ERAXIS 100 mg inf. çöz. için toz içeren 1 flakon ve çözücü Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin hastalarda kandidemi dahil invaziv kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ERAXIS tedavisi invaziv fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Neden olan organizmaları izole etmek ve saptamak amacıyla tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri ve diğer ilgili laboratuar çalışmalarının (histopatoloji dahil) yapılması gerekir. Tedavi, kültürlerin ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden başlatılabilir. Ancak, sonuçlar alındığında antifungal tedavinin sonuçlara göre düzenlenmesi gerekir.

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır. Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için 100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Uygulama şekli:

ERAXIS enjeksiyonluk su ile ilk önce 3.33 mg/ml konsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce 0.77 mg/ml’ye seyreltilmelidir. ERAXIS sulandırılarak hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıyla SADECE 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz ile seyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenöz maddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır.

ERAXIS kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3.33 mg/ml’lık bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 ml enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Sulandırılan çözelti berrak olmalı ve gözle görülür partikül madde içermemelidir. Ardından yapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılması gerekir.

Derhal seyreltilerek kullanılması gerekmiyorsa, sulandırılan çözelti 24 saat boyunca 25 °C’ye kadar saklanmalıdır.

Seyreltme ve infüzyon

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) glukoz içeren bir IV torbasına (veya şişesine) aseptik bir şekilde aktararak, 0.77 mg/ml’lik bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tablo her doz için gereken hacimleri göstermektedir.

ERAXİS kullanımı için seyreltme gereklilikleri

¹ İnfüzyon amaçlı 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/ml (%5) ;lukoz.

İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0.77 mg/ml’dır.

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral ilaçlar kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya da renk değişimi varsa, çözeltiyi atınız.

İnfüzyon hızı 1.1 mg/dakikayı (talimatlara göre çözündürüldüğünde ve seyreltiğinde 1.4 ml/dk’ya eşdeğer) geçmemelidir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1.1 mg/dakikayı geçmediği sürece seyrektir.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 25°C’de 48 saat veya buzlukta en az 72 saat saklanabilir.

Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar üzerinde kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Olası faydanın riskinden daha fazla olduğu öngörülmediği sürece, daha ayrıntılı bilgi edilene kadar 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ERAXIS’in etkililiği, kandidemisi olan nötropenik hastalarda ve derin doku Candida enfeksiyonu veya intra-abdominal abse ve peritoniti olan hastalarda belirlenmemiştir.

Klinik etkililiği öncelikle, nötropenik olmayan C.albicans nedenli enfeksiyonu olan hastalarda ve çoğunlukla C. Glabrata, C. Parapsilosis ve C. Tropicalis nedenli olmak üzere albicans dışı az sayıda enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Candida endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda ve C. krusei nedeniyle enfeksiyonu olduğu bilinen hastalarda çalışılmamıştır.

Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı deneklerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eşzamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatan ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortaya çıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibi vakalar klinik çalışmalarda seyrek olarak görülmüştür. Anidulafungin tedavisi sırasında karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarını saptamak üzere değerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungin infüzyon hızının 1.1 mg/dak’yı geçmediği durumlarda seyrektir.

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür. Bunun klinik yansıması bilinmemektedir. Buna rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 102.5 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürünün her dozu 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında”sodyum içermez

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan in vitro çalışmalar anidulafunginin insan sitokromu P450 tarafından ya da izole insan hepatositleri tarafından metabolize edilmediğini ve insan CYP izoformlarının (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) aktivitelerini ilgili klinik konsantrasyonlarda engellemediğini göstermiştir. Anidulafungin, klinik açıdan sitokrom P450 izoenzimleriyle ilgili bir substrat, indükleyici ya da intibitör değildir. Kayda değer bir nokta da bu in vitro çalışmaların olası in vivo etkileşimleri tamamen gözardı etmediğidir.

