5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar, ATC kodu: L01FE01

Etki mekanizması

Cetuximab özellikle epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen bir kimerik monoklonal IgGantikorudur.

EGFR sinyal yolları, hücrenin canlı kalmasının kontrol edilmesinde, hücre döngüsünün devamlılığı, anjiyogenez, hücre göçü ve hücresel invazyon/metastazın kontrolünde rol almaktadır.

Cetuximab, EGFR'ye endojen ligandlarına göre 5 ila 10 kat daha yüksek affinite ile bağlanma eğilimi gösterir. Cetuximab endojen EGFR ligandlarının bağlanmasını engeller ve bu da reseptörün fonksiyon göstermesini önler. Cetuximab ayrıca EGFR'nin internalizasyonunu indükleyerek EGFR'de down regülasyon sağlayabilir. Cetuximab aynı zamanda sitotoksik immün efektör hücrelerini, EGFR (eksprese eden) bulunduran tümör hücrelerine (antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) yönlendirir.

Cetuximab HER ailesinden olan diğer reseptörlere bağlanmaz.

Proto-onkojen RAS'ın (rat sarkoma) protein ürünü, EGFR'nin sinyal iletim yolunda (down- stream) üstlendiği dönüştürücü etki ile kilit rol oynar. Tümörlerde, RAS'ın EGFR tarafından aktive edilmesi, EGFR aracılığıyla kontrol edilen proliferasyon, sağkalım ve pro-anjiyojenik faktörlerin üretiminde artışa neden olur.

RAS, insanlardaki kanserlerde en sık aktive edilen onkogen ailesinden birisidir. RAS genlerinin belirli bölgelerinde (2, 3 ve 4 eksonlar) gelişen mutasyonlar, EGFR sinyallerinden bağımsız olarak RAS proteininin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

Hem in vitro hem de in vivo testlerde, cetuximab proliferasyonu engeller ve EGFR bulunduran insan tümör hücrelerinin apopitozunu başlatır. In vitro cetuximab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin üretimini engeller ve endotelyal hücre göçünü bloke eder. In vivo cetuximab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu engeller ve tümör hücrelerindeki neo-vaskülarizasyonun ve metastazın azalmasına sebep olur.

İmmünojenisite

İnsan antikimerik antikorlarının (HACA) gelişimi, monoklonal kimerik antikorların sınıf etkisidir. HACA'nın gelişimi üzerine bugünkü veriler sınırlıdır. Genel olarak, endikasyon çalışmalarında yer alan hastaların %3,4'ünde, %0-%9,6 arasında değişen insidansla ölçülebilir düzeylerde HACA varlığı tespit edilmiştir. Bugüne kadar HACA'nın cetuximabın etkisini nötralize ettiğini kanıtlayan bir veri bulunmamaktadır. HACA'nın tespit edilmesinin hipersensitivite reaksiyonlarının oluşması veya cetuximaba bağlı başka istenmeyen bir etkisiyle ilişkisi kurulmamıştır.

Kolorektal Kanser

Tümör materyali içerisinde EGFR'nin immünhistokimyasal tespiti için bir tanı testi (EGFR pharmDx) kullanılmıştır. Tek bir hücresi bile boyanmış olarak tespit edilen tümör, EGFR eksprese eden tümör olarakkabuledilir.Klinikçalışmalar için değerlendirilen metastatik

ve bu nedenle bu hastalar cetuximab tedavisi için uygun olarak değerlendirilir. Cetuximabın etkililik ve güvenliliği EGFR saptanmamış hastalar için belgelenmemiştir.

Çalışma verileri, metastatik kolorektal kanserli ve aktive edici RAS mutasyonları olan hastaların cetuximab veya kemoterapi ile birlikte cetuximab tedavisinden yarar görme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir ve okzaliplatin + sürekli 5-FU/FA infüzyonuna ek tedavi olarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi üzerinde belirgin bir negatif etki gösterilmiştir.

