5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

:

Farmakoterapötik grubu: Direkt etkili antiviraller, Nükleozit ve nükleotit revers transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AF05

Etki mekanizması:

Lamivudin, insan immün yetmezlik virüsüne (HIV) ve hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkili olan bir nükleozit analoğudur. Hücre içinde metabolize olarak etkin molekül lamivudin 5'- trifosfata dönüşür. Başlıca etki şekli viral ters transkripsiyonun zincir sonlandırıcılığıdır. Trifosfat, in vitro ortamda HIV-1 ve HIV-2 replikasyonuna karşı selektif inhibitör aktiviteye sahiptir ve ayrıca HIV'ın zidovudine dirençli klinik izolatlarına karşı da etkilidir. İn vitro ortamda lamivudin ve diğer antiretroviraller ile bir antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: abakavir, didanozin, nevirapin, zidovudin).

Direnç:

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral ters transkriptazın (RT) aktif bölgesine yakın M184V amino asit değişimi gelişimini içerir. Bu varyant hem in vitro koşullarda hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantları, lamivudine büyük oranda azalmış duyarlılık gösterir ve in vitro ortamda viral replikatif kapasitelerinin azaldığı görülür. İn vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlarının eş zamanlı olarak lamivudine direnç kazandıklarında zidovudine duyarlı hale gelebileceğine işaret etmektedir, ancak bu bulguların klinik önemi tam olarak tanımlanmış değildir.

İn vitro veriler, M184V oluşumuna rağmen antiretrovial rejiminde lamivudine devam edilmesinin rezidüel antiretroviral aktivite sağlayabileceğine işaret etmektedir (muhtemelen viral bütünlüğün bozulması nedeniyle). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Eldeki klinik veri oldukça sınırlıdır ve güvenilir sonuçlara varılmasını engellemektedir. Her halukarda, lamivudin tedavisinin idame ettirilmesi yerine duyarlı NRTI'larla tedaviye başlanması tercih edilmelidir. Bu nedenle, M184V mutasyonu varlığında lamivudin tedavisine devam edilmesi yalnızca başka NRTI'larla tedavinin mümkün olmadığı durumlarda tercih edilmelidir.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, antiretroviral ajanların nükleozit inhibitörü sınıfı ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1'e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir, sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HIV-1'e karşı antiretroviral aktivitesini korur. M184V RT mutantı, didanozine 4 kata kadar azalmış duyarlılık gösterir; bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. İn vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

İn vitro olarak lamivudin; periferik kan lenfositlerine, mevcut lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalarda, zidovudin ile beraber alınan lamivudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanım noktaları ile ilgili veriler, lamivudinin tek başına zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasının hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.

Klinik çalışma bulguları, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin ve zidovudinin zidovudine dirençli izolatların ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıflardaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral

ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullanılır.

Başka antiretroviral ilaçlarla (abakavir, nevirapin/efavirenz ya da zidovudin) birlikte lamivudin alan pediyatrik hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri, pediyatrik hastalarda gözlemlenen direnç profilinin, tespit edilen genotip yer değiştirmeleri ve bunların ilgili sıklığı açısından, erişkinlerde gözlemlenen profile benzer olduğunu göstermiştir.

Klinik çalışmalarda diğer antiretroviral oral çözeltilerle birlikte lamivudin oral çözeltisi alan çocuklarda, tablet alan çocuklarla karşılaştırıldığında, viral direnç daha sık gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.2 ve pediyatrik popülasyondaki klinik deneyimin tanımı (ARROW çalışması)).

