5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sefalosporin grubu antibakteriyel ATC kodu: J01DB04

Sefazolin, Gram negatif ve Gram pozitif bakterilerin bakteri hücre duvarı sentezinin son aşamasını etkileyen, bakterisit etkili 1. kuşak sefalosporin grubu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyolojik özellikleri

In vitro araştırmalar, sefalosporinlerin bakterisit etkisinin, hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğunu göstermektedir. Sefazolin, aşağıdaki organizmalara karşı in vitro koşullarda ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir:

Staphylococcus aureus (penisilinaz yapan türler dahil), Staphylococcus epidermidis (metisiline dirençli stafilokoklar, sefazoline de dirençlidir), A grubu beta-hemolitik streptokoklar ve diğer streptokok türleri (enterokokların çoğu dirençlidir), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella türleri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenza.

İndol pozitif Proteus suşlarının çoğu (Proteus vulgaris), Enterobacter cloacae, Morganella morganii ve Providencia rettgeri, Serratia, Pseudomonas türleri sefazoline dirençlidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde, 500 mg sefazolinin intramusküler yoldan uygulanmasından 1 ve 8 saat sonra, sırasıyla 37 mcg/ml ve 3 mcg/ml'lik ortalama serum konsantrasyonları, 1000 mg'lık dozun uygulanmasından 1 ve 8 saat sonra ise ortalama 64 mcg/ml ve 7 mcg/ml'lik serum konsantrasyonları elde edilmiştir.

İntravenöz yoldan 1000 mg dozunda uygulanmasından sonra en yüksek serum konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 185 mcg/ml'ye ulaşmış ve 8 saat sonra ise yaklaşık 4 mcg/ml olarak bulunmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde bir saat süreyle 3,5 mg/kg (yaklaşık 250 mg) ve bunu izleyen 2 saat içinde 1,5 mg/kg (yaklaşık 100 mg) dozunda sefazolinin intravenöz yoldan sabit infüzyon şeklinde uygulanması sırasında, üçüncü saatte ulaşılan sabit serum düzeyi yaklaşık 28 mcg/ml'dir.

Enfeksiyon nedeni ile hastaneye yatırılan hastalar üzerinde yapılan araştırmalar, elde edilen ortalama en yüksek serum düzeylerinin, sağlıklı gönüllülerde elde edilene benzer olduğunu göstermiştir.

Dağılım ve Biyotransformasyon

Obstrüktif safra yolu hastalığı bulunmayanlarda, safradaki sefazolin düzeyi serum düzeyine ya da beş kat daha yüksek değerlere ulaşabilirse de, obstrüktif safra yolu hastalığı bulunan hastaların safrasındaki düzeyi serumdaki düzeyin altındadır (<1,0 mcg/ml).

Sinoviyal sıvıdaki sefazolin konsantrasyonu, ilacın uygulanmasından 4 saat sonraki serum konsantrasyonu ile kıyaslanabilir düzeydedir.

Kordon kanında yapılan araştırmalar, sefazolinin plasentadan kolaylıkla geçtiğini göstermektedir. Sefazolin, insanlarda anne sütüne çok düşük konsantrasyonlarda geçmektedir. Minimal olarak karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon

Sefazolinin serum yarılanma süresi intravenöz uygulamadan sonra yaklaşık 1,8 saat, intramusküler uygulamadan sonra ise yaklaşık 2 saattir.

Sefazolin, idrarla değişmeden atılır. İlk 6 saat içinde, ilacın yaklaşık % 60'ı idrarla atılır ve bu oran 24 saatte %70-%80'e ulaşır. İntramusküler yoldan 500 mg ve 1000 mg dozunda uygulandıktan sonra, idrardaki en yüksek sefazolin konsantrasyonları sırasıyla yaklaşık 2400 mcg/ml ve 4000 mcg/ml'dir.

Periton diyalizi uygulanan hastalarda (2 l/saat), 50 mg/l ve 150 mg/l sefazolin içeren diyaliz çözeltilerinin 24 saatlik instilasyonu sonunda sırasıyla yaklaşık 10 ve 30 mcg/ml'lik ortalama serum konsantrasyonları elde edilmiştir. 50 mg/l ile ortalama 29 mcg/ml'lik (13-44 mcg/ml) en yüksek serum düzeyi ve 150 mg/l ile ortalama 72 mcg/ml'lik (26-142 mcg/ml) en yüksek serum düzeyi elde edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Akut toksisite (LDg/kg)

	Fareler		Sıçanlar
	Erkek	Dişi	Erkek	Dişi
İntravenöz İntraperitonal Subkutan	5,4 6,2 7,6	5,0 6,2 9,0	3,3 7,4 11	3,0 7,6 10

Subakut ve kronik toksisite

Spraque-Dawley sıçanları ve beagle köpeklerinde 1-6 ay arasında subkutan, intraperitonal ya da intravenöz yoldan 4000 mg/kg/gün'e varan dozlarda uygulanmış, ancak enjeksiyon bölgesinde hafif lokal hasar dışında başka bir anormal bulgu saptanmamıştır.

Karsinojenite/Mutajenite/Teratojenite:

Sefazolinin karsinojenik potansiyelini belirlemek için uzun dönem hayvan çalışmaları ve mutajenite çalışmaları yapılmamıştır.

Fetal organogenez dönemde subkutan ya da intravenöz yoldan günde kilogram başına 250-4000 mg sefazolin uygulanan ICR farelerinde ve Spraque-Dawley sıçanları ile subkutan yoldan günde kilogram başına 64-125 mg sefazolin uygulanan beyaz Japon tavşanlarında teratojenik etki gözlenmemiştir.

Böbrekler üzerindeki etkisi

Sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan subakut ve kronik toksisite çalışmalarında böbreklerde hiçbir anormal bulgu saptanmamış, ancak, subkutan yoldan 500 mg/kg/gün ya da daha yüksek, intravenöz yoldan 250 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozların kullanıldığı beyaz Japon tavşanlarında renal toksisite gözlenmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.