Cetuximabın tek başına veya kemoterapi ile birlikte kullanımı, 5 randomize kontrollü klinik çalışmada ve çok sayıda destekleyici çalışma ile araştırılmıştır. 5 randomize kontrollü çalışmada, EGFR ekspresyonu tespit edilebilen ve ECOG performans düzeyi ≤2 olan toplam 3734 metastatik kolorektal kanserli hasta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların çoğunda ECOG performans düzeyi ≤1 idi. Tüm çalışmalarda, cetuximab bölüm 4.2'de tanımlandığı şekilde kullanılmıştır.

Randomize çalışmaların 4'ünde KRAS ekson 2 mutasyon varlığının cetuximab ile tedavi yanıtı için prediktif bir faktör olduğu gösterilmiştir. Hastaların 2072'sinde KRAS mutasyonuna ait bilgi mevcuttur. EMR 62 202-013, EMR 62 202-047 çalışmaları için yapılan sonraki post-hoc analizlerde, KRAS ekson 2'den başka RAS genleri (NRAS ve KRAS) üzerinde başka mutasyonlar da saptanmıştır. Sadece çalışma EMR 62 202-007'de post-hoc analiz mümkün olmamıştır.

Bu çalışmaların yanısıra, bir araştırmacı tarafından başlatılan randomize kontrollu faz III çalışmada cetuximab kemoterapi ile kombinasyonda incelenmiştir (COIN, sürekli kemoterapi

+ cetuximab ya da aralıklı kemoterapi). Bu çalışmada EGFR varlığının bir dahil etme kriteri olmadığı bu çalışmada yaklaşık % 81 hastadan tümör numunesi KRAS tanımlanması için retrospektif olarak analiz edilmişti.

Araştırıcı sponsorlu bir klinik faz III çalışma olan FIRE-3 çalışmasında, KRAS ekson 2 doğal tip mKRK'li hastaların birinci basamak tedavisinde cetuximab veya bevasizumab ile kombinasyon halinde FOLFIRI tedavisi karşılaştırılmıştır. KRAS ekson 2 dışındaki RAS genlerinde görülen mutasyonlarla ilgili olarak daha ileri post-hoc analizler değerlendirilmiştir.

Kemoterapi ile birlikte cetuximab

EMR 62 202–013: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda, cetuximab ile birlikte irinotekan ve 5- florourasil/folinik asit (FOLFIRI) infüzyonu (599 hasta) ile aynı kemoterapinin tek başına kullanımı (599 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hasta grubunun, %63'ünde mutasyona uğramamış KRAS (doğal-tip) tümör tespit edilmiştir. RAS durumunun değerlendirilmesi için, KRAS doğal tip popülasyonu içerisindeki tüm değerlendirilebilir tümör numuneleri üzerinde KRAS geninin ekson 2 bölgesinde görülenler dışındaki mutasyonlar incelenmiştir (%65). RAS mutasyonu görülen popülasyon, KRAS ekson 2 mutasyonu olduğu bilinen ve ayrıca RAS mutasyonları tanımlanmış hastalardan oluşmaktadır.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

EMR 62 202–047: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda cetuximab ile birlikte okzaliplatin ve 5- florourasil/folinik asit (5-FU/FA) infüzyonu (169 hasta) ile aynı kemoterapinin tek başına kullanımı (168 hasta) karşılaştırılmıştır. KRAS durumunun değerlendirilebildiği hasta grubunun, %57'sinde KRAS doğal-tip tümörü olan hasta tespit edilmiştir. RAS durumunun değerlendirilmesi için, KRAS geninin ekson 2'den başka diğer mutasyonları, KRAS doğal tip popülasyon içinde tüm değerlendirilebilir tümor numunelerinden saptanmıştır. RAS mutant popülasyon bilinen KRAS mutasyonlu hastalar ile ilaveten tanımlı RAS mutasyonlu hastaları içerir.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Özellikle cetuximabın negatif etkisi RAS mutant popülasyonda gözlenmiştir.

