4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tek başına enalapril veya nitrendipin ile yeterli derecede kan basıncı kontrol edilmeyen hastalarda arteriyel hipertansiyonun tedavisine yöneliktir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkin dozu günde 1 tablettir. (Bkz.Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1) Bileşenlerle tekli doz titrasyonu önerilebilir.

Klinik olarak uygun ise, monoterapiden sabit kombinasyona direkt değişiklik düşünülebilir.

Uygulama şekli:

Yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Tabletler, yutulmadan önce parçalanmamalı ve

ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ENİT, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 10 ml/dak) veya hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

ENİT, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne enalapril ne de nitrendipin ile monoterapi kontrendike değildir, fakat bu vakalarda ENİT'in verilmesine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Bu yüzden ENİT bu hastalara dikkatle verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve gençlerde ENİT'in kullanılması hususunda veri olmadığından bu gruptaki hastalara bu ilacın verilmemesi önerilir.

Geriyatrik popülasyon:

Önerilen kullanım şekli günde 1 tablettir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ENİT, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

Enalapril, nitrendipin veya ilacın yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili anjiyoödem öyküsü veya kalıtsal/idyopatik anjiyonörotik ödemi olan hastalarda

Gebelikte (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Emziren kadınlarda

Özellikle kardiyovasküler şok, akut kalp yetmezliği, akut koroner sendrom, akut inme gibi stabil olmayan hemodinamik durumlardaki hastalarda

Renal arterlerde bilateral stenoz veya sadece tek taraflı stenozu olan hastalarda

Aortik veya mitral kapağın hemodinami ile ilişkili stenozu ve hipertrofik kardiyomiyopati olan hastalarda

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi < 10 ml/dk) olan hastalar ve hemodiyaliz hastalarında

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda

Çocuklar ve ergenlerde

ENİT ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanımda ENİT, sakubitril/valsartanın en son dozundan sonra 36 saatten önce başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Anjiyoödem:

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda özellikle tedavinin ilk haftalarında el ve ayaklarda, yüz, dudaklar, mukozalar, dil, glottis veya gırtlakta anjiyoödem meydana gelebilir. Ancak nadir durumlarda ADE inhibitörü ile uzun süreli bir tedavi sonrası şiddetli anjiyoödem meydana gelebilir. Bu durumda bu ilaçla tedavi derhal kesilmelidir. Dil, glottis veya gırtlak anjiyoödemi fatal olabilir. Acil yardım tedavisi başlatılmalıdır. Minimum 12 ila 24 saat kontrol altında tutulmalı ve semptomlar düzelene kadar hasta hastanede tutulmalıdır.

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanılması anjiyoödem riskinde artışa bağlı olarak kontraendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisi son ENİT dozundan sonra en az 36 saat geçmeden önce başlatılmamalıdır. ENİT tedavisi son sakubitril/valsartan dozundan sonra en az 36 saat geçmeden önce başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanılması anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (örn. solunum yolları yetmezliği ile birlikte veya tek başına, solunum yollarının veya dilin şişmesi) (bkz. bölüm 4.5). Zaten ADE inhibitörü alan bir hastada racecadotril, mTOR inhibitörleri (örn. Sirolimus, everolimus, Temsirolimus) ve vildagliptin tedavisine dikkatli başlanmalıdır.

Nötropeni/agranülostoz:

ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda nötropeni/agranulositozis, trombositopeni ve anemi vakaları gözlemlenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu ve ilave komplikasyon faktörleri olmayan hastalarda nötropeni nadiren görülmüştür. Enalapril, kollajen vasküler hastalığı olan,

immünosupresif tedavi gören, prokainamid veya allopurinol tedavisi alan veya bu faktörlerin bir arada bulunduğu hastalarda, özellikle önceden var olan bir böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda son derece özenle kullanılmalıdır.

Bu tür hastalarda ENİT kullanılırsa akyuvarların sayımının kontrol edilmesi önerilir. Tedavi sırasında tüm hastalar, herhangi bir infeksiyon belirtisi konusunda uyarılmalıdır. Nötropeni saptanması (nötrofil sayısı<1.000/mm3) veya şüphesi halinde ENİT tedavisi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, tüm ADE inhibitörleri ile tedavide, özellikle ilk haftalarda, böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Renin-anjiyotensin sistemi aktivite edilmiş hastalarda dikkat edilmelidir. Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi >30 ml/dak; serum kreatinin ≤ 3 mg/ml) olan hastalarda, böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir; ancak doz titrasyonuna gerek yoktur.

Bazı hastalarda ADE inhibitörü ile tedaviye başlandığında hipotansiyonun ortaya çıkışı, böbrek fonksiyonunun kötüleşmesine sebep olabilmektedir. Bu durumlarda genellikle geri dönüşümlü olan akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür.

Yakın zamanda böbrek nakli yapılmış hastalara ENİT verilmesi konusunda bir deneyim yoktur.

Proteinüri:

Daha önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda proteinüri görülebilir. Klinik olarak ilişkili proteinüri (>1g/gün) görülen hastalarda ENİT, ancak kritik yarar-risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra ve klinik ve laboratuar (kimyasal) parametrelerinin düzenli izlenmesi koşuluyla kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ne enalapril ne de nitrendipin ile monoterapi kontrendike değildir. Ancak böyle durumlarda ENİT kullanımı ile ilgili deneyim olmadığından, kullanımı gerektiğinde, bu hastalara ENİT dikkatle verilmelidir. ENİT şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Nitrendipinin elimine edilmesi özellikle yaşlılarda karaciğer yetmezliğine bağlı olarak yavaşlayabilir, bu durum istenmeyen hipotansiyona yol açabilir.

İzole vakalarda fatal sonuçlu karaciğer nekrozu kadar gelişme gösteren kolestatik sarılık ile başlayan bir sendrom açıklanmıştır. Sarılık veya karaciğer enzimlerinde artış halinde tedaviye son vermek ve hastaların takibini yapmak gereklidir.

Renovasküler hipertansiyon/renal arter stenozu (Bkz. Bölüm 4.3):

Renovasküler hipertansiyonlu, önceden bulunan bilateral renal arteriyel stenozlu veya çalışan tek bir böbrekli unilateral arteriyel stenozlu hastalarda ADE inhibitörleri verildiğinde ciddi hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Unilateral renal arteriyel stenozlu hastalar da bile serum kreatininde küçük değişikliklerle böbrek fonksiyonu kaybı meydana gelebilir.

Serum potasyum:

ADE inhibitörleri, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetmezliği olan hastalarda, serum potasyumunu yükseltebilirler. Bu nedenle potasyum tutucu diüretikler veya potasyum desteği tavsiye edilmez. Bu tür maddelerin birlikte kullanılmalarının gerekli görüldüğü durumlarda serum potasyum düzeyleri izlenmelidir.

ADE inhibitörleri, aldosteron salınımını inhibe ettikleri için hiperkalemiye neden olabilir. Etkisi böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda genellikle anlamlı değildir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyon bozukluğu ve / veya potasyum takviyesi (tuz ikameleri dahil), potasyum tutucu diüretikler, trimetoprim / sülfametoksazol olarak da bilinen trimetoprim veya ko- trimoksazol ve özellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin reseptörü blokerleri alan hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptörü blokerleri; ADE inhibitörleri ve serum potasyum alan hastalarda blokerler dikkatle kullanılmalı ve hastaların böbrek fonksiyonu izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Hipotansiyon:

Belirli durumlarda, ENİT ortostatik hipotansiyon yapabilir ve diüretiklerin kullanımı, düşük tuz diyeti, hemodiyaliz, diyare veya kusmaya bağlı hacim veya tuz eksikliği; azalmış sol ventrikül fonksiyonu, renovasküler hipertansiyon vakaları gibi renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktive edilmiş hastalarda bu risk artmıştır. Böyle hastalarda önce hacim veya tuz