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar ve M184V mutasyonları içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HIV'in lamivudine in vitro duyarlılığı ve lamivudin içeren tedaviye klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Günde bir kez 100 mg lamivudinin kronik HBV enfeksiyonu olan erişkin hastaların tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (klinik çalışmaların ayrıntıları için Lamivudin 100 mg Film Tablet ürününe ait Kısa Ürün Bilgisine bakınız), ancak HIV enfeksiyonunun tedavisi için yalnızca günlük 300 mg lamivudinin (diğer antiretroviral ajanlarla birlikte) etkili olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin, HBV ile ko-enfekte HIV hastalarında özel olarak çalışılmamıştır. Günde tek doz (günde bir kez 300 mg):

Bir klinik çalışmada, günde bir kez EPIVIR ve günde iki kez EPIVIR içeren rejimler arasında eşit etkililik olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, primer olarak HIV enfekte asemptomatik hastalardan oluşan ve daha önce antiretroviral tedavi almamış popülasyondan (CDC sınıf A) elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

HIV ile enfekte pediyatrik hastaların randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmasında abakavir ve lamivudinin günde iki keze kıyasla günde bir kez doz uygulamasını içeren rejimin randomize bir karşılaştırması gerçekleştirilmiştir. ARROW çalışmasına (COL105677) 3 ay-17 yaş arası 1206 pediyatrik hasta kaydedilmiş ve Dünya Sağlık Örgütü tedavi kılavuzlarındaki (bebeklerde ve çocuklarda HIV enfeksiyonunun antiretroviral tedavisi, 2006) ağırlık bandı doz uygulaması önerilerine göre bu hastalara dozlar verilmiştir. Günde iki kez abakavir ve lamivudini içeren bir rejimde 36 hafta sonrasında uygun bulunan 669 gönüllü, en az 96 hafta süreyle ya günde iki kez doz uygulamasına devam edecek ya da günde bir kez abakavir ve lamivudin doz uygulamasına geçecek şekilde randomize edilmiştir. Belirtilmesi gereken bir husus olarak, bu klinik çalışmadan bir yaşın altındaki çocuklar için veri bildirilmemiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

ARROW çalışmasının günde iki keze kıyasla günde bir kez abakavir + lamivudin randomizasyonununda 48. hafta ve 96. haftadaki <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNA değerine dayanan virolojik yanıt (gözlemlenen analiz)

	Günde iki kez N (%)	Günde bir kez N (%)
0. hafta (tedavide ≥36 hafta sonra)
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-%4,8 (%95 GA -%11,5 ila +%1,9), p=0,16
48. hafta
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-%1,6 (%95 GA -%8,4 ila + %5,2), p=0,65
96. hafta
Plazma HIV-1 RNA <80 kopya/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Risk farkı (günde bir kez-günde iki kez)	-2,3% (%95 GA -%9,3 ila +%4,7), p=0,52

Bir farmakokinetik çalışmada (PENTA 15); 12 aylıktan küçük olan, virolojik kontrol sağlanmış dört hasta günde iki kez abakavir + lamivudin oral çözeltiden günde bir kez rejimine geçiş yapmıştır. 48. haftada üç hastada viral yük tespit edilemez iken bir hastada plazmatik HIV- RNA 900 kopya/mL olmuştur. Bu gönüllülerde herhangi bir güvenlilik endişesi gözlenmemiştir.

48. haftada ve ayrıca 96. haftada (96. haftada ikincil sonlanma noktası) <80 kopya/mL şeklindeki birincil sonlanma noktası için -%12 olan önceden belirlenmiş eşit etkililik marjında ve test edilen diğer tüm eşiklerde (<200 kopya/mL, <400 kopya/mL, <1000 kopya/mL) (tümü bu eşi etkililik marjı dahilindedir) günde bir kez abakavir + lamivudin doz uygulaması grubunun günde iki kez grubu ile eşit olduğu gösterilmiştir. Günde iki kez karşısında günde bir kez uygulamanın heterojenliğine yönelik alt grup analizi testleri randomizasyonda cinsiyet, yaş veya viral yükün herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Sonuçlar, analiz yöntemi fark etmeksizin eşit etkililiği desteklemiştir.

Günde bir kez ve günde iki kez dozlarına randomizasyon sırasında (0. hafta), önceden tablet formülasyonunu kullanmış olan hastalarda, herhangi bir çözelti formülasyonunu herhangi bir zamanda kullanan hastalara göre, viral yük süpresyonu daha yüksek olmuştur. Bu farklılıklar çalışılan tüm yaş gruplarında gözlemlenmiştir. Tablet ve çözelti arasında supresyon oranı farklılığı günde bir dozda 96 hafta boyunca devam etmiştir.

ARROW çalışmasının günde iki keze kıyasla karşısında günde bir kez abakavir + lamivudin randomizasyonununda <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNA'sı olan gönüllülerin dağılımı: Formülasyona göre altgrup analizi

	Günde iki kez <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNA: n/N (%)	Günde bir kez <80 kopya/mL plazma HIV-1 RNA: n/N (%)
0. hafta (36 hafta tedavi sonrasında)
Herhangi bir zamanda herhangi bir çözelti verilmiş	14/26 (54)	15/30 (50)
Tüm süreç boyunca sadece tablet verilmiş	236/305 (77)	222/305 (73)
96. hafta
Herhangi bir zamanda herhangi bir çözelti verilmiş	13/26 (50)	17/30 (57)
Tüm süreç boyunca sadece tablet verilmiş	221/300 (74)	213/301 (71)

Genotipik direnç analizi >1000 kopya/mL plazma HIV-1 RNA örneklerinde yürütülmüştür. Diğer antiretroviral çözeltilerle birlikte lamivudin çözeltisi alan hastalarda, benzer dozları tablet formunda alanlarla karşılaştırıldığında, daha fazla direnç vakası tespit edilmiştir. Bu durum, bu hastalarda gözlemlenen daha düşük antiviral supresyon oranıyla uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lamivudin, gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve oral lamivudinin yetişkinlerdeki biyoyararlanımı normalde %80-%85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (C) ulaşılması için geçen ortalama süre (t) yaklaşık bir saattir. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir çalışmadan elde edilen verilere göre, günde iki kez 150 mg terapötik doz seviyelerinde, plazmadaki ortalama (CV) kararlı durum lamivudin Cve Csırasıyla 1,2 mikrogram/mL (%24) ve 0,09 mikrogram/mL (%27) olmuştur. 12 saatlik doz aralığında ortalama (CV) EAA 4,7 mikrogram.saat/mL (%18) olmuştur. Günde 300 mg tedavi dozunda, ortalama (CV) kararlı durum C, Cve 24 saatlik EAA sırasıyla 2,0 mikrogram/mL (%26), 0,04 mikrogram/mL (%34) ve 8,9 mikrogram.saat/mL (%21) olmuştur.

150 mg tablet; EAA, C, ve taçısından 300 mg tablet ile biyoeşdeğer ve doz oransaldır. EPIVIR tablet uygulaması erişkinlerde EAAve Caçısından EPIVIR oral çözelti ile biyoeşdeğerdir. Yetişkin ve pediyatrik popülasyonlar arasında emilim farklılıkları gözlenmiştir (bkz. Hastalardaki karakteristik özellikler/çocuklar).

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması t'ta bir gecikmeye ve C'ta düşmeye (%47'si kadar azalma) neden olmaktadır. Buna karşın, lamivudinin emilimi (EAA temel alındığında) etkilenmez.

Ezilmiş tabletlerin az miktarda yarı-katı yiyecek veya sıvılarla birlikte alınmasının farmasötik kalite üzerinde etkisi olması beklenmediğinden klinik etkililği etkilemesi de beklenmez. Bu sonuç, hastanın tabletin tamamını ezdiği ve hemen yuttuğu varsayıldığında fizikokimyasal ve farmakokinetik verilere dayandırılmaktadır.

Zidovudinin birlikte uygulanması zidovudin maruziyetinde %13'lük ve pik plazma seviyelerinde %28'lik artışa neden olur. Bunun hasta güvenliliği açısından önemli olduğu düşünülmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1,3 L/kg'dır. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi, büyük oranda organik katyonik taşıyıcı sistem aracılığıyla renal klirensle (%70) olmak üzere yaklaşık 0,32 L/sa/kg'dır.

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır (in vitro çalışmalarda serum albumine <%16 -

%36).

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0,12 olmuştur. Geçişin gerçek boyutu veya bunun klinik etkililik ile ilişkisi bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulamadan sonra lamivudinin plazmadaki yarılanma ömrü 18 ila 19 saattir ve aktif kısım olan intraselüler lamivudin trifosfat hücre içinde daha uzun terminal yarılanma ömrüne sahiptir (16 ila 19 saat). Sağlıklı 60 yetişkin gönüllüde günde 1 kez 300 mg lamivudin uygulamasının, günde 2 kez 150 mg lamivudin uygulamasıyla kararlı durumda intraselüler trifosfat EAA'sı ve C'ı yönünden farmakokinetik olarak eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin değişime uğramadan büyük oranda böbrek yoluyla atılır. Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki metabolik etkileşimler ihtimali, lamivudinin küçük ölçüde karaciğer metabolizmasına (%5-10) ve plazma proteinlerine düşük oranda bağlanmasına bağlı olarak düşüktür.

Eliminasyon:

Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilendiğini gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <50 mL/dk olan hastalar için önerilen dozaj rejimi “Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresiâ€� başlığında gösterilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Ko-trimoksazolün bileşenlerinden biri olan trimetoprimle olan etkileşim, terapötik dozlarda lamivudin maruziyetinde %40'lık bir artışa sebep olmaktadır. Bu durum, hastada ayrıca böbrek yetmezliği yoksa döz ayarlaması gerektirmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda lamivudinle birlikte ko-trimoksazol kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır (in vitro çalışmalarda serum albumine <%16 -

%36).

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Lamivudinin mutlak biyoyararlanımı (yaklaşık %58-66), 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda azalmıştır. Çocuklarda, diğer antiretroviral tabletler ile birlikte verilen tabletlerin uygulanması sonucunda diğer antiretroviral oral çözeltiler ile birlikte verilen oral çözeltiye kıyasla daha yüksek EAAve Cdeğerleri gözlenmiştir. Önerilen dozaj rejimine göre lamivudin oral çözelti alan çocuklar, erişkinlerde gözlenen değerler aralığında plazma lamivudin maruziyetine ulaşmaktadır. Önerilen dozaj rejimine göre lamivudin oral tabletler alan çocuklar, lamivudin oral çözelti alan çocuklardan daha yüksek plazma lamivudin maruziyetine ulaşmaktadır çünkü tablet formülasyonu ile daha yüksek mg/kg dozları uygulanmaktadır ve tablet formülasyonun biyoyararlanımı daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2). Gerek oral çözelti gerekse tablet formülasyonları ile gerçekleştirilen pediyatrik farmakokinetik çalışmalar, günde bir kez doz uygulamasının aynı toplam günlük dozda günde iki kez doz uygulamasına eşdeğer EAAsağladığını göstermiştir.

Üç aylıktan daha küçük hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. Bir haftalık yenidoğanlarda lamivudin oral klirensi, pediyatrik hastalar ile karşılaştırıldığında, azalmıştır ve bu durum olasılıkla olgunlaşmamış böbrek fonksiyonuna ve değişken emilime bağlıdır. Dolayısıyla, benzer erişkin ve pediyatrik maruziyeti elde etmek için yenidoğanlarda uygun doz 4 mg/kg/gün şeklindedir. Glomerüler filtrasyon hesaplamaları, benzer erişkin ve pediyatrik maruziyete ulaşmak için altı haftalık ve daha büyük çocuklarda uygun dozun 8 mg/kg/gün olabileceğini düşündürmektedir.