COIN: Bu çalışma, metastatik hastalık için daha önceden tedavi edilmemiş lokorejyonel kolorektal kanserli yada opere edilmemiş metastatik 2445 hastada, aynı kemoterapi rejiminde yalnızca cetuximab ile birlikte okzaliplatine ek fluoropyrimidin kullanan [OxMdG] yada kapesitabin [XELOX] kombinasyonunu karşılaştıran açık etiketli, 3 kollu, randomize çalışmadır. Üçüncü deney kolu aralıklı olarak OxMdg yada XELOX tedavisini cetuximab olmadan kullanmıştır. XELOX tedavisi ve üçüncü deney kolu için datalar sunulmamıştır.

Hastaların yaklaşık %81'inden alınmış tümör numuneleri KRAS expresyonu için retrospektif olarak bunlardan %55'i de KRAS doğal tip için analiz edilmiştir. Bu hastalardan 362 tanesi cetuximabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidin kombinasyonu ile birlikte kullanmış (117 hasta OxMdG ve 245 hasta XELOX), 367 hastada yalnızca okzaliplatin ve fluoropyrimidin kullanılmıştır (127 hasta OxMdG ve 240 hasta XELOX). KRAS mutant popülasyonda, 297 hasta cetuximabı, okzaliplatin ve fluoropyrimidin kombinasyonu ile birlikte kullanmış (101 hasta OxMdG ve 196 hasta XELOX) ve 268 hastada yalnızca okzaliplatin ve fluoropyrimidin (78 hasta OxMdG ve 190 hasta XELOX) kullanılmıştır.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Cetuximabı XELOX rejimi ile kombinasyonda alan hastalarda, zamana bağımlı sonlanım noktalarında klinik faydaya işaret eden eğilim gösterilmemiştir.

Cetuximab tedavi kolunda genelde daha yüksek sıklıkta diyare görülmesinden dolayı önemli oranda doz azaltılması ve kapesitabin veya okzaliplatin uygulamasında gecikme görülmüştür. Ek olarak, cetuximabla tedavi edilen önemli sayıda daha az hastaya ikinci basamak tedavi uygulanmıştır.

FIRE 3 (FOLFIRI ile cetuximabın birinci basamak kombinasyonu): FIRE-3 araştırması, KRAS ekson 2 doğal tip metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda cetuximab veya bevasizumab ile kombine edilmiş 5-FU, folinik asit ve irinotekanı (FOLFIRI) birebir karşılaştırmalı olarak araştıran çok merkezli randomize bir faz III araştırmadır. KRAS ekson

2 doğal tip özellik gösteren 407 hastanın tümör numunelerinde RAS durumu değerlendirilebilir bulunmuş olup bu genel KRAS ekson 2 doğal tip popülasyonunun (592 hasta) %69'unu yansıtmaktadır. Bu hastaların 342'si RAS doğal tip tümör özelliği sergilerken 65 hastada RAS mutasyonu saptanmıştır. RAS mutasyonu görülen popülasyon, bu 65 hasta ile beraber KRAS ekson 2 doğal tip mKRK'li hastalar ile kısıtlanmış çalışmaya kaydedilmeden önce tedavi edilmiş KRAS ekson 2 mutant tümör görülen 113 hastayı içermektedir.

Bu çalışmada elde edilen etkililik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

CALGB/SWOG 80405 çalışmasının (n=1137) KRAS doğal tip popülasyonunda cetuximab+ kemoterapinin, bevasizumab + kemoterapiye üstünlüğü bir interim analizde gösterilmemiştir. RAS doğal tip popülasyondaki analizlerin bu veriyi uygun şekilde değerlendirmesi gerekmektedir.

CA 225006: Bu randomize çalışmada, daha önce metastatik hastalık için okzaliplatin ve floropirimidin kombine tedavisi almış metastatik kolorektal kanserli hastalarda, cetuximab ile birlikte irinotekan (648 hasta) ile tek başına irinotekan (650 hasta) karşılaştırılmıştır. Hastalığın ilerlemesini takiben EGFR-hedefli ajanlarla tedavi, tek başına irinotekan içeren koldaki hastaların %50'sinde başlatılmıştır.