eksikliği düzeltilmelidir. Kalp yetmezliği olan hastalarda böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına semptomatik hipotansiyon görülebilir. Önemli derecede kalp yetmezliği olan, yüksek dozda kıvrım diüretikleri verilen ve hiponatremi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda hipotansiyon görülmesi ihtimali daha fazladır. Bu hastalar tedavinin başında çok sıkı izlenmelidir. Bu düşünceler, kan basıncında aşırı düşmenin miyokard enfarktüsüne veya serebrovasküler olaya yol açabileceği iskemik kalp hastalığı veya serebrovasküler hastalığı olanlar için de geçerlidir. Hipotansiyon görülürse, hasta yatar duruma getirilmeli ve gerekirse intravenöz izotonik tuz çözeltisi verilmelidir. Dolaşım hacmi ve kan basıncı düzeltildikten sonra genellikle sorunsuz olan, geçici bir hipotansif cevap ENİT ile tedaviye devam için kontrendikasyon değildir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Sol ventrikül çıkış yolu darlığı durumları:

Sol ventrikül çıkış yolu darlığı olan hastalarda tüm ADE inhibitörleri dikkatle kullanılmalıdır. Darlık hemodinamik açıdan önemli ise enalapril maleat kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Öksürük:

Tüm ADE inhibitörlerinin kullanımında, tedavi durdurulduğunda kaybolan kuru bir öksürük rapor edilmiştir.

Primer hiperaldosteronizm:

Bir kural olarak, primer hiperaldosteronizm hastaları, renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu esasına dayanarak etki eden antihipertansif ilaçlara cevap vermezler. Bu yüzden bu hastalara enalapril maleatın verilmesi önerilmez.

Diyaliz hastaları:

Diyaliz hastalarında ENİT' ve poli (akrilonitril, sodyum-2-metilalil sulfonat) yüksek akımlı membran (Örn. “AN 69â€�) ile aynı anda kullanımı, diyalizin başlangıcının ilk dakikalarında yüz şişmesi, kızarma, hipotansiyon ve nefes darlığı gibi anafilaktik reaksiyonlara neden olabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır. ENİT diyaliz hastalarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

LDL aferez/hymenoptera desensitizasyonu sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Dekstran sülfat ile LDL (Düşük Yoğunluklu Lipoprotein) aferezi uygulanan hastalar bir ADE inhibitörü aldıklarında hayatı tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlarla karşılaşabilirler. Böcek zehrine (örn. arı veya yaban arısı iğnesi) karşı spesifik immunoterapi (duyarsızlaştırma) uygulanması sırasında, bir ADE inhibitörü alan hastalar, bazı vakalarda hayatı tehdit edici olabilen, anafilaktoid reaksiyonlarla (örneğin; kan basıncının düşmesi, dispne, kusma ve deri alerjisi) karşılaşabilirler. Eğer, LDL aferezi veya böcek zehrine karşı spesifik immunoterapi (duyarsızlaştırma) gerekli ise, ADE inhibitörü geçici olarak, bir başka hipertansiyon veya kalp yetmezliği ilacı ile değiştirilmelidir.

Cerrahi/anestezi:

Enalapril, büyük cerrahi girişimlerde veya hipotansiyon yapan ilaçlarla anestezi sırasında, telafi edici renin salınmasının indüklediği anjiyotensin II oluşumunu bloke eder. Bu durumlarda hipotansiyon görülürse ve nedenin bu mekanizma olduğu düşünülüyorsa, plazma hacmini artırmak suretiyle düzeltilmelidir.

Fertilite:

İzole in vitro fertilizasyon vakalarında, nitrendipin gibi kalsiyum antagonistleri, sperm başında spermin fonksiyonunda bir değişikliğe yol açabilen, geri dönüşümlü biyokimyasal değişikliklerle ilişkili bulunmuştur. Erkeklerde, in vitro fertilizasyonda tekrarlanan babalık başarısızlığı vakaları görülmüştür ve başka bir açıklama olmadığı takdirde, muhtemel bir neden olarak kalsiyum antagonistleri düşünülmelidir.

