EPIXX 100 mg/ml oral çözelti 150 ml + 3ml enjektör { Abdi İbrahim İlaç } Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda;

  • •    1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,

  • •    12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

  • •    İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,

  • •    16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

    Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

    Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxXM0FyZmxXak1UZW56RG83

    • •    Monoterapi

    Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

    Önerilen başlangıç dozu ilave tedavi ile aynıdır (aşağıda belirtilmiştir).

    • •   Ek-tedavi

    Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)

    Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Ancak hekim, potansiyel istenmeyen etkilere karşı nöbetlerde azalmayı değerlendirerek günde iki kez 250 mg’lık daha düşük bir başlangıç dozu verebilir. Bu doz iki hafta sonra günde iki kez 500 mg’a arttırılabilir.

    Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 250 mg veya 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

    6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (1217 yaş)

    Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 10 mg/kg’lık artışlarla günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. Tüm endikasyonlar için en düşük etkili doz kullanılmalıdır.

    50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj tüm endikasyonlar için erişkinler ile aynıdır. Tüm endikasyonlar için yukarıda yer alan Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş) bölümüne bakınız.

    Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

    6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

    Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg
    6 kg (1)	Günde iki kez 60 mg (0,6 ml)	Günde iki kez 180 mg (1,8 ml)
    10 kg(1)	Günde iki kez 100 mg (1 ml)	Günde iki kez 300 mg (3 ml)
    15 kg(1)	Günde iki kez 150 mg (1,5 ml)	Günde iki kez 450 mg (4,5 ml)
    20 kg(1)	Günde iki kez 200 mg (2 ml)	Günde iki kez 600 mg (6 ml)
    25 kg	Günde iki kez 250 mg (2,5 ml)	Günde iki kez 750 mg (7,5 ml)
    50 kg üzeri(2)	Günde iki kez 500 mg (5 ml)	Günde iki kez 1500 mg (15 ml)

    ⁽¹⁾25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye EPİXX 100 mg/ml Oral Çözelti ile başlanması önerilir.

    ⁽²⁾50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

    1-6 ay arası bebeklerde

    Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg’dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 7 mg/kg’lık artışlarla önerilen doz olan günde iki kez 21 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

    Bebekler tedaviye EPİXX 100 mg/ml oral çözelti ile başlamalıdır.

    1 ay - 6 ay arası bebekler için önerilen dozaj:

    Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 7 mg/kg	Maksimum doz : Günde iki kez 21 mg/kg
    4 kg	Günde iki kez 28 mg (0,3 ml)	Günde iki kez 84 mg (0,85 ml)
    5 kg	Günde iki kez 35 mg (0,35 ml)	Günde iki kez 105 mg (1,05 ml)
    7 kg	Günde iki kez 49 mg (0,5 ml)	Günde iki kez 147 mg (1,5 ml)

    Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir.

    Üç takdim şekli mevcuttur:

    • -    her 0,25ml’de (25 mg’a tekabül eden) bir derecelendirilen 10ml’lik oral enjektör (1000 mg levetirasetama kadar alabilen) ve 300 ml’lik bir şişe

    Bu takdim şekli 4 yaş ve üzeri çocuklar, ergenler ve erişkinler için reçetelenmelidir.

    • -    her 0,1ml’de bir derecelendirilen (10 mg’a tekabül eden) 3ml’lik oral enjektör (300 mg levetirasetama kadar alabilen) ve 150 ml’lik bir şişe

    Uygulamanın doğruluğundan emin olmak için, bu takdim şekli 6 aydan büyük bebekler ile 4 yaşından küçük çocuklarda reçetelenmelidir.

    • -    her 0,05ml’de bir derecelendirilen (5 mg’a tekabül eden) 1ml’lik oral enjektör (100 mg levetirasetama kadar alabilen) ve 150 ml’lik bir şişe

    Uygulamanın doğruluğundan emin olmak için, bu takdim şekli 1 ay-6 ay arası bebeklerde reçetelenmelidir.