KRAS durumundan bağımsız olarak genel popülasyonda cetuximab ile birlikte irinotekan (648 hasta) ve tek başına irinotekan (650 hasta) için bildirilen bulgular şöyle olmuştur: medyan genel sağkalım süresi (OS) 10,71 ve 9,99 ay (HR 0,98), medyan progresyonsuz sağkalım süresi (PFS) 4 ve 2,6 ay (HR 0,69) ve objektif yanıt oranı (ORR) %16,4 ve %4,2.

KRAS durumu ile ilgili olarak, tümör numuneleri hastaların yalnızca %23'ünden (300/1298) elde edilmiştir. KRAS değerlendirmesi yapılan popülasyonda, hastaların %64'ü

(192) KRAS doğal-tip tümörlere ve 108'i KRAS mutasyonlarına sahiptir. Bu veriler temelinde ve bağımsız bir komite tarafından görüntüleme bilgileri değerlendirilmediğinden, mutasyon durumu ile ilgili sonuçlar yorumlanmaya uygun kabul edilmemektedir.

EMR 62 202–007: Bu randomize çalışmada, çalışma öncesinde metastatik hastalık için en son tedavi olarak aldıkları irinotekan içeren tedaviden sonuç alamamış metastatik kolorektal kanserli hastalarda, irinotekan ile birlikte cetuximab (218 hasta) ile tek-başına cetuximab (111 hasta) karşılaştırılmıştır.

Cetuximab ile birlikte irinotekan alanlar ile tek başına cetuximab alanlar karşılaştırıldığında, hastalık progresyonunun genel riski %46 azalmış ve objektif yanıt oranı anlamlı ölçüde artmıştır. Randomize çalışmada, genel sağkalım süresinde düzelme istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır; bununla birlikte, takip tedavisinde tek-başına cetuximab alan hastaların yaklaşık %50'sinin hastalık progresyonu görülmesini takiben cetuximab ile birlikte irinotekan almaya başlamış olmaları, genel sağkalım süresini etkilemiş olabilir.

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan hastaların %90'ından fazlasında EGFR(+) tümör olduğundan, immünohistokimyasal olarak EGFR tespiti yapılmamıştır.

Lokal ileri hastalıkta radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde Cetuximab

EMR 62 202-006: Bu randomize çalışma, lokal olarak ileri evre skuamöz hücreli baş ve boyun kanserli hastalarda tek başına radyasyon tedavisi (213 hasta) ile cetuximab ve radyasyon tedavisi kombinasyonunu (211 hasta) karşılaştırmıştır. Cetuximab, radyasyon tedavisinden bir hafta önce başlatılmıştır ve radyasyon tedavisi döneminin sonuna kadar Bölüm 4.2'de tanımlanan dozlarda uygulanmıştır.



Değişken/istatistik

Radyasyon tedavisi + cetuximab (N=211)

Tek başına radyasyon tedavisi (N=213)

Lokorejyonel kontrol

OS

Bu çalışmada üretilen etkililik verileri, aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Cetuximab radyasyon tedavisine eklendiğinde, tümör evresi, Karnofsky performans durumu (KPS) ve yaş ile belirtildiği üzere iyi prognozlu hastaların elde ettiği fayda daha belirgin olmuştur. KPS değerleri 80 veya altında olan ve yaşları 65 yıl ve üzeri hastalarda hiçbir klinik fayda görülmemiştir.

Cetuximabın kemo-radyoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı, bugüne kadar yeterli bir şekilde araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu kombinasyonun fayda-risk oranı, henüz belirlenmemiştir.

