ERIOLAN 50 mg enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti için liyofilize toz ve çözücü (1 flakon+1 çözücü flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar, azotlu hardal analogları,

melfalan HCl

ATC Kodu: L01AA03

Bu belMge e50lf7a0 lsaayynıl,ı Eilkekitroinşilkeİvmlzia Kbainrunaulukyialrlınecya iecleiktraonnitkio-lnareaok pimlzaaslatnimkışatırj.aDnodküüımmr.anİhkttipsb://iwsw-2w-.tkurlkoiyreo.geotvi.tlr/sgagrluikb-tiutcnk-uenbysher adresibndierninkoodnetrnol ekdialerbbilior.nGyüuvemnli ealerkatronüikrüimnzlaearsilınillienaynoılduır.şDDuomküum,anDın dNoğArulagmua akondiun: 17Z1-AnxiZtrWo5j6eZnmxtXüMre0FvyiYniUleyS3kko0Qv3aNlRent

bağlanması yoluyla alkilasyonu mümkün kılar, DNA'nın iki zinciri arasında çapraz bağ oluşturur ve böylece hücre replikasyonunu önler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Oral yolla alınan melfalanın emilimi, ilacın kanda ilk ortaya çıkışı ve doruk plazma

konsantrasyonuna ulaşma zamanı ile ilgili olarak yüksek derecede değişkendir.

Melfalanın mutlak bioyararlanım çalışmalarında ortalama mutlak biyoyararlanım %56- 85

arasındadır.

Miyeloblasyon tedavisi ile ilişkili olarak emilimdeki değişkenlikten kaçınmak için intravenöz uygulama yapılabilir.

Dağılım

Melfalan bildirilen %69- 78'lik bağlanma oranıyla plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır. Genellikle standart doz tedavisi ile elde edilen plazma konsantrasyonlarında proteinlere bağlanmanın doğrusal olduğuna dair kanıt vardır, ancak yüksek dozlarla yapılan tedavilerde gözlenen konsantrasyonlarda bağlanma konsantrasyona bağımlı hale gelebilir. %55- 60'lık bağlanma oranıyla serum albumini majör bağlanma proteinidir ve %20 oranında da, asit glikoproteine bağlanır. Buna ilave olarak melfalan bağlanma çalışmaları, plazma proteinleri ile alkilasyon reaksiyonuna bağlı olarak geri dönüşümsüz bileşenin varlığını göstermiştir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu on hastaya 5 ila 23 mg/m vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) arasında değişen dozların iki dakikalık infüzyon uygulamasını müteakip, kararlı durumdaki ve merkezi kompartmandaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 29,1 ± 13,6 litre ve 12,2 ± 6,5 litre olmuştur.

2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m vücut yüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, kararlı durum ve merkezi kompartman ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 40,2 ± 18,3 litre ve 18,2 ± 11,7 litre olmuştur

Melfalan kan beyin bariyerinden sınırlı penetrasyon gösterir. Birkaç araştırıcı serebrospinal sıvıdan örnek almış ve ölçülebilir düzeyde ilaç bulamamıştır. Çocuklar üzerinde yapılan tek yüksek doz çalışmada düşük konsantrasyonlar (plazmadakinin ~ %10'u) gözlenmiştir.

Biyotransformasyon

In vivo ve in vitro veriler, insanlarda ilacın yarılanma ömründe enzimatik metabolizmadan

ziyade spontan yıkımlanmanın majör belirleyici olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon

Oral yolla 0,6 mg/kg vücut ağırlığı melfalan verilen 13 hastada, plazma ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü 90 ± 57 dakikadır, 24 saat sonra ilacın %11'i idrarda bulunmuştur.

