EPIRUBICIN EBEWE 10 mg 5 ml flakon Formülü

(5 ml için)

Epirubisin hidroklorür 10 mg ,  Sodyum klorür 45 mg , Hidroklorik asid, dilüe 0.3 mg, İnjeksiyonluk su 4969.7 mg

Farmakodinamik özellikler

Epirubisin, antrasiklin sitotoksik bir ajandır. Antrasiklinlerin ökaryotik hücrelerde çeşitli biokimyasal ve biyolojik fonksiyonlarla etkileşebildiğinin bilinmesine rağmen, epirubisinin sitotoksik ve/veya antiproliferatif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Antrasiklinlerin, DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluşturdukları ve böylece replikasyonu ve transkripsiyonu engelledikleri ve bunu takiben çekirdek asitleri (DNA ve RNA) ve protein sentezini inhibe ettikleri görülmektedir. Bu interkalasyon, topoizomeraz II ile DNA yapışıklığını tetikler, sitotoksik aktivite ile sonuçlanır. Epirubisin DNA helikaz aktivitesini de inhibe eder, çift-sarmallı DNA’nın enzimatik ayrılmasını önler. Epirubisin ayrıca sitotoksik serbest radikallerin oluşumuyla oksidasyon/redüksiyon reaksiyonlarında da işe karışmaktadır İn vitro çalışmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli, servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiş çeşitli hayvan ve insan tümör hücre serilerine karşı en az doksorubisine eşit bir sitotoksisiteye sahip olduğunu göstermiştir.

Farmakokinetiği

Epirubisinin farmakokinetiği 60 ila 150 mg/m² doz aralığında lineerdir ve plazmadan temizlenmesi infüzyon süresi ve uygulama şemasından etkilenmemektedir. Hızlı intravenöz uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir; hızlı bir başlangıç dağılım fazının (α) (t1/2 α=1.8-4.8 dakika) ardından bir ara faz (β) (t1/2 β =0.5-2.6 saat) ve çok daha yavaş terminal eliminasyon fazı (γ) (t1/2 γ =15-45 saat) gösterir. Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer şekilde dağılım hacmi değerleri yüksek ve değişkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70 daha yüksektir. Plazma proteinlerine yaklaşık %77 civarında bağlanmaktadır. �ntravenöz uygulamanın ardından karaciğerde yoğun ve hızlı bir şekilde metabolize olur. Ayrıca diğer organ ve eritrositler de dahil olmak üzere diğer hücrelerde de metabolize olur. Epirubisin ve başlıca metabolitleri safra yoluyla elimine olur ve daha az oranda, dozun yaklaşık %11-15’i idrarla atılır. Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, düşük epirubisin klerensi ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda epirubisin farmakokinetiğine ait önemli değişiklikler gözlenmemiştir.

Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileşeni olarak endikedir. Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar, lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluşturmaktadır.

İntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde yararlı bulunmuştur.

Hastalar aşağıdaki durumlarda Epirubicin “Ebewe” ile tedavi edilmemelidir: başlangıç nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³; ciddi miyokardial yetmezlik ya da geçirilmiş miyokard enfarktüsü; maksimum kümülatif dozlara kadar antrasiklinlerle önceden tedavi; epirubisine, diğer antrasiklinlere ya da antrasenoidlere aşırıduyarlık; veya ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu.

Epirubicin “Ebewe”, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon gelişmesi olasılığına karşı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir. Tedavi başlangıcında, çeşitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir şekilde gözlenmesi gereklidir. Epirubicin “Ebewe” tedavisinin herbir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem konvansiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye ulaşır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz şeması ile daha ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (<100.000 trombosit/mm³) gelişmektedir. Tedaviye başlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvansiyonel hem de yüksek dozaj şemasında 900-1000 mg/m²’lik bir kümülatif dozun aşılması durumunda çok daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi tedaviye yanıtsız kalabilir. Potansiyel kardiyotoksisite riski, mediastinal perikardial bölgeye bu tedavi ile birlikte veya daha önceden radyoterapi uygulanan hastalarda artabilir. Epirubisinin maksimum kümülatif dozları hesaplanırken, birlikte kullanılan herhangi bir başka potansiyel kardiyotoksik tedavi de hesaba katılmalıdır. Tedavi siklusundan önce ve sonra EKG alınması önerilmektedir. T dalgasının düzleşmesi veya tersine dönmesi, S-T segmenti depresyonu veya aritmi başlangıcı gibi EKG değişiklikleri genellikle geçici ve reversibldir, tedavinin kesilmesini gerektirecek bir gösterge olarak ele alınması gerekli değildir. Antrasiklinlerle oluşan kardiyomiyopati, QRS voltajında inatcı bir düşme, sistolik aralığın (PEP/LVET) normal sınırların altında uzaması ve ejeksiyon fraksiyonunun düşmesi ile ilişkilidir. Epirubicin “Ebewe” tedavisi alan hastaların kardiyak yönden izlenmesi oldukça önemlidir ve EKG, ekokardiyografi ve eğer gerekiyorsa radionükleer anjiyografi ile ejeksiyon fraksiyonunun ölçülmesi gibi invaziv olmayan tekniklerle kardiyak fonksiyonların değerlendirilmesi tavsiye edilebilir. Diğer sitotoksik ajanlar gibi epirubisin de, neoplastik hücrelerin hızlı parçalanmasının bir sonucu olarak hiperürisemi oluşturabilir. Kan ürik asit seviyeleri dikkatlice kontrol edilmelidir. Epirubicin “Ebewe”, uygulamadan sonra 1-2 gün idrara kırmızı renk verebilir.