Nüks ve/veya metastatik hastalıkta platin-içeren kemoterapiler ile birlikte cetuximab

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Klinik çalışmalarda cetuximab farmakokinetiği, cetuximabın tek başına veya kemoterapi veya

radyasyon tedavisi ile birlikte kombine olarak uygulanması sırasında incelenmiştir. Haftalık 5- 500 mg/m doz aralığında cetuximab infüzyon solüsyonu doza bağlı farmakokinetik özellik sergilemektedir.

Emilim:

Geçerli değil.

Dağılım:

Cetuximabın ilk doz olarak 400 mg/m olarak uygulanmasında, ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vasküler alana eşittir (1,5 ila 6,2 L/m aralığı ile 2,9 L/m). Ortalama C(± standart sapma) değeri 185 ± 55 mikrogram/mL'dir. Üç haftalık cetuximab monoterapisinin

konsantrasyonları 3'üncü haftada 155,8 mikrogram/mL ve 8'inci haftada 151,6

mikrogram/mL'dir, bu değerlere karşılık gelen ortalama en düşük konsantrasyonlar, sırasıyla 41,3 ve 55,4 mikrogram/mL'dir. Cetuximabın irinotekan ile kombine edilerek uygulandığı bir çalışmada, ortalama en düşük cetuximab konsantrasyonları 12. haftada 50 mikrogram/mL ve

36. haftada 49,4 mikrogram/mL'dir.

Biyotransformasyon:

Antikorların metabolizmasına katkıda bulunan birçok yol tanımlanmıştır. Tanımlanan yolların hepsi, antikorların küçük peptidler veya amino asitler gibi daha küçük moleküllere biyodegredasyonunu gerçekleştirmektedir.

Eliminasyon:

Ortalama klirens vücut yüzey alanının her metrekaresi için 0,022 L/ saat'dir. Cetuximabın hedef dozda 70 ila 100 saat arasında değişen değerlerde uzun bir eliminasyon yarı ömrü vardır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Geçerli değil.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler

Tüm klinik çalışmaları içeren analiz, cetuximabın farmakokinetik karakteristiklerinin ırk, yaş, cinsiyet, renal ve hepatik durumdan etkilenmediğini göstermiştir.

Bugüne kadar sadece uygun renal ve hepatik fonksiyonu olan hastalar üzerinde araştırma yapılmıştır (serum kreatinin ≤ 1,5 kat, transaminaz ≤ 5 kat ve bilirübin ≤ 1,5 kat normalin en üst sınırı).

Pediyatrik popülasyon

Refrakter solid tümörlü pediyatrik hastalarda (1-18 yaş) yapılan faz I çalışmada, cetuximab irinotekan ile birlikte uygulanmıştır. Farmakokinetik bulgular, yetişkinlerde elde edilen bulgulara benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda kullanılan eşdeğer doz seviyelerinde, doza bağlı cilt değişikliklerinin temel bulguları, Sinomolgus maymunlarla yapılan toksisite çalışmalarında gözlemlenmiştir (kronik tekrarlayan doz toksisite çalışması ve embriyo-fötal gelişim çalışması).

Sinomolgus maymunlarında yapılan embriyo-fötal toksisite çalışmasında herhangi bir teratojenisite artışına rastlanmamıştır. Buna rağmen, doza bağlı olarak, düşük insidansında artış gözlemlenmiştir.

İnfüzyondan başka bir yolla kazara yapılan bir uygulamanın sonrasındaki verileri de içeren, genotoksisite ve lokal tolerans üzerindeki klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlikenin olmadığını göstermiştir.

Cetuximabın karsinojenik potansiyelini saptamak veya dişi ve erkek fertilitesi üzerindeki etkilerini belirlemek için hiçbir resmi hayvan çalışması yapılmamıştır.

Cetuximab ve kemoterapi ajanlarının birlikte uygulanmasıyla ilgili klinik öncesi toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Bugüne kadar cetuximabın yara iyileştirme üzerindeki etkilerini inceleyen hiçbir klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır. Fakat klinik öncesi yara iyileştirme modelinde, EGFR seçici tirozin kinaz inhibitörlerinin yara iyileşmesini geciktirdiği gösterilmiştir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.