Gebelik:

Gebelik süresince ADE inhibitörlerine başlanmamalıdır. Devamlı ADE inhibitör tedavisi gerekli olmadığı sürece, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif antihipertansif tedavi ile değiştirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörü ile tedavi hemen durdurulmalı ve eğer gerekli ise alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Etnik farklılıklar:

Diğer anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinde olduğu gibi, sabit doz kombinasyonunun bir bileşeni olan enalaprilin kan basıncını düşürmedeki etkinliği siyah ırkta diğer etnik gruplara göre belirgin derecede az olup bunun muhtemel nedeni siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansının daha yüksek olmasıdır.

Yardımcı maddeler ile ilgili uyarı:

İlaç 63,58 mg laktoz monohidrat içermektedir. Ender görülen kalıtsal problemlerden galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdırlar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ENİT'in antihipertansif etkisini, diğer antihipertansifler yani diüretikler, beta blokerler veya prazosin gibi alfa adrenerjik blokerler artırabilmektedir.

Ayrıca bileşenlerinden dolayı aşağıdaki etkileşimler görülebilmektedir.

Enalapril Maleat:

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, bu kullanımın anjiyoödem riskini artırdığından ötürü kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve vildagliptin ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinin artmasına yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kullanımda dikkatli olunması gereken kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretik ilaçlar veya potasyum takviyeleri ve potasyum içeren tuz ikameleri: ADEI'lar, diüretiklerin sebep olduğu potasyum kaybını düşürürler. Potasyum tutucu diüretik ilaçlar, potasyum destekleri ve serum potasyum seviyelerini artırabilen diğer ilaçlar (örneğin; heparin), özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki serum potasyum konsantrasyonunda ilave etkiler oluşturabilmektedirler. Gösterilmiş olan hipokalemiden dolayı birlikte kullanımı endike ise önlem alınarak ve serum potasyumun sık sık kontrolü ile kullanılmalıdırlar. (Bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, ENİT ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi oluşabilir. Potasyum tutucu diüretikler (örn. Spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri serum potasyumunda önemli artışlara yol açabilir. ENİT amilorid gibi bir potasyum tutucu diüretik olarak bilinen trimetoprim ve trimetoprim içeren kotrimoksazol (trimetoprim / sülfametoksazol) gibi serum potasyumunu arttıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında da dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle, ENİT ile yukarıda belirtilen ilaçların kombinasyonu tavsiye edilmez. Eşzamanlı kullanım endikasyonu varsa, dikkatli ve serum potasyumunun sık sık izlenmesi ile kullanılmalıdır.

Lityum:

Serum lityum seviyeleri önemli artış ile birlikte şiddetli nörotoksisite riskinden dolayı lityum ile enalapril kombinasyonu önerilmemelidir. Lityum tuzları ile birlikte tedavi verildiğinde, serum lityum seviyeleri özenle gözlemlenmelidir.

Nonsteroid anti-inflamatuvarlar:

Nonsteroid anti-inflamatuvarlar ve ADE inhibitörleri, serum potasyum artışında aditif etkiye neden olurlar ve böbrek işlevinin azalmasına neden olabilirler. Yaşlı veya dehidrate hastalara verildiğinde bu kombinasyon, glomerüler filtrasyonda direkt etkiden dolayı akut böbrek yetmezliğine neden olabilir. Dahası bu kombinasyon ile yapılan tedavi, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Oral antidiyabetikler:

Enalapril verilmesi, bu maddelerin hipoglisemi etkisini artırılabilir, bu nedenle kan şekeri takibinin artırılması gerekir.

Baklofen:

Antihipertansif etkiyi artırabilir. Gerektiğinde kan basıncı kontrol edilerek doz ayarı yapılmalıdır.

Antipsikotikler:

Bu ilaçlarla birlikte verilmesi postural hipotansiyona yol açabilir.

Antidepresanlar:

Trisiklik antidepresanlar ile verilmesi postural hipotansiyona yol açabilir.

Allopurinol, sitostatik ilaçlar, immünosupresifler, sistemik kortikosteroidler, prokainamid: Lökopeniye neden olabilirler.

Siklosporin:

ADE inhibitörlerinin siklosporin ile birlikte kullanımı esnasında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyum seviyelerinin izlenmesi önerilmektedir.

