EPIRUBICIN EBEWE 50 mg/25 ml flakon Formülü

Epirubisin hidroklorür 50 mg ,  Sodyum klorür 225 mg , Hidroklorik asid, dilüe 1.5 mg, İnjeksiyonluk su 24848,5 mg

 

Farmakodinamik özellikler

Epirubisin, antrasiklin sitotoksik bir ajandır. Antrasiklinlerin ökaryotik hücrelerde çeşitli biokimyasal ve biyolojik fonksiyonlarla etkileşebildiğinin bilinmesine rağmen, epirubisinin sitotoksik ve/veya antiproliferatif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Antrasiklinlerin, DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluşturdukları ve böylece replikasyonu ve transkripsiyonu engelledikleri ve bunu takiben çekirdek asitleri (DNA ve RNA) ve protein sentezini inhibe ettikleri görülmektedir. Bu interkalasyon, topoizomeraz II ile DNA yapışıklığını tetikler, sitotoksik aktivite ile sonuçlanır. Epirubisin DNA helikaz aktivitesini de inhibe eder, çift-sarmallı DNA’nın enzimatik ayrılmasını önler. Epirubisin ayrıca sitotoksik serbest radikallerin oluşumuyla oksidasyon/redüksiyon reaksiyonlarında da işe karışmaktadır İn vitro çalışmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli, servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiş çeşitli hayvan ve insan tümör hücre serilerine karşı en az doksorubisine eşit bir sitotoksisiteye sahip olduğunu göstermiştir.

Farmakokinetiği

Epirubisinin farmakokinetiği 60 ila 150 mg/m² doz aralığında lineerdir ve plazmadan temizlenmesi infüzyon süresi ve uygulama şemasından etkilenmemektedir. Hızlı intravenöz uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir; hızlı bir başlangıç dağılım fazının (α) (t1/2 α=1.8-4.8 dakika) ardından bir ara faz (β) (t1/2 β =0.5-2.6 saat) ve çok daha yavaş terminal eliminasyon fazı (γ) (t1/2 γ =15-45 saat) gösterir. Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer şekilde dağılım hacmi değerleri yüksek ve değişkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70 daha yüksektir. Plazma proteinlerine yaklaşık %77 civarında bağlanmaktadır. �ntravenöz uygulamanın ardından karaciğerde yoğun ve hızlı bir şekilde metabolize olur. Ayrıca diğer organ ve eritrositler de dahil olmak üzere diğer hücrelerde de metabolize olur. Epirubisin ve başlıca metabolitleri safra yoluyla elimine olur ve daha az oranda, dozun yaklaşık %11-15’i idrarla atılır. Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, düşük epirubisin klerensi ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda epirubisin farmakokinetiğine ait önemli değişiklikler gözlenmemiştir.

Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileşeni olarak endikedir. Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar, lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluşturmaktadır.

İntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde yararlı bulunmuştur.

Hastalar aşağıdaki durumlarda Epirubicin “Ebewe” ile tedavi edilmemelidir: başlangıç nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³; ciddi miyokardial yetmezlik ya da geçirilmiş miyokard enfarktüsü; maksimum kümülatif dozlara kadar antrasiklinlerle önceden tedavi; epirubisine, diğer antrasiklinlere ya da antrasenoidlere aşırıduyarlık; veya ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu.

1. Uygulama sırasında damar dışına kaçma olursa ciddi lokal doku nekrozu ortaya çıkabilir. Epirubisin intramuskuler veya deri altı yolla verilmemelidir.
2. Miyokard toksisitesinin en ağır şekli, potansiyel olarak fatal konjestif kalp yetmezliği (KKY) epirubisinle tedavi sırasında veya tedavinin sonlandırılmasından aylar ya da yıllar sonra ortaya çıkabilir. Klinik olarak konjestif kalp yetmezliği gelişme olasılığı, 550 mg/m² kümülatif dozda %0.9, 700 mg/m² kümülatif dozda %1.6 ve 900 mg/m² kümülatif dozda %3.3 olarak hesaplanmıştır. Meme kanseri adjuvan tedavisinde klinik çalışmalarda kullanılan en yüksek kümülatif doz 720 mg/m² idi. 900 mg/m²‘yi aşan epirubisinin toplam kümülatif doz artışıyla, KKY gelişme riski hızlı bir şekilde artmaktadır; bu kümülatif doz son derece dikkatli bir şekilde artırılmalıdır. Aktif veya aktif olmayan kardiyovasküler hastalığın bulunması, mediastinel/perikardial alana önceden veya birlikte radyoterapi uygulanması, diğer antrasiklinlerle veya antrasenedionlarla önceden tedavi görmüş olması ya da diğer kardiyotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı, kardiyak toksisite riskini artırabilir. Epirubisinle kardiyak toksisite kardiyak risk faktörlerinin bulunup bulunmamasına göre daha düşük kümülatif dozlarda ortaya çıkabilir.
3. Sekonder akut miyeloid lösemi (AML), epirubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen meme kanserli hastalarda bildirilmiştir. Dirençli sekonder lösemi ortaya çıkması, bu tür ilaçların DNA’ya zarar veren antineoplastik ajanlarla kombine verilişlerinde, sitotoksik ilaçlarla yoğun bir şekilde önceden tedavi edilen hastalarda ve antrasiklin dozları artırıldığında daha yaygındır. Epirubisin içeren rejimlerle adjuvan tedavi alan meme kanserli 3844 hastada, tedaviyle ilişkili AML gelişiminin kümülatif riski, 3 yılda %0.2 ve 5 yılda %0.8 olarak hesaplanmıştır.
4. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır (bakınız Dozaj ve Uygulama).
5. Ciddi miyelosupresyon ortaya çıkabilir.
6. Epirubisin sadece kanser kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Epirubicin “Ebewe”, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon gelişmesi olasılığına karşı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir. Tedavi başlangıcında, çeşitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir şekilde gözlenmesi gereklidir. Epirubicin “Ebewe” tedavisinin herbir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem konvansiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye ulaşır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz şeması ile daha ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (<100.000 trombosit/mm³) gelişmektedir. Tedaviye başlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvansiyonel hem de yüksek dozaj şemasında 900-1000 mg/m²’lik bir kümülatif dozun aşılması durumunda çok daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi tedaviye yanıtsız kalabilir. PotaMiyelosupresyon ve kardiyotoksisite dışındaki yan etkiler:

             * Alopesi; normalde reversibldir, tedavi edilen vakaların % 60-90’ında görülür. Erkeklerde sakal gelişimi eksikliği ile beraber görülür.

 

* Tedavinin başlamasından 5-10 gün sonra mukozit görülebilir ve genelde ağrılı erozyon bölgeleri olan stomatite yol açar, özellikle dilin kenarları boyunca ve sublingual mukozada görülür.

             * Bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklar

             * Hiperpreksi

Ateş, titreme ve ürtiker nadiren bildirilmiştir; anafilaksi ortaya çıkabilir. Epirubisinin yüksek dozları, çeşitli solid tümörleri olan önceden tedavi görmemiş hastalara güvenle uygulanmıştır ve hastaların büyük çoğunluğunda görülen reversibl ağır nötropeni dışında (<500 nötrofil/mm³, <7 gün), ortaya çıkan istenmeyen etkiler konvensiyonel dozlarda görülenlerden farklı değildir. Sadece birkaç hastada, yüksek dozlarda ciddi enfeksiyöz komplikasyonlara karşı, hospitalizasyon ve destekleyici tedavi gerekmiştir. �ntravesikal uygulama sırasında ilaç emilimi çok az olduğundan sistemik yan etkiler nadirdir; bazen hemorajik olabilen kimyasal sistit gözlenmiştir. Pre-lösemik faz olsun veya olmasın, sekonder akut miyeloid lösemi ortaya çıkması, DNA’ya zarar verici antineoplastik ajanlarla birlikte epirubisin ile tedavi edilen hastalarda nadiren bildirilmiştir. Böyle vakalar kısa (1-3 yıl) latent periyoda sahiptir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.

İlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali pH’a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıştırıldıklarında çökelti oluşumuna yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıştırılmamalıdır. Simetidin epirubisinin kan düzeylerini %50 oranında artırır.

Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. İntramüsküler veya intratekal uygulanmamalıdır. İlacın, iğnenin damara iyi yerleştiği kontrol edildikten sonra fizyolojik serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında epirubisinin damar dışına sızması, ciddi doku lezyonlarının hatta nekroz oluşmasına neden olur. İnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda venöz skleroz oluşabilir.

Konvensiyonel dozlar: Epirubicin “Ebewe” tek ajan olarak kullanıldığında, yetişkinlerde önerilen doz 60-90 mg/m²‘dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır.

Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin “Ebewe” aşağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır: Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiş): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m². Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiş skuamöz, büyük hücreli ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m². �laç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus şeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon şeklinde verilmelidir. Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaş nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüş hastalarda daha düşük dozlar (konvansiyonel tedavide 60-75 mg/m² ve yüksek doz şemasında 105-120 mg/m² ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir. İlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir şekilde azaltılmalıdır. Epirubisin başlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artışından kaçınmak için, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer bozukluğunda (bilirubin: 1.4-3 mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır. İdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz azaltılmasına gerek yoktur. Ancak ağır böbrek yetmezliğinde (serum kreatinin > 5 mg/dl) düşük doz kullanılmalıdır.

İntravesikal uygulama: Epirubicin “Ebewe” mesanenin papiller karsinomunun ve in situ karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuş invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra nüksleri önlemek için profilaktik olarak intraveziküler yolla başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber şu şekildedir: terapi için, 8 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiş) dozunda damla, damla akıtma şeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun 30 mg/50 ml’ye düşürülmesi önerilmektedir. İn situ karsinoma için, hastanın bireysel tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml’ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml’lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj şemasıdır. Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. İdrar ile gereksiz seyrelmeden kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması söylenmelidir. İnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda hastanın idrara çıkması söylenmelidir.

Doz aşımı ve tedavisi:

Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve 10-14 gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre