herhangi bir değişiklik olmaksızın insan serum proteinlerine %87,6 ila %90,8 aralığında bağlanır. Teikoplanin başlıca insan serum albümine bağlanır. Teikoplanin kırmızı hücrelerde dağılmaz.

Kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 0,7 ila 1,4 L/kg arasında değişir. En yüksek Vss değeri numune alma periyodunun 8 günden fazla olduğu son çalışmalarda gözlenmiştir.

Teikoplanin başlıca doku/serum oranları 1'den fazla olan akciğere, miyokardiyuma ve kemik dokularına dağılmaktadır. Blister sıvılarda, sinoviyal sıvı ve peritonal sıvıda doku/serum oranları 0,5 ile 1 aralığındadır. Peritonal sıvıdan teikoplanin eliminasyonu serumdan eliminasyonu ile aynı hızdadır. Plevral sıvıda ve subkütan yağ dokusunda doku/serum oranları 0,2 ile 0,5 arasında olmaktadır. Teikoplanin serebrospinal sıvıya (CSF) kolayca penetre olmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Plazma ve idrarda değişmemiş teikoplanin ana metabolit olarak saptanmıştır ki bu minimal metabolizmayı işaret etmektedir. Muhtemelen hidroksilasyon ile iki metabolit oluşmaktadır ve uygulanan dozun %2 ila 3'ünü temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Değişmemiş teikoplanin başlıca üriner yol (16 günde %80) ile atılırken, uygulamayı takiben 8 gün içinde uygulanan dozun %2,7'si feçeste (safra salgısıyla) elde edilmektedir.

Kan numunesi alma süresinin 8 ile 35 gün olduğu son çalışmalarda, teikoplaninin eliminasyon yarılanma ömrü 100 ile 170 saat arasında değişmektedir.

Teikoplanin 10 ile 14 mL/sa/kg aralığında düşük toplam klirense sahiptir ve teikoplanin esas olarak renal mekanizmalarla atıldığına işaret eden 8 ile 12 mL/sa/kg'lık bir renal klirense sahiptir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Teikoplanin 2 ile 25 mg/kg doz aralığında doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Özel popülasyonlar:

Böbrek yetmezliği: Teikoplanin renal yolla atıldığından, böbrek yetmezliğinin derecesine göre teikoplanin eliminasyonu azalmaktadır. Teikoplanin toplam ve renal klirensleri kreatinin klirensine bağlıdır.

Yaşlı hastalarda:

Yaşlı hasta nüfusunda teikoplanin farmakokinetiği böbrek yetmezliği durumu yok ise değişmez.

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerle kıyaslandığında, daha yüksek toplam klirens (neonatlar için 15,8 mL/sa/kg, ortalama 8 yaşındakiler için 14,8 mL/sa/kg) ve daha kısa eliminasyon yarılanma ömrü (neonatlar için 40 saat; 8 yaşındakiler için 58 saat) gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara ve köpeklere, tekrarlanan parenteral uygulamayı takiben, böbrekte etkiler gözlenmiş ve bunların doza bağlı ve geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir. Ototoksisiteye neden olabilecek potansiyeli araştırmak için kobaylarda yapılan çalışmalar, morfolojik hasarın olmaması durumunda koklearda ve vestibuler fonksiyonda hafif bir bozukluğun mümkün olabileceğine işaret etmektedir.

Teikoplaninin sıçanlarda 40 mg/kg/gün'e kadar subkutan uygulaması erkek ve dişi fertilitesini etkilememiştir. Embriyofötal gelişim çalışmalarında, sıçanlarda 200 mg/kg/gün'e kadar subkutan uygulamayı ve tavşanlarda 15 mg/kg/gün'e kadar intramüsküler uygulamayı takiben malformasyon gözlenmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda 100 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda düşük insidansında ve 200 mg/kg/gün dozunda neonatal mortalite insidansında artış olmuştur. Bu etki 50 mg/kg/gün dozunda raporlanmamıştır. Sıçanlarda bir perinatal ve postnatal çalışma, 40 mg/kg/gün'e kadar subkutan uygulamayı takiben, F1 jenerasyonunun fertilitesinde veya F2 jenerasyonunun hayatta kalması ve gelişiminde etki göstermemiştir.

Teikoplanin antijenisiteye (farelerde, kobaylarda veya tavşanlarda), genetoksisiteye veya lokal tahrişe sebep olacak bir potansiyel göstermemiştir.

İğneyi kapak lastiğinin tam ortasına yerleştirerek ve ENFLANİS solüsyonunun çoğunu almaya çalışarak solüsyonu flakondan yavaşça çekiniz.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.