Heparin:

ADE inhibitörlerinin heparin ile birlikte kullanımı esnasında hiperkalemi oluşabilir. Serum potasyum seviyelerinin izlenmesi önerilmektedir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

Amifostin:

Antihipertansif etkisinde artış.

Nitrendipin:

Simetidin ve ranitidin:

Simetidin ve daha düşük ölçüde ranitidin, nitrendipin plazma seviyelerini artırabilir fakat bu

etkilerin klinikteki önemi bilinmemektedir.

Digoksin:

Enalapril, digoksin ile birlikte verildiğinde klinik olarak anlamlı advers etkileşim bulgusu bulunmamaktadır. Aynı anda nitrendipin ve digoksin verilmesi, digoksin plazma seviyelerinin artışına neden olabilir.

Bu nedenle hastalar, digoksinin yüksek dozuna bağlı semptomlarını saptamak üzere kontrol

altında tutulmalıdırlar ve digoksin plazma seviyeleri de kontrol edilmelidir.

Kas gevşeticiler:

Nitrendipin verilmesi, pankuronyum gibi kas gevşeticilerin etkisinin süresi ve şiddetini

güçlendirebilir.

Greyfurt suyu, nitrendipin oksidatif metabolizmasını inhibe etmektedir. Bu ilacın greyfurt suyu ile aynı anda alınması, preparatın hipotansif etkisini plazma konsantrasyonunu arttırarak arttırabilir.

Nitrendipin, intestinal mukozada ve karaciğerde bulunan sitokrom P450 3A4 sistemi tarafından metabolize edilir. Antikonvülzanlar (örneğin; fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) ve rifampisin gibi bu enzim sistemini indükleyen ilaçlar, nitrendipin biyoyararlanımının önemli oranda azalmasına neden olabilmektedir. Öte yandan bu enzim sisteminin inhibitör ilaçları (itrakonazol gibi antifungal imidazoller), nitrendipin plazma konsantrasyonlarının artışına neden olabilmektedir.

Beta-blokerler:

Nitrendipin ve beta bloker ilaçlar sinerjik etki gösterirler. Bu durum özellikle beta bloker tedavisi eklenmiş, sempatik vasküler reaksiyonları kompanse edilemeyen hastalarla özellikle ilişkili olduğu için önlem alınması önerilir.

Aliskiren ile birlikte kullanım:

ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m2 ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda ve gençlerde etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ENİT'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ve doğum kontrol ilaçları üzerine etkisi ile ilgili yeterli bilgi yoktur.

Gebelik dönemi:

Enalapril'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ENİT gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk döneminde ADE inhibitörü kullanılmasını takip eden teratojenik etkilerin epidemiyolojik kanıtları kesin olmamakla birlikte riskteki küçük bir artış göz ardı edilemez. Devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu olmadığı sürece, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanımının güvenli olduğu bilinen alternatif antihipertansif tedavi ile değiştirilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde ADE inhibitörü ile tedavi hemen durdurulmalı ve eğer gerekli ise alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalmanın insan fetotoksisitesi (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz, kafatası kemik gelişiminde gerilik) ve neonatal toksisitesini (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) arttırdığı bilinmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Azalmış fetal böbrek fonksiyonu ile karakterize edilen maternal oligohidramnios meydana gelmiştir ve ekstremite kasılmaları, kraniyofasiyal deformasyonlar ve hipoplastik akciğer gelişimi ile sonuçlanabilir. Gebeliğin ikinci trimesterinde ADE inhibitörüne maruz kalınması durumunda, böbrek fonksiyonlarının ve kafatasının ultrasonik kontrolü önerilmektedir. Anneleri ADE inhibitörü kullanmış olan yeni doğanlar hipotansiyon açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Sınırlı sayıda farmakokinetik veri anne sütünde çok az konsantrasyonda olduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu konsantrasyonlar klinik olarak ilgisiz gibi gözükse de, erken doğan yenidoğanlarda ve doğumdan sonraki ilk bir kaç haftada, hipotetik kardiyovasküler risk ve böbrek etkilerinden dolayı ve yeterli klinik çalışma olmamasından emzirme sırasında ENİT kullanımı önerilmez. Daha büyük yenidoğanlarda emziren annede ENİT kullanımı annenin tedavisinin zorunlu olduğu durumlarda düşünülür ve yenidoğan herhangi bir yan etki açısından gözlenir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Çok ender in vitro fertilizasyon vakalarında, nitrendipin gibi kalsiyum antagonistleri, sperm başında spermin fonksiyonunda bir değişikliğe yol açabilen, geri dönüşümlü biyokimyasal değişikliklerle ilişkili bulunmuştur. Erkeklerde, in vitro fertilizasyonda tekrarlanan babalık başarısızlığı vakaları görülmüştür ve başka bir açıklama olmadığı takdirde, muhtemel bir neden olarak kalsiyum antagonistleri düşünülmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ENİT'in alınması uyanıklık durumunu azaltan, araba sürmeyi ve makine kullanmayı engelleyen istenmeyen reaksiyonlara neden olabilir. Bu durum, özellikle tedavinin başında, tedavi değiştirildiğinde ve/veya alkol alındığında önemlidir. Bu yüzden, ilaca tatmin edici bir cevap alınıncaya kadar dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 - < 1/10); yaygın olmayan ( 1/1.000 - < 1/100), seyrek ( 1/10.000 - < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ENİT verilmesi sonrasında görülen advers reaksiyonlar, ayrı ayrı olarak bileşenlerin her birine yönelik açıklananlara benzerdir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Çok seyrek: Parestezi, titreme, kramp ve somnolans