Farmakokinetik veriler, 12 yaşın altındaki çocukların kaydedildiği üç farmakokinetik çalışmadan (PENTA 13, PENTA 15 ve ARROW PK alt çalışması) elde edilmiştir. Veriler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Çalışmalarda günde bir kez ve günde iki kez oral uygulama için kararlı durum plazma lamivudin EAA (0-24) (mikrogram.saat/mL) değeri ve istatistiksel karşılaştırmaların özeti

Çalışma	Yaş grubu	Lamivudin 8mg/kg günde bir kez doz uygulaması Geometrik ortalama (%95 GA)	Lamivudin 4 mg/kg günde iki kez doz uygulaması Geometrik ortalama (%95 GA)	Günde iki kez karşısında günde bir kez karşılaştırması GLS ortalama oranı (%90 GA)
ARROW PK alt çalışması 1. kısım	3 ila 12 yaş (N=35)	13,0 (11,4,14,9)	12,0 (10,7, 13,4)	1,09 (0,979, 1,20)
PENTA 13	2 ila 12 yaş (N=19)	9,80 (8,64, 11,1)	8,88 (7,67, 10,3)	1,12 (1,03, 1,21)
PENTA 15	3 ila 36 ay (N=17)	8,66 (7,46, 10,1)	9,48 (7,89, 11,40)	0,91 (0,79, 1,06)

PENTA 15 çalışmasında, günde iki kez rejiminden günde bir kez rejimine geçiş yapan 12 aylıktan daha küçük dört gönüllünün geometrik ortalama plazma lamivudin EAA(0-24) (%95 GA) değeri (bkz. Bölüm 5.1) günde bir kez doz uygulamasında 10,31 (6,26, 17,0) mikrogram.saat/mL ve günde iki kez doz uygulamasında 9,24 (4,66, 18,3) mikrogram.saat/mL bulunmuştur.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalar, lamivudin eliminasyonunun böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilendiğini gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <50 mL/dk olan hastalar için önerilen dozaj rejimi “Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresiâ€� başlığında gösterilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer bozukluğu:

Orta-şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli düzeyde etkilenmediğini göstermiştir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarla ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Gebelik:

Oral uygulamayı takiben, gebeliğin geç dönemlerinde lamivudin farmakokinetiği hamile olmayan yetişkinlerdekine benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksisite çalışmalarında lamivudinin yüksek dozlarda uygulanması herhangi bir majör organ toksisitesiyle ilişkilendirilmemiştir. En yüksek doz seviyelerinde, nadiren karaciğer ağırlığında azalmayla birlikte karaciğer ve böbrek fonksiyon indikatörlerinde minör etkiler gözlemlenmiştir. Klinik olarak anlamlı etkileri kırmızı kan hücre sayısında azalma ve nötropeni olmuştur.

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik olmamıştır, ancak diğer birçok nükleozit analogu gibi bir in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin, beklenen klinik plazma değerlerinden 40-50 misli daha fazla plazma konsantrasyonlarını veren dozlarda in vivo olarak genotoksik olmamıştır. Lamivudinin in vitro mutajenik etkisi in vivo testlerde doğrulanmadığından, lamivudinin tedavi uygulanan hastalarda genotoksik bir zarar vermeyeceği kabul edilir.

Maymunlarla gerçekleştirilen bir transplasental genotoksisite çalışmasında, insan eşdeğerindeki maruziyetlerde tek başına zidovudin ile zidovudin ve lamivudin kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, rahim içinde bu kombinasyona maruz kalan fetüslerde çoklu fetal organlara nükleozit analoğu-DNA yerleşmesinin daha yüksek oranda olduğunu ortaya koymuş ve sadece zidovudine maruz kalanlara kıyasla daha fazla telomer kısalması olduğu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

Lamivudinle sıçan ve farelerde uzun süreli karsinojenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda yürütülen fertilite çalışmasında lamivudinin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi olmamıştır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.