ENIT 10 mg/20 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve kalsiyum

kanal blokerleri.

ATC Kodu: C09B B06

ENİT'in iki etkin maddesi, tamamlayıcı antihipertansif etkilere sahiptir.

ADE, anjiyotensin I'in anjiyotensin II presör maddesine dönüşümünde katalizör görevi alan bir peptidildipeptidazdır. Absorbe edildiğinde enalapril ADE'yi inhibe eden madde olan enalaprilata dönüşür. Bu inhibisyon, plazma renin aktivitesi artışına neden olan (renin

salınımına neden olan olumsuz geri etki mekanizmasını baskılayarak) plazmadaki

anjiyotensin II konsantrasyonunun ve aldosteron atılmasının azalmasına neden olmaktadır.

Enalaprilin arter basıncını azaltmadaki esas mekanizmanın, arter basıncının düzenlenmesinde temel rolü olan renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu olduğu inanılmasına rağmen, düşük renin seviyesi bulunan hipertansiyon vakalarında da enalapril, antihipertansif bir etkiye sahiptir.

Esansiyel hipertansiyonu ve böbrek yetmezliği olan hastalara uzun süreli enalapril verilmesi, glomerüler filtrasyon oranının artışına neden olarak böbrek fonksiyonunda iyileşme sağlamaktadır.

Nitrendipin, antihipertansif etki gösteren dihidropiridin 1-4 grubundan bir kalsiyum antagonistidir. Nitrendipinin etki mekanizması, düz vasküler kas dokusuna kalsiyum iyonlarının akışının inhibisyonunda yatmaktadır. Bu durum, aşağıdaki farmakolojik etkileri doğurmaktadır: özellikle tedavinin başlangıcında dokuya kalsiyumun artış gösteren akışına karşı koruma; miyojenik kalsiyuma bağlı olan vasküler kas kasılmasının inhibisyonu; vasküler periferik direncin azaltılması; patolojik yüksek arter basıncın azalması; hafif natriüretik etki.

10 mg enalapril veya 20 mg nitrendipin ile monoterapiye cevap vermeyen hipertansif hastalarda ENİT ile yapılan faz III klinik çalışmalarda hem diyastolik ve sistolik arter basıncının indirgenmesinde hem de tedaviye cevap verme oranında ENİT'in büyük etkisi gözlemlenmiştir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle, ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Enalapril maleat

Emilim:

Oral yolla verilen enalapril, hızla emilir ve bir saat içinde maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Emilen miktar, verilen dozun %60'ını teşkil eder ve gıda ile birlikte alınmasından etkilenmediği görülmüştür.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma % 50-60'dır.

Biyotransformasyon:

Enalapril bir ön ilaçtır ve emilmesi sonrasında enalapril, hepatik biyotransformasyon ile karaciğerde hidroliz vasıtasıyla hızlı ve geniş biçimde anjiyotensin dönüştürücü enziminin

güçlü inhibitörü olan enalaprilata dönüşür. Enalaprilat, oral yolla enalaprilin bir dozunun alımı sonrasında üç ila dört saatte serumda maksimum konsantrasyonlara ulaşır.

Eliminasyon:

Enalaprilatın büyük bir kısmı renal yolla atılır. İdrardaki başlıca bileşenler, verilen dozun yaklaşık %40'ını oluşturan enalaprilat ve enalaprildir. Enalaprilata dönüşümü dışında enalaprilin başka anlamlı metabolik transformasyonuna dair bulgu bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Serum konsantrasyon eğrisi, ADE ile bağlanmasına bağlı olarak uzamış terminal bir faz gösterir. Normal böbrek fonksiyonlu bireylerde enalaprilat serum konsantrasyonları, enalaprilin verildiği dördüncü günde kalıcı denge durumuna ulaşmıştır. Oral yolla enalaprilin tekrarlı dozlarının verilmesinden sonra enalaprilat birikimine yönelik etkili yarı ömür 11 saattir. Enalaprilin emilim ve hidroliz oranı önerilen bütün terapötik dozlarda benzerlik göstermektedir.

Laktasyon:

Postpartumdaki 5 kadına 20 mg oral doz tek seferde verildiğinde enalaprilin sütteki pik seviye ortalaması uygulamadan 4 ila 6 saat sonra 1,7 mikrogram/L (0,54 ila 5,9 mikrogram/L aralığında) dir. Enalaprilat pik ortalaması 1,7 mikrogram/L‘dir (1,2 ila 2,3 mikrogram/L aralığında); pikler 24 saatlik periyodda çeşitli zamanlarda görülmüştür. Sütteki pik seviyesi verileri kullanıldığında, tamamen anne sütü ile beslenen yenidoğanın hesaplanan maksimum alımı annenin ağırlığına göre hesaplanan dozun % 0,16'sıdır. 11 ay boyunca oral olarak günlük 10 mg enalapril alan bir kadının bir dozun alımından 4 saat sonra süt enalapril pik seviyesi 2 mikrogram/L ve bir dozun alımından 9 saat sonra enalaprilat pik seviyesi 0,75 mikrogram/L'dir. 24 saatlik periyod süresince sütte ölçülen toplam enalapril ve enalaprilat miktarı sırasıyla sütün 1,44 mikrogram/L ve 0,63 mikrogram/L'dir. Bir annede 5 mg'lık tek doz enalapril ve iki annede 10 mg'lık tek doz enalapril alımından 4 saat sonra süt enalaprilat miktarı belirlenememiştir (<0,2 mikrogram/L); enalapril seviyeleri belirlenmemiştir.

Nitrendipin

Emilim:

Nitrendipin yaklaşık % 88 oranında hızla absorbe edilmektedir.

Dağılım:

Maksimum plazma konsantrasyonlara verilmesinden 1 ila 3 saat sonra varılmaktadır. Biyoyararlanım ilk geçiş etkisinden dolayı % 20-30'dur. Nitrendipin % 96-98 arasında plazma proteinlerine (albümin) bağlanır bu yüzden diyaliz edilemez. Sabit denge durumunda dağılım hacmi 5-9 L/kg olup hemoperfüzyon veya plazmaferez etkili değildir.

Biyotransformasyon:

Nitrendipin, başlıca oksidatif prosesler ile karaciğerde tamamen metabolize olmaktadır. Metabolitler, aktif değildirler. Oral dozun % 0,1'inden daha azı, idrarda bozulmamış şekilde nitrendipin olarak atılır. Nitrendipin, metabolitleri şeklinde (oral dozun yaklaşık % 77'si) böbrek yoluyla ve kalanı ise dışkı ile safra yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Nitrendipin tabletlerinin eliminasyon yarı ömrü 8 ile 12 saat arasındadır. Aktif madde veya metabolitlerinin birikimi gözlemlenmemiştir. Nitrendipin metabolik yolla elimine edildiğinden dolayı kronik hepatik hastalığı olanlarda yüksek derecede plazma seviyeleri gözlemlenmiştir. Fakat bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Enalapril ve nitrendipin birlikte verildiğinde sağlıklı gönüllülerde etkileşim çalışmalarında nitrendipin için etkileşim göstermemiştir.

Enalaprilat biyoyararlanımı, kombinasyon halinde verilmesi durumunda biraz daha yüksektir, fakat bunun klinik olarak önemi yoktur. Serbest kombinasyonla karşılaştırmada nitrendipin biyoyararlanımı, sabit kombinasyon olarak verildiğinde artmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

(1:2) oranında enalaprilat ve nitrendipin birleşimi ile güvenlik, üreme sistemi toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Tolere edilebilir dozda enalapril ve nitrendipin (1:1) ile fare ve köpekte yapılan tek dozlu ve tekrarlayan dozlu (26 hafta) çalışmalarda ayrı ayrı olarak bileşenlerin her birinin verilmesinden sonra açıklanan toksik etkiler açısından birleşimde her iki aktif maddenin verilmesiyle toksik etkilerin ortaya çıkmasında farklılıklar görülmemiştir. Enalapril ve nitrendipin, mutajenik ve karsinojenik potansiyel oluşturmayan terapötik kullanımı olan aktif maddelerdir; böylelikle bu bileşimin ilave potansiyel riskinin olması beklenemez.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.