EQUAGAM 50 mg/ml infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antilenfosit immünoglobulin (at)

ATC kodu: L04AA03

Etki mekanizması

EQUAGAM, lenfositlerin yüzeyinde çok çeşitli proteinlere bağlanan antikorlardan oluşur. EQUAGAM ayrıca, granülositlere, trombositlere ve kemik iliği hücrelerine bağlanır. EQUAGAM ile tetiklenen immünosupresyon mekanizması belirlenmemiştir. Yayınlanan veriler primer mekanizmanın, T lenfositlere en yüksek oranda etki ile dolaşımdaki lenfositlerin azalması olduğunu göstermektedir. Lenfosit azalmasına, kompleman bağımlı lizis ve/veya aktivasyonla indüklenen apoptoz neden olabilir. Ayrıca, antikorların lenfositlere bağlanmasıyla bağışıklık sistemi baskılanabilir ve bu, T lenfosit anerjisinin kısmi aktivasyonu ve indüksiyonu ile sonuçlanır.

Aplastik anemi tedavisinde EQUAGAM mekanizması, immünsupresif etkilere dayandırılır. Ayrıca EQUAGAM, hematopoietik kök hücre büyümesini ve interlökin 3 ve granülosit/makrofaj koloni uyarıcı faktör gibi hematopoietik çoğalma faktörlerinin salınmasını doğrudan uyarır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Orta ile şiddetli aplastik anemi tedavisi için EQUAGAM kullanımı, yayınlanmış raporlara ve beş adet klinik çalışmadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

EQUAGAM, aplastik anemisi olan toplamda 332 hastanın kaydedildiği 5 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalar, idiyopatik veya nedeni belirlenemeyen immünolojik etiyolojili aplastik anemi, sekonder etiyolojili (post hepatit, hamilelik, paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH) ve bazı diğer nedenler) aplastik anemili hastalar dahil olmak üzere etkililik açısından değerlendirilebilir hastalardır. Bu hastaların 252'si, eşit şekilde bölünmüş dozlar halinde 4, 8 veya 10 gün boyunca 160 mg/kg EQUAGAM ile tedavi görmüştür. 115 hasta (%46), tek immünsupresif ajan olarak EQUAGAM alırken, 137 hastaya (%54) eş zamanlı olarak CsA uygulanmıştır.

Her bir çalışmadaki yanıt oranı %39 ile %68 arasında değişmiştir ve en yüksek oranlar, CsA uygulanan en yakın tarihli çalışmalarda görülmüştür (bkz. Tablo 3). EQUAGAM, kısmi veya tam hematolojik iyileşmeyi indüklemiş ve kemik iliği nakline uygun olmayan, bilinen veya şüphelenilen immünolojik etiyolojiye sahip aplastik anemili hastalarda sağ kalımı arttırmıştır.

8 veya 10 gün boyunca 160 mg/kg (toplam doz)

Çalışma 3-197, Çalışma 3-198, Çalışma 5000

1980'li yıllarda tamamlanan kontrollü 3 klinik çalışmada, orta düzey (Çalışma 3-197 ve Çalışma 5000) ile şiddetli (3 çalışmanın hepsi) aplastik anemisi olan ve kemik iliği nakli adayı olmayan yaşları 1 ile 76 arasında değişen 115 değerlendirilebilir hastaya, 8 gün veya 10 günlük süre ile 160 mg/kg dozda eATG uygulanmıştır. Bu üç çalışmada eATG ile tedavi edilen hastalarda hematolojik yanıt oranları %39 ile %52 arasında değişmiş ve sağ kalım oranları %50 veya üzeri olmuştur. Daha fazla bilgi için Tablo 3'e bakınız.

4 gün boyunca 160 mg/kg (toplam doz)

(Scheinberg 2009)

Şiddetli aplastik anemili, 4 ile 78 yaş aralığındaki toplam 77 hasta, eATG/siklosporinin (CsA)/sirolimus ile, immunsupresif standart eATG/CsA tedavisinin karşılaştırıldığı prospektif, randomize bir çalışmaya katılmıştır. 35 hasta eATG/CsA/sirolimus ve 42 hasta standart eATG/CsA tedavisi almıştır. İntravenöz eATG, 4 gün boyunca 40 mg/kg dozda ve CsA, 10 mg/kg/gün (12 yaş altı çocuklariçin15mg/kg/gün)dozda 6 ay boyunca verilmiştir.

Randomizasyona göre, oral sirolimus yetişkinlerde 2 mg/gün veya çocuklarda (40 kg'dan az) 1 mg/m/gün dozda 6 ay boyunca uygulanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası, şiddetli aplastik anemi kriterlerinin artık karşılanmaması olarak tanımlanan, 3. aydaki hematolojik yanıt oranı olmuştur.

Her koldaki değerlendirilebilir 30 hastanın planlanan ara analizinden sonra, sıfır hipotezinin reddedilmesine ilişkin koşullu güç %1'den düşük olduğundan, eATG/CsA/sirolimus koluna alım kapatılmıştır. Genel sağ kalım oranı 3. ayda eATG/CsA/sirolimus için %37 ve eATG/CsA için %57; 6. ayda eATG/CsA/sirolimus için %51 ve eATG/CsA için %62 olmuştur. 3. yıldaki genel sağ kalım eATG/CsA/sirolimus kolundaki hastalar için %97 ve eATG/CsA kolundakiler için %90 olmuştur. Daha fazla bilgi için Tablo 3'e bakın.

(Scheinberg 2011)

Şiddetli aplastik anemisi olan, 2 ile 77 yaş aralığında, tedavi görmemiş toplam 120 hasta (her kolda 60) randomize edilerek 4 gün boyunca 40 mg/kg/gün dozda eATG veya 5 gün boyunca 3,5 mg/kg dozda tavşan anti timosit globulin (rATG) almıştır. Her tedavi kolu ayrıca, en az 6 ay boyunca 12 saatte bir uygulanan dozlara bölünerek, 200 ile 400 ng/ml'lik dip kan seviyelerinin korunması için doz ayarlaması yapılarak uygulanan, 10 mg/kg/gün (12 yaş altı çocuklar için 15 mg/kg/gün) dozda CsA da içermiştir. Primer sonlanım noktası, şiddetli aplastik anemi kriterlerinin artık karşılanmaması olarak tanımlanan, 6. aydaki hematolojik yanıt olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Veri yoktur.

Dağılım:

10-15 mg/kg/gün infüzyon sırasında en yüksek ortalama pik plazma at immünoglobulin seviyesi (n=27 renal transplant hastası) 727 ± 310 μg/mL olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

Bir grup alıcıda, at kaynaklı anti t-lenfosit immünoglobülin infüzyonundan sonra at immünoglobülininin yarılanma ömrü 5,7 ± 3,0 gün olarak saptanmıştır. Yarılanma ömrü aralığı 1,5 ile 13 gündür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite, genotoksisite ve fertiliteye ilişkin konvansiyonel çalışmalara göre klinik dışı veriler, insanlar için tanımlanan hiçbir özel tehlike göstermemektedir.

At kaynaklı anti t-lenfosit immünoglobülin üzerinde prenatal/postnatal gelişim ve karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Gebelik

EQUAGAM, insanlarda kullanılan dozlara benzer dozlardan sonra, sıçanlarda embriyotoksik, fetotoksik veya teratojenik olmamıştı. Maymun üreme çalışmalarında ise, EQUAGAM embriyotoksik ve fetotoksik idi. Bu etkiler maternal toksisite varlığında meydana gelmiştir (20 mg/kg/gün EQUAGAM dozlarında gözlenmiştir, 40 mg/kg/gün dozlarında maternal ölümleri meydana gelmiştir). Fetüs ölümleri, organojenezin ilk döneminde tedavi edilen dişilerde meydana gelmiş, ancak organojenezin sonraki bölümünde tedavi edilen dişilerde görülmemiştir. Maternal ve fetal ölümler, insanlarda bulunmayan kırmızı kan hücre antijenine bağlı maternal anemiye dayandırılmıştır. Bu nedenle, bu toksisitenin insan fetüs gelişimiyle ilgili olmadığı kabul edilmektedir.

Laktasyon

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, emziren sinomolgus maymunlarının sütünde miktar tayini sınırında EQUAGAM saptanmamıştır.

Glisin (E640) Enjeksiyonluk Su

Sodyum Hidroksit Çözeltisi (pH ayarlayıcı) Hidroklorik Asit Çözeltisi (pH ayarlayıcı)

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.