1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her 5 ml’lik infüzyon çözeltisi;

Levetirasetam                   500 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

4.1. Terapötik endikasyonlar

Oral uygulamanın geçici olarak mümkün olmadığı hastalar için alternatif olarak;

• • 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• •  12 yaş üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• • İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

• 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

  Günlük toplam doz ve uygulama aralığına aynen devam edilir. EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

  Levetirasetamın 4 günden daha uzun süreli intravenöz uygulanması ile ilgili deneyim yoktur.

  • • Monoterapi

  Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

  Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

  • Ek-tedavi

  Erişkinler ( ≥ 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

  Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

  Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

  4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş) Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır.

  Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her iki haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

  50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

  Hekim, vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

  Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

  Ağırlık Başlangıç dozu Günde iki kez 10 mg/kg Maksimum doz Günde iki kez 30 mg/kg 15 kg(1) Günde iki kez 150 mg Günde iki kez 450 mg 20 kg(1) Günde iki kez 200 mg Günde iki kez 600 mg 25 kg Günde iki kez 250 mg Günde iki kez 750 mg 50 kg ve üzeri(2) Günde iki kez 500 mg Günde iki kez 1500 mg

  (1) 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların, tedaviye Levetirasetam 100 mg/ml oral çözelti ile başlaması önerilir. (2) 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

  Bir flakon EPİLECURE infüzyon çözeltisi, 5 ml’de 500 mg levetirasetam içerir (100 mg/ml’ye eşdeğerdir).

  Uygulama şekli:

  Levetirasetam tedavisine oral veya intravenöz uygulama ile başlanabilir. Oral uygulamadan intravenöz uygulamaya veya intravenöz uygulamadan oral uygulamaya herhangi bir titrasyon yapılmaksızın doğrudan geçilebilir. EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi sadece intravenöz uygulama içindir.

  Önerilen doz mutlaka en az 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanır (Hazırlama talimatı ve geçimlilik bilgileri için bkz. Bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

  Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

  CLcr (ml/dak) = [140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg) [x 0,85 (kadınlarda)]

  72 x serum kreatinin (mg/dl)

  Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

  CLcr (ml/dak/1,73 m²) = CLcr (ml/dak) x 1,73

  VYA (m²)

  Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

  Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal >80 Günde iki kez 500-1500 mg Hafif 50 - 79 Günde iki kez 500-1000 mg Orta 30 - 49 Günde iki kez 250-750 mg Ağır <30 Günde iki kez 250-500 mg Son   dönem   böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) Günde bir kez 500-1000 mg (2)

  (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250 – 500 mg’lık ek doz önerilir.

  Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

  CLcr ml/dak/1,73 m² olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

  CLcr (ml/dak/1,73 m²) = Yükseklik (cm) x ks

  Serum kreatinin (mg/dl)

  ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

  Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg’ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

  Grup Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı 4 yaş üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar Normal >80 Günde iki kez 10-30 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg) Hafif 50 - 79 Günde iki kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg) Orta 30 - 49 Günde iki kez 5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) Ağır <30 Günde iki kez 5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg) Son    dönem    böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda Günde bir kez 10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg)(1) (2)

  (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15 mg/kg’lık (0,15 ml/kg) yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 5 – 10 mg/kg’lık (0,05-0,1 ml/kg) ek doz önerilir.

  Hafif-orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1,73 m² olduğu durumlarda günlük idame dozunun % 50 azaltılması önerilir.

  Pediyatrik popülasyon:

  EPİLECURE konsantre infüzyon çözeltisi, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkililik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

  16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

  Geriyatrik popülasyon:

  4.3. Kontrendikasyonlar

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  Tedavinin kesilmesi

  Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİLECURE tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: Erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her iki haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

  Böbrek yetmezliği

  Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli).

  İntihar

  Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmektedir.