0,5 – 0,6 mg/kg vücut ağırlığı tek bolus doz verilen 8 hastada, kompozit başlangıç ve terminal

Bu belygae r5ı0l7a0nsamyıalı Eölemktrornüik sİmırzaa sKıaynluanu 7uy,a7rınc±a e3le,k3trondikaoklairkakaimvzealan1m0ış8tır.±Dok2ü0m,a8n hdttpask://iwkwaw.otulrakiryae.kgovr.atr/psaogrlik-etidtcikl-mebyisştir. adresiMndeenlkfoanltaronl edielenbijleirk. Gsüiyveonlni uelenkutronmik iümtzeaaakslıipile, ayhnıadısrt. aDloakrüımnanınpddlooağzrumlaamsaıknoddua: 1Zs1ırAaxsZıWy5l6aZm6xX0M0dFayYkniUkyaS3kv0eQ3N1R05

dakikada pik seviyelere ulaşan monohidroksimelfalan ve dihidroksimelfalan tespit edilmiştir. Melfalan in vitro (37°C) olarak hastaların serumuna ilave edildiğinde de 126 ± 6 dakikalık benzer bir yarılanma ömrü görülmüştür; bu da insanlarda ilacın yarılanma ömrünün majör belirleyicisinin enzimatik metabolizmadan ziyade spontan yıkımlanma olduğunu göstermektedir.

Over kanserli veya multipl miyelomlu 10 hastaya 5 ila 23 mg/m vücut yüzey alanı (yaklaşık 0,1 ila 0,6 mg/kg vücut ağırlığı) aralığındaki dozların iki dakikalık infüzyonunu müteakip, havuzlanmış başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,1 ± 6,6 dakika ve 76,9 ± 40.7 dakika olmuştur. 342,7 ± 96,8 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Zorlu diürez ile intravenöz olarak yüksek doz (140 mg/m vücut yüzey alanı) melfalan verilen 15 çocuk ve 11 yetişkinde, ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü 6,5 ± 3,6 dakika ve 41,4 ± 16,5 dakika olarak bulunmuştur. 2 ila 20 dakikalık infüzyonla 70 ve 200 mg/m vücut yüzey alanı arasında dozlar verilen çeşitli maliniteleri olan 28 hastada, ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 8,8 ± 6,6 dakika ve 73,1 ± 45,9 dakika olmuştur. Ortalama klerens 564,6 ± 159,1 mL/dakika olmuştur.

İleri evre malign melanomlu 11 hastada 1,75 mg/kg vücut ağırlığı dozda melfalan ile hipertermik (39°C) alt ekstremite perfüzyonunu müteakip ortalama başlangıç ve terminal yarılanma ömrü sırasıyla 3,6 ± 1,5 dakika ve 46,5 ± 17,2 dakika olarak kaydedilmiştir. 55 ± 9,4 mL/dakikalık ortalama klerens kaydedilmiştir.

Özel hasta popülasyonları

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinde melfalan klerensi azalabilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama

şekli). Yaşlılar

Yaş ve melfalan klerensi veya melfalan terminal eliminasyon yarılanma ömrü arasında hiç bir

korelasyon gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Melfalan ile insanlarda mutajenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Melfalan hayvanlarda mutajeniktir ve ilaçla tedavi edilen hastalarda kromozom sapmaları gözlenmiştir.

Karsinojenisite

Diğer alkilleyici ajanlarda da yaygın olduğu şekilde, melfalanın da lökemojenik olduğu rapor edilmiştir. Amiloid, malign melanom, multipl melanom, makroglobülinemi, soğuk aglutinin sendromu ve over kanseri gibi hastalıklar için melfalan tedavisinden sonra oluşan akut lösemi raporları vardır.

Alkilleyici ajan alan ve almayan over kanserli hastaların bir karşılaştırması, melfalan dahil alkilleyici ajan kullanımının akut lösemi insidansını önemli derecede artırdığını göstermiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1Z1AxZW56ZmxXM0FyYnUyS3k0Q3NR

Melfalan kullanımı düşünüldüğünde potansiyel terapötik faydaya karşı lökemojenik risk dengelenmelidir.

Fertilite

Melfalan premenopozal kadınlarda, önemli sayıdaki hastada amenoreye neden olacak şekilde, over fonksiyonunun baskılanmasına neden olur.

Melfalanın spermatojenez üzerinde advers bir etkiye sahip olabileceğine ilişkin bazı hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlar mevcuttur. Bundan dolayı, melfalanın erkek hastalarda geçici veya kalıcı kısırlığa neden olabilmesi mümkündür.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.