Aşağıda belirtilen, anidulafungin ile birlikte kullanılma olasılığı olan ilaçlarla klinik açıdan önemli herhangi bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Siklosporin (CYP3A4 substratı): Tek başına ve günde iki kez 1.25 mg/kg oral siklosporin ile birlikte 100 mg/gün anidulafungin (200 mg’lık yükleme dozunu takiben) alan 12 sağlıklı yetişkin ile yapılan bir çalışmada, anidulafunginin kararlı durum plazma doruk konsantrasyonu (C_maks) siklosporin ile anlamlı oranda değişmemiş, ancak konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan kararlı durum alanı (EAA) %22 oranında artış göstermiştir. Yapılan bir in vitro çalışmada anidulafunginin siklosporinin metabolizması üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada gözlenen advers etkiler, sadece anidulafunginin kullanıldığı başka çalışmalarda gözlenenlerle tutarlılık göstermektedir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Vorikonazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 inhibitör ve substratı): 200 mg’lık bir yükleme dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin, yükleme dozu olarak birinci gün iki kez 400 mg’ın ardından günde iki kez tek başına 200 mg oral vorikonazol ve her ikisini birlikte alan 17 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve vorikonazolün kararlı durum C_maks ve EAA değerleri, birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Takrolimus (CYP3A4 substratı): Tek başına 5 mg oral takrolimus dozu, 200 mg yükleme dozunu takiben tek başına günde 100 mg anidulafungin ve her ikisini birlikte alan 35 sağlıklı denekle yapılan bir çalışmada, anidulafungin ve takrolimusun kararlı durum C_maks ve EAA değerleri birlikte alındıklarında anlamlı oranda değişmemiştir. Birlikte kullanıldıklarında her iki ilaç için de doz ayarlaması gerekmemektedir.

Amfoterisin B: Anidulafunginin farmakokinetiği lipozomal amfoterisin B (günde 5 mg/kg’a kadar) ile birlikte 100 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada incelenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi amfoterisin B ile birlikte kullanımın anidulafunginin farmakokinetiğini, amfoterisin B almayan hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında anlamlı oranda değiştirmediğini göstermiştir. Anidulafungin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Rifampisin (güçlü CYP450 indükleyici): Anidulafunginin farmakokinetiği rifampisin (günde 600 mg’a kadar) ile birlikte 50 mg/gün veya 75 mg/gün anidulafungin alan 27 hastada incelenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi rifampisin ile birlikte kullanımın anidulafunginin farmakokinetiğini, rifampisin almayan hastalardan elde edilen verilerle karşılaştırıldığında anlamlı oranda değiştirmediğini göstermiştir. Anidulafungin için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Yiyecek ve içecek ile kullanılması

ERAXIS parenteral bir ilaç olduğundan yiyecek ve içecek ile etkileşimi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hamileliği sırasında anidulafungin uygulanan tavşanlarda maternal toksisite varlığında gelişim üzerine hafif derecede bir etki gözlenmiştir. İnsanlar üzerinde potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle, anidulafunginin gebelik döneminde kullanımı önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarla yapılan çalışmalar anidulanfunginin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Anidulanfunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği ise bilinmemektedir. Emzirmeye devam edip etmeme ya da anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı fayda ve anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda dokuz yüz yirmi dokuz (929) hasta intravenöz anidulafungin kullanmıştır (Faz 2/3 çalışmalarda 672 (287 kandidemi / invazif kandidiyazis hastası, 355 oral/özofageal kandidiyazis hastası ve 30 invazif aspergiloz hastası) Faz 1 çalışmalarda 257). Güvenilirlik verileri mevcut olan 669 Faz 2/3 hastasından, beş yüz beş (505) tanesi > 14 gün süreyle anidulafungin kullanmıştır.

Üç çalışmada (bir tanesi flukonazol ile karşılaştırmalı, ikisi karşılaştırmasız) kandidemi ve diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin (100 mg) etkinliği değerlendirilmiştir. Bu hastalardaki ortalama intravenöz tedavi süresi 13.5 gündür (1 ve 38 gün arasında değişmektedir). Bu üç çalışmada, toplam 204 hasta, 119 tanesi > 14 gün süreyle anidulafungin almıştır. Advers olaylar genelde hafif ile orta şiddette olup, nadiren tedavinin bırakılmasına neden olmuştur.