  Pediyatrik popülasyon

  Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

  Yardımcı maddeler

  4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

  Antiepileptik tıbbi ürünler

  Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

  Probenesid

  Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

  Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metokreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

  Oral kontraseptifler ve diğer farmasötik etkileşimler

  Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

  Alkol

  Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

  Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

  Pediyatrik popülasyon:

  Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

  4.6. Gebelik ve laktasyon

  Gebelik kategorisi C’dir.

  Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

  EPİLECURE çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

  Gebelik dönemi

  Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimestrinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamıyla dışlanamamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. EPİLECURE hamilelikte klinik olarak çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3. “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

  Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi % 60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİLECURE ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

  Laktasyon dönemi

  Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİLECURE ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

  Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da EPİLECURE tedavisinin durdurulup durdurulamayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİLECURE tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

  Üreme yeteneği/Fertilite

  4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

  4.8. İstenmeyen etkiler

  Güvenlilik profilinin özeti

  Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmelidir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetam’ın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

  Klinik çalışmalarda (erişkinler, adölesanlar ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemler ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:

  Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

  Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

  Çok yaygın: Nazofarenjit

  Seyrek: Enfeksiyon

  Kan ve lenf sistemi hastalıkları

  Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

  Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

  Metabolizma ve beslenme hastalıkları

  Yaygın: Anoreksi

  Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

  Seyrek: Hiponatremi

  Psikiyatrik hastalıklar

  Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

  Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

  Sinir sistemi hastalıkları

  Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

  Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

  Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

  Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

  Göz hastalıkları

  Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

  Kulak ve iç kulak hastalıkları

  Yaygın: Vertigo

  Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

  Yaygın: Öksürük

  Gastrointestinal hastalıklar

  Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

  Seyrek: Pankreatit

  Hepato-biliyer hastalıklar

  
  

  5.1. Farmakodinamik özellikler

  Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler

  ATC kodu: N03AX14

  Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

  Etki mekanizması

  Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

  İn vitro çalışmalar levetirasetamın intranöral Ca⁺² düzeylerini, N tipi Ca⁺² akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca⁺² salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve -karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün anti epileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

  Farmakodinamik etkiler

  Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda hem parsiyel hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

  Klinik etkililik ve güvenlilik

  4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

  Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir.

  Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre % 50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg ve 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, % 27,7, % 31,6, % 41,3 ve plasebo alanlarda % 12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

  Pediyatrik popülasyon

  Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

  Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 44,6’sında ve plasebo alan hastaların % 19,6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre % 50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların % 11,4’ü en az 6 ay ve % 7,2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

  Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

  Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

  Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 73’ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların % 72,8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler sırasında ayarlanmış mutlak fark % 0,2’dir (% 95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla % 56,6’sı ve % 58,5’i).

  Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

  Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

  Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerde seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift-kör plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.

  Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların % 58,3’ünde ve plasebo alan hastaların % 23,3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az % 50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların % 28,6’sı en az 6 ayı ve % 21’i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

  İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

  Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün’dü.

  5.2. Farmakokinetik özellikler

  Farmakokinetik profili oral uygulamadan sonra karakterize edilir. Tek doz 1500 mg levetirasetamın 100 ml geçimli seyreltici ile seyreltilerek 15 dakikada intravenöz uygulanması, 1500 mg (3 x 500 mg tablet) oral uygulama ile biyoeşdeğerdir.

  4000 mg’a kadar dozun 100 ml % 0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek 15 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması ve 2500 mg’a kadar dozun 100 ml % 0,9 sodyum klorür ile seyreltilerek 5 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulanması değerlendirilmiştir.

  Farmakokinetik ve güvenlik profilleri, güvenlik ile ilgili herhangi bir endişenin olmadığını doğrulamıştır.

  Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Levetirasetamın zamandan bağımsız farmakokinetik profili, 4 gün süre ile günde iki kez dozlama ile 1500 mg intravenöz infüzyon uygulamasını takiben doğrulanmıştır.

  Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.

  Emilim:

  İntravenöz infüzyonla uygulandığından geçerli değildir.