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Taşikardi, hipotansiyon Çok seyrek: Palpitasyon, periferik iskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Öksürük

Çok seyrek: Farenjit, trakeit, nefes darlığı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan: Mide bulantısı, dispepsi Çok seyrek: Abdominal distansiyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Yüz kızarması, ödem Yaygın olmayan: Eritematöz döküntü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok seyrek: Asteni, hipotermi

Araştırmalar

Hepatik enzimlerin artışı, hipokalemi, uyku basması

Aşağıdaki advers reaksiyonlar her iki etkin maddenin monoterapide kullanımı ile ilişkilidir:

Enalapril maleat Endokrin hastalıkları Bilinmiyor: Jinekomasti

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Tat alımında bozukluklar ve geçici tat yitimi, anosmi

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, yorgunluk, baş dönmesi, depresyon, uyku bozuklukları, iktidarsızlık, parestezili periferik nöropati, denge bozuklukları, kas krampları, sinirlilik, konfüzyon.

Göz hastalıkları

Seyrek: Bulanık görme, göz kuruluğu, gözlerde yaşarma.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Özellikle tedavinin başlangıcında ve tuz ve/veya sıvı yetmezlikli hastalarda, kalp yetmezliği, ciddi veya böbrek kaynaklı hipertansiyonu olanlarda, aynı zamanda enalapril maleat ve/veya diüretik doz artımı yapılan hastalarda baş dönmesi, halsizlik, görme bozuklukları ve nadiren baygınlık semptomları ile birlikte hipotansiyon ve /veya ortostaz.

Bilinmiyor: Kalp basıncının önemli ölçüde düşmesinden ileri gelen vakalar: Taşikardi, palpitasyonlar, kardiyak disritmiler, atriyal bradikardi, atriyal fibrilasyon, göğüs ağrısı, anjina pektoris, miyokard infarktüsü, transiyal iskemik atak bozukluğu, serebrovasküler olay. Kalp durması, emboli, pulmoner infarktüs ve pulmoner ödem.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Kuru öksürük, boğaz ağrısı, ses kısıklığı, bronşit, nefes darlığı, sinüzit, rinit. Bilinmiyor: Bronkospazm/astım, pulmoner infiltrasyon, stomatit, glosit, ağız kuruluğu, zatürre, siyah ırktaki nüfusta daha çok vakanın olmasıyla bireylerde fatal hava yollarının tıkanmasına yol açan yutakta, gırtlakta ve/veya dilde anjiyonörotik ödem.

Gastrointestinal hastalıkları

Seyrek: Mide bulantısı, karnın üst kısmında ağrı, sindirim sorunları, kusma, ishal, kabızlık, iştah kaybı.