Pivotal ICC çalışmasında anidulafungin ile infüzyonla bağlantılı advers etkiler rapor edilmiştir. Bunlar yüz kızarması/sıcak basması (%2.3), prurit (%2.3), döküntü (%1.5) ve ürtikerdir (%0.8). Pivotal çalışmaya katılan hastaların > %1’inde görülen diğer tedavi ile ilişkili yan etkiler ise hipokalemi (%3.1), diyare (%3.1), ALT düzeyinde artış (%2.3),

karaciğer enzimlerinde artış (%1.5), kan alkalin fosfataz düzeyinde artış (%1.5) ve kan bilirubin düzeyinde artış (%1.5) Bu olaylar, anidulafunginin infüzyonu 1.1 mg/dakika’yı geçmeyen bir hızda yapılarak minimuma indirgenebilir.

Aşağıda listelenmiş ilaçla bağlantılı advers olaylar (MedDRA terimleri), yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100) ve bilinmiyor (mevcut verilerden sıklığı belirlenemeyen) karşılık gelen gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Enfeksiyon ve Enfestasyonlar

Yaygın olmayan:    Fungemi, kandidiyazis, Clostridium koliti, oral kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:    Trombositopeni, koagülopati

Yaygın olmayan:    Trombositemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:    Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:    Hiperkalemi, hipokalemi, hipomagnezemi

Yaygın olmayan:    Hiperglisemi, hiperkalsemi, hipernatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:    Konvülsiyon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan:    Göz ağrısı, görme bozukluğu, bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:    Atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi, ventriküler ekstrasistoller, sağ dal

bloğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın:    Yüz kızarması

Yaygın olmayan:    Tromboz, hipertansiyon, sıcak basması

Bilinmiyor:    Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor:    Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın:    Diyare, kusma, mide bulantısı

Yaygın olmayan:    Üst karın bölgesinde ağrı, gaita inkontinansı, konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:    Gama-glutamiltransferazda artış, kandaki alkalin fosfotazda artış,

aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı

Yaygın olmayan:    Karaciğer fonksiyon testinde anormallik, kolestaz, hepatik enzimlerde

artış, transaminazlarda artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:    Döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan:    Ürtiker, yaygın kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan:    Bel ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:    Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan:    İnfüzyon yerinde ağrı

Laboratuvar bulguları

Yaygın:    Kanda bilirubin artışı, trombosit sayısında azalma, kanda kreatinin

artışı, elektrokardiyogramda QT uzaması

Yaygın olmayan:    Kanda amilaz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda potasyum

azalması, anormal elektrokardiyogram, lipazda artış, trombosit sayısında artış, kan üresinde artış

*Bkz. Bölüm 4.4

Tüm Faz 2/3 hasta popülasyonunun (N= 669) güvenilirlik değerlendirmesinde, aşağıda belirtilen yaygın olmayan (>1/1000, <1/100) ilave advers olaylar dikkate değer görülmüştür: nötropeni, lökopeni, anemi, hiperürisemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipoalbüminemi, hipofosfatemi, anksiyete, deliryum, konfüzyon, işitsel halüsinasyon, baş dönmesi, parestezi, santral pontin miyelinolizi, tad duyusunun bozukluğu, Guillain-Barre sendromu, tremor, görsel derinlik algılamasında değişim, tek taraflı sağırlık, flebit, yüzeyel tromboflebit, hipotansiyon, lenfanjit, dispepsi, ağız kuruluğu, özofageal ülser, hepatik nekroz, anjionörotik ödem, hiperhidroz, miyalji, monoartrit, böbrek yetmezliği, hematüri, pireksi, üşüme hissi, periferik ödem, enjeksiyon yeri reaksiyonu, kanda kreatin fosfokinaz artışı, kanda laktat dehidrojenaz artışı, lenfosit sayısında azalma.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda bölüm 4.8 istenmeyen etkiler bölümünde bahsedilen yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg’lık bir yükleme dozunun ardından günde 130 mg alan 10 sağlıklı denek üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 denekten üçünde geçici, asemptomatik transaminaz yükselmeleri (<3 x Normal Üst Sınır) görülmüştür.

ERAXIS diyaliz edilemez.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.