  Dağılım:

  17 denekte, 15 dakikalık intravenöz 1500 mg tek doz uygulamasını takiben doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks) 51 ± 19 mikrogram/ml (aritmetik ortalama ± standart sapma)

  gözlemlenmiştir. İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 – 0,7 L/kg’dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

  Biyotransformasyon:

  Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun % 24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil birçok doluda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakoloijk olarak aktif değildir.

  Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun % 1,6’sı pirolidon halkasının

  hidroksilasyonu ile; diğer dozun % 0,9’u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6’sını oluşturmaktadır.

  İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyometrik bir dönüşüm saptanmamıştır.

  Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez.

  Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 VEYA UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur. İn vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonunun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

  Eliminasyon:

  Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7 ± 1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg’dır.

  Verilen dozun ortalama % 95’i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık % 93’ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece % 0,3’ü dışkı ile atılır.

  Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24’ünü karşılar.

  Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg’dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

  Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli). Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat’tir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırması % 51’dir.

  Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, % 50’den fazla bir azalma gösterilmiştir (Bkz. Bölüm

  • 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli).

  Pediyatrik popülasyon:

  Pediyatrik hastalarda levetirasetamın farmakokinetiği intravenöz uygulamanın ardından araştırılmamıştır. Ancak, levetirasetamın farmakokinetik özelliklerine, intravenöz uygulamanın ardından yetişkinlerdeki farmakokinetiğine ve oral uygulamanın ardından çocuklardaki farmakokinetiğine dayanarak, 4-12 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda, levetirasetama maruziyetin (EAA) intravenöz ve oral uygulamayı takiben benzer olması beklenmektedir.

  6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık % 30 daha yüksektir.

  4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1 ml/dak/kg’dır.

  Geriyatrik popülasyon:

  5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

  Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtı gösteren etkilerdir.

  Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performasına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

  Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün’dür.

  Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200 mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün’dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

  70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F10 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için ≥ 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).

  Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

  • 6.

    6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

    6.1. Yardımcı maddelerin listesi

    Sodyum asetat trihidrat

    Sodyum klorür

    Glasiyel asetik asit

    6.2. Geçimsizlikler

    6.3. Raf ömrü

    24 ay

    6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

    6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

    6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

    1 flakon EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisinde 500 mg levetirasetam bulunur (500 mg/5ml). İkiye bölünmüş dozda günlük toplam 500 mg, 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg doz için önerilen hazırlama ve uygulama için Tablo 1’e bakınız.

    Tablo 1: EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisinin hazırlanması ve uygulanması

    Doz Çekilen hacim Seyreltici hacmi İnfüzyon süresi Uygulama sıklığı Günlük toplam doz 250 mg 2,5 ml (yarım 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 500 mg/gün 500 mg 5 ml (1 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 1000 mg/gün 1000 mg 10 ml (2 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 2000 mg/gün 1500 mg 15 ml (3 x 5 ml flakon) 100 ml 15 dakika Günde 2 kez 3000 mg/gün

    Bu tıbbi ürün, tek kullanımlıktır ve kullanılmamış artan çözelti atılmalıdır.

    EPİLECURE steril konsantre infüzyon çözeltisi, aşağıdaki seyrelticiler ile karıştırıldığında PVC torbada kontrollü oda ısısında (25°C altında) bekletmede en az 24 saat fiziksel olarak geçimli ve kimyasal olarak stabil bulunmuştur.

    Seyrelticiler:

    ˗  Enjeksiyonluk sodyum klorür (% 0,9)

    ˗  Enjeksiyonluk Laktatlı Ringer

    ˗  Enjeksiyonluk % 5 Dekstroz

    Partiküllü ve renk bozukluğu olan ürün kullanılmamalıdır.

    Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

    Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

    İLAÇ EŞDEĞERLERİ

    Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
    DAYLEP	8697936031950
    EPILECURE	8699814760037
    EPILEM	8699844761097
    EPILEPTAL	8699889650028
    EPI-NO	8699783090388
    Diğer Eşdeğer İlaçlar

    	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
    	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
    	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.