    Tedavinin kesilmesi

    Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİXX tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg’ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebeklerde; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak; 6 ayın altındaki bebeklerde dozu, her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

    Uygulama şekli:

    Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tad bırakabilir.

    Dereceli oral enjektör, enjektör için adaptör ve kullanma talimatı EPİXX kutusundadır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

    Belge DoBröbreKo/K MW56ğw5«ymtaMezUğixxakiuzw56RG83      

    Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

    [140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

    CLcr (ml/dak) = ------------------------------ [x 0,85 (kadınlarda)]

    72 x serum kreatinin (mg/dl)

    Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

    CLcr (ml/dak)

    CLcr (ml/dak/1,73m²) =----------------- x 1,73

    VYA gönüllü (m²)

    Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

    Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m2)	Doz ve Doz Sıklığı
    Normal	>80	Günde iki kez 500 - 1500 mg
    Hafif	50 - 79	Günde iki kez 500 - 1000 mg
    Orta	30- 49	Günde iki kez 250 - 750 mg
    Ağır	< 30	Günde iki kez 250 - 500 mg
    Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda(1)		Günde bir kez(2) 500 -1000 mg

    ⁽¹⁾ Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilir.

    ⁽²⁾ Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

    Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

    CLcr ml/dak/1,73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

    Yükseklik (cm) x ks

    CLcr (ml/dak/1,73m²) =    -----------------------

    Serum kreatinin (mg/dl)

    ks= 0,45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

    Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg’ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

    Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73m2)	Doz ve Doz Sıklığı(1)
    		1 -6 ay arası bebekler	6 -23 ay arası bebekler, 50kg altı çocuklar ve adölesanlar
    Normal	> 80	Günde iki kez 7-21mg/kg (0,07-0,21ml/kg)	Günde iki kez 10-30mg/kg (0,10-0,30ml/kg)
    Hafif	50 - 79	Günde iki kez 7-14mg/kg (0,07-0,14ml/kg)	Günde iki kez 10-20mg/kg (0,10-0,20ml/kg)
    Orta	30 - 49	Günde iki kez 3,5-10,5mg/kg (0,035-0,105ml/kg)	Günde iki kez 5-15mg/kg (0,05-0,15ml/kg)
    Ağır	< 30	Günde iki kez 3,5-7mg/kg (0,035-0,07ml/kg)	Günde iki kez 5-10mg/kg (0,05-0,10ml/kg)
    Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda		Günde bir kez 7-14mg/kg (0,07- 0,14ml/kg)(2) (4)	Günde bir kez 10-20mg/kg (0,10-0,20 ml/kg)(3) (5)

    (1) EPİXX oral çözelti, tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ ın altındaki doz uygulamaları için ve 250 mg’ın katları olmayan doz uygulamalarında birden fazla tablet alınarak önerilen doz elde edilemiyorsa kullanılmalıdır.

    • (2)    Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 10,5mg/kg’ lık (0,105ml/kg) yükleme dozu önerilir.

    • (3)    Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg’ lık (0,15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

    • (4)    Diyalizi takiben 3,5-7mg/kg’ lık (0,035-0,07 ml/kg) ek doz önerilir.

    • (5)    Diyalizi takiben 5-10mg/kg’ lık (0,05-0,10 ml/kg) ek doz önerilir.

    Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1,73 m² olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

    Pediyatrik popülasyon:

    EPİXX oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca EPİXX tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg’ın altındaki çocukların başlangıç tedavisi için, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg’ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir. Tüm bu durumlarda EPİXX oral çözelti kullanılmalıdır.

    EPİXX ’in 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

      BU belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

      Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxXM0FyZmxXak1UZW56RG83

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Akut böbrek hasarı

        Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ila birkaç ay arasında değişmektedir.

        Böbrek yetmezliği

        Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

        Kan hücre sayımları

        4.8. İstenmeyen etkiler

        İntihar

        Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

        Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

        Olağan dışı ve saldırgan davranışlar

        Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve / veya kişilik değişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu tür davranışlar fark edilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeli olarak kesilmesi düşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2’ye bakılmalıdır.

        Nöbetlerin kötüleşmesi

        Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasından veya dozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya doz azaltılması üzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalara derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir.

        Elektrokardiyogram QT aralığı uzaması

        Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenmiştir. Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedavi edilen veya önceden kardiyak hastalığı veya elektrolit bozuklukları varolan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

        Pediyatrik popülasyon

        Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

        Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunların yalnızca 13’ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

        Yardımcı maddeler

        EPİXX 100 mg/ml oral çözelti, sodyum metil hidroksibenzoat (E219) ve sodyum propil hidroksibenzoat (E217) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

        EPİXX 100 mg/ml oral çözelti, gliserin içermektedir ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

        Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        EPİXX 100 mg/ml oral çözelti 1,7 mg/ml sodyum siklamat ve 4,0 mg/ml sodyum sitrat dihidrat içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Antiepileptik tıbbi ürünler

          Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

          Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün’ e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

          Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlı olarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyit edilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yüksek levetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir.

          Probenesid

          Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır.

          Metotreksat

          Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadar artmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kan metotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir.

          Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

          Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

          Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

          Laksatifler

          Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

          Gıda ve alkol

          Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

          Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

          Pediyatrik popülasyon:

          Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

          Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini % 20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi “C”dir.

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            EPİXX çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

            Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan kadınlarda levetirasetam ile tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durum anne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir.

            Gebelik dönemi

            Levetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800’den fazladır; içlerinden 1500’den fazla maruziyet gebeliğin ilk üç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahim içinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadece sınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık 100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

            EPİXX hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekli olduğu gözönüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir.

            Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.

            Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

            Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

            Laktasyon dönemi

            Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİXX ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da EPİXX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİXX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

            Üreme yeteneği / Fertilite

            Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              Levetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

              • 4.8    İstenmeyen etkiler

              Güvenlilik profilinin özeti

              En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

              Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

              Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

              Çok yaygın: Nazofarenjit

              Seyrek: Enfeksiyon

              Kan ve lenf sistemi hastalıkları

              Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

              Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

              Bağışıklık sistemi hastalıkları

              Seyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil)

              Metabolizma ve beslenme hastalıkları

              Yaygın: Anoreksi

              Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

              Seyrek: Hiponatremi

              Psikiyatrik hastalıklar

              Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

              Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum

              Sinir sistemi hastalıkları

              Çok yaygın: Somnolans, baş ağrısı

              Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor

              Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu / ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

              Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme, nöroleptik malign sendrom*

              Göz hastalıkları

              Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

              Kulak ve iç kulak hastalıkları

              Yaygın: Vertigo

              Kardiyak hastalıklar

              Seyrek: Elektrokardiyogram QT uzaması

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

              Yaygın: Öksürük

              Gastrointestinal hastalıklar

              Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma

              Seyrek: Pankreatit

              Hepatobilier hastalıklar

              Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

              Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

              Seyrek: Akut böbrek hasarı

              Deri ve derialtı doku hastalıkları

              Yaygın: Döküntü

              Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı

              Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

              Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

              Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

              Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı*

              Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

              Yaygın: Asteni / halsizlik

              Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

              Yaygın olmayan: Yaralanma

              * Japon hastalarda prevalans, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir. Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması

              EPİXX ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır.

              Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir.

              Pediyatrik popülasyon

              Belge Dı

              
              

              Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60’ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233’ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veflubelgeagüVv         dciK’yimnc desteklenmektedir. , _{rı u}

              Oğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxXM0FyZmxXak1UZW56RG83       Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır.

              Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2), ajitasyon (yaygın, %3,4), duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite (yaygın, %1,7), agresyon (yaygın, %8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji (yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğer yaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.

              Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                Belirtiler

                Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

                Tedavi

                Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metaboliti için %74’tür.

                • Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

                  En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.