Hamilelik ve laktasyon; hamilelik kategorisi D: Epirubisin hamile kadınlara verildiğinde fetusta hasara neden olabilir. Bu ürün hamile bayanlarda veya emziren annelerde normal olarak uygulanmamalıdır. Diğer antikanser ajanların pek çoğu gibi epirubisin de, araştırmalarda mutajenik ve karsinojenik özellikler göstermiştir.

Hematolojik

Doza bağlı, geri dönüşümlü lökopeni ve/veya nötropeni epirubisin ile ilişkili hematolojik toksisitenin baskın olan bulgusudur ve en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksisitesidir. Çoğu vakada, beyaz kan hücrelerinin (lökositler) en alt düzeyine, ilacın uygulamasından 10 ila 14 gün sonra ulaşılır. Lökopeni/nötropeni genellikle geçicidir, lökosit ve nötrofil sayıları genellikle ilacın uygulanmasından sonraki 21 gün civarında normal değerlere geri döner. Diğer sitotoksik ajanlala olduğu gibi, önerilen dozlardaki epirubisin, siklofosfamid ve fluorourasil ile kombinasyonunda ciddi lökopeni ve nötropeni oluşturabilir. Ayrıca ciddi trombositopeni ve anemi de ortaya çıkabilir. Ağır miyelosupresyonun klinik görünümü, ateş, enfeksiyon, septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi, semptomatik anemi ve ölüm şeklinde olabilir.

Gastrointestinal

Epirubisinle tedavi edilen hastalarda doza-bağlı mukozit (özellikle stomatit, daha az sıklıkta özafajit) ortaya çıkabilir. Mukozitin klinik bulguları, ağrı ve yanma hissi, eritem, erozyonlar, ülserasyonlar, kanama ve enfeksiyon şeklinde olabilir. Mukozit genelde ilacın uygulanmasından sonraki erken dönemde ortaya çıkar ve eğer ağırsa birkaç günde mukozal ülserasyonlara ilerleyebilir; hastaların çoğu tedavinin üçüncü haftasında bu advers olaydan kurtulur. Ayrıca oral mukozada hiperpigmentasyon da ortaya çıkabilir. Bulantı, kusma ve zaman zaman diyare ve karın ağrısı da meydana gelebilir. Ciddi kusma ve diyare, dehidratasyon oluşturabilir.

Deri ve Aşırıduyarlık

Reaksiyonları Sık olarak alopesi ortaya çıkar, fakat genellikle geri dönüşümlüdür, tedavinin sonlandırılmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde tekrar saç büyümesi meydana gelir. Deri kızarıklığı, cilt ve tırnaklarda hiperpigmentasyon, fotosensitizasyon ve ışınlama yapılmış deride aşırı duyarlılık gözlenmiştir. Epirubisinle tedavi edilen hastalarda ürtiker ve anafilaksi bildirilmiştir; bu reaksiyonların belirti ve bulguları deri döküntüsü ve kaşıntıdan, ateş ve şoka kadar değişebilir.

Kardiyovasküler

Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bilinen bir riskidir. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite bulguları erken (akut) veya geç olaylar şeklinde görülebilir. Erken olaylar, esas olarak sinüs taşikardisi ve/veya spesifik olmayan ST-T dalga değişiklikleri gibi EKG anormalliklarini içerir, fakat erken ventriküler kasılmalar ve ventriküler taşikardi gibi taşiaritmiler, bradiaritmiler, atriyoventriküler blok ve dal blokları da bildirilmiştir. Bu etkiler genellikle daha sonra geç olayların gelişeceğini haber vermezler, nadiren klinik öneme sahiptirler ve epirubisin tedavisinin baskılanması için bir gösterge olarak düşünülmez. Geçikmiş kardiyak toksisite, karakteristik kardiyomiyopati sonucudur, azalmış LVEF ve/veya taşikardi, dispne, pulmoner ödem, hepatomegali, karında assid, plevral effüzyon, gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliği belirti ve bulguları vardır. Antrasiklinlere bağlı kardiyomiyopatinin en ciddi şekli, yaşamı-tehdit eden konjestif kalp yetmezliğidir. Bu toksisitenin kümülatif epirubisin dozuna bağlı olduğu görülmektedir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluşturmaktadır. Eğer ortaya çıkarsa, bu gecikmiş kardiyotoksisite genellikle tedavi kürünün son döneminde veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde gelişir.

Sekonder lösemi

Prelösemik faz olsun veya olmasın, antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda sekonder akut löseminin ortaya çıkması bildirilmiştir. Sekonder lösemi, bu ilaçların DNA’ya hasar veren antineoplastik ajanlarla birlikte verildiklerinde, hastaların sitotoksik ilaçlarla önceden ağır bir şekilde tedavi edildiklerinde ve antrasiklin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır. Bu lösemiler kısa, 1 ila 3 yıllık bir latent periyoda sahiptir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Küçük dam

Diğer sitotoksik ilaçlarla beraber kullanıldığında, tedaviye bağlı ek toksisite, özellikle hematolojik ve gastrointestinal etkiler gösterebilir. Kalp yetmezliğine neden olan diğer kalp üzerine etkili ilaçlarla (kalsiyum kanal blokerleri gibi) birlikte kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonların yakından takibini gerektirmektedir. Radyasyon terapisi ile birlikte kullanımına dair çok az veri vardır. Önceden radyasyon terapisi gördükten sonra epirubisin uygulaması ışınlama yerinde inflamatuvar reaksiyona neden olabilir. Karaciğerde sitokrom P-450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla etkileşimine dair herhangi bir sistematik in vitro ve in vivo çalışma yapılmamıştır. Epirubisin yoğun olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyonunda değişiklik oluşturan ilaçlarla birlikte kullanımı, epirubisinin farmakokinetiğini, terapötik etkinliğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir. Simetidin ile birlikte uygulanması epirubisinin plazma konsantrasyonunu artırmış ve eliminasyonunu azaltmıştır.

İlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali pH’a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıştırıldıklarında çökelti oluşumuna yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıştırılmamalıdır.

Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. �ntramüsküler veya intratekal uygulanmamalıdır. İlacın, iğnenin damara iyi yerleştiği kontrol edildikten sonra fizyolojik serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında epirubisinin damar dışına sızması, ciddi doku lezyonları hatta nekroz oluşmasına neden olur. İnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda venöz skleroz oluşabilir.

Konvansiyonel dozlar: Epirubicin “Ebewe” tek ajan olarak kullanıldığında, yetişkinlerde önerilen doz 60-90 mg/m²‘dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır.

Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin “Ebewe” aşağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır: Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiş): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m². Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiş skuamöz, büyük hücreli ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m². İlaç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus şeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon şeklinde verilmelidir. Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaş nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüş hastalarda daha düşük dozlar (konvansiyonel tedavide 60-75 mg/m² ve yüksek doz şemasında 105-120 mg/m² ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir. İlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir şekilde azaltılmalıdır. Epirubisin başlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artışından kaçınmak için, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer bozukluğunda (bilirubin: 1.4-3 mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır. İdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz azaltılmasına gerek yoktur.

İntravesikal uygulama: Epirubicin “Ebewe” mesanenin papiller karsinomunun ve in situ karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuş invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra nüksleri önlemek için profilaktik olarak intravesikal yolla başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber şu şekildedir: terapi için, 8 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiş) dozunda damla, damla akıtma şeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun 30 mg/50 ml’ye düşürülmesi önerilmektedir. �n situ karsinoma için, hastanın bireysel tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml’ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml’lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj şemasıdır. Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. �drar ile gereksiz seyrelmeden kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması söylenmelidir. �nstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda hastanın idrara çıkması söylenmelidir.

Doz aşımı ve tedavisi:

Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve 10-14 gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre içerisinde hastaya destekleyici tedavi uygulanmalı, kan transfüzyonları ve