Bilinmiyor: Hepatik fonksiyon bozuklukları, hepatit, hepatik yetmezlik, pankreas iltihabı, bağırsak tıkanması, stomatit, glosit, kolestatik sarılık ile başlayan ve bazı vakalarda fatal sonuçlu hepatik nekroza kadar ilerleyen sendrom.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Egzema gibi alerjik deri reaksiyonları, ürtiker, kaşıntı, dudaklarda, yüzde ve/veya

ekstremitelerde anjiyonörotik ödem.

Bilinmiyor: Pemfigus, multiforme eritema, eksfoliyatif dermatitis, Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermik nekroliz, psoriasis, fotosensitivite, kızarıklık, diyaforez, alopesi, onikoliz, Raynaud hastalığında kötüleşme gibi ağır deri reaksiyonları. Ateş, miyalji/miyositis, artralji/artritis, vaskülitis, serositis, eosinofili, lökositosis, ESR seviyelerinde artış ve/veya ANA artışı görülebilir. Eğer ağır deri reaksiyonu şüphesi var ise tedaviye son verilmelidir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek: Akut böbrek yetmezliğine kadar ilerleme ile böbrek fonksiyonunun bozulması veya kötüleşmesi, oligüri, proteinüri, böbrek fonksiyonunun aynı anda kötüleştiği durumlar, yan ağrısı.

Araştırmalar

Seyrek: Hemoglobin, hematokrit ve trombosit veya lökosit sayı azalması, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan, kollajen hastalığı olan veya allopurinol, prokanaimid veya immünosüpresif tedavisi alan hastalarda anemi, trombositopeni, nötropeni, eozinofili (izole vakalarda agranülositoz veya pansitopeni); özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu, ileri kalp yetmezliği, renovasküler hipertansiyonu olan hastalarda, üre, kreatinin ve potasyum serum konsantrasyonlarının artışı sodyum serum konsantrasyonunda azalma, hiperkalemi (diyabet hastalarında), idrarda albümin atılmasında artış.

Bilinmiyor: Hemoliz/hemolitik anemi (aynı zamanda G-6-PDH eksikliği), bilirubin ve hepatik enzimlerin konsantrasyonlarında artış.

Nitrendipin

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Lökopeni, agranülositoz.

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti.

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, sinirlilik, parestesi, titreme, baş dönmesi.

Göz hastalıkları

Seyrek: Görmede değişiklikler.

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: Aritmi, taşikardi, palpitasyon, periferik ödem, yüz kızarması, damar dilatasyonu,

hipotansiyon, göğüs anjini, göğüs ağrısı.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Nefes darlığı (Dispne).

Gastrointestinal hastalıkları

Seyrek: Mide bulantısı, ishal, karın ağrısı, kabızlık, dispepsi, kusma. Bilinmiyor: Diş eti hiperplazisi.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, kızarma, döküntü, ürtiker.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: İdrar sıklığında artış, çok idrar yapma.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Seyrek: Asteni, gribal semptomlar.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Hepatik enzim değerlerinde artış.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)' ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Şimdiye kadar bu kombinasyon ile doz aşımı bildirilmemiştir. ENİT ile doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyondur.

Tedavi: Toksik maddenin primer olarak uzaklaştırılması gastrik lavaj, adsorban ve/veya sodyum sülfat uygulaması ile yapılır (mümkünse ilk 30 dakika içinde). Hayati fonksiyonlar izlenmelidir.

Hipotansiyon durumunda, hasta şok pozisyonunda tutulmalı ve başlangıçta tuz ve hacim takviyesi yapılmalıdır. Cevap alınmazsa, katekolaminler intravenöz yoldan verilmelidir. Anjiyotensin II ile tedavi düşünülebilir. Bradikardi atropin ile tedavi edilmelidir. Pacemaker kullanımı düşünülebilir.

Serum elektrolit ve serum kreatinin konsantrasyonları sürekli izlenmelidir. Enalapril 62 ml/dak hızda diyaliz edilebilir, fakat yüksek akışlı poliakrilonitril zarlarının kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.