3.   FARMASÖTİK FORMU

Sert kapsül

Siyah mürekkeple “150 mgâ€� baskılı pembe renkli opak gövde ve siyah mürekkeple “VISMOâ€� baskılı gri renkli opak kapak. Kapsül boyu no:1'dir (19,0 x 6,6 mm boyutlarında).

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERIVEDGE'in,

cerrahi, radyoterapi ve diğer lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve tekrar bu tedavilerin uygulanamadığı progresif, semptomatik lokal ileri cildin bazal hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ERIVEDGE, 4.1 Terapötik Endikasyonlar bölümünde belirtilen hastalık alanında

uzmanlaşmış bir hekim tarafından reçete edilmeli ve bu hekimin gözetimi altında

kullanılmalıdır.

Pozoloji:

Önerilen doz günde bir kez alınan bir adet 150 mg kapsüldür.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisine, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite görülmesine kadar devam edilmiştir. Hastanın toleransına göre 4 haftalık tedavi kesintilerine izin verilmiştir.

Her hastaya göre optimum tedavi süresi değiştiğinden tedaviye devam etmenin faydaları düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:

ERIVEDGE oral kullanım içindir. Kapsüller günde bir kez, aç veya tok karnına suyla bütün halde yutularak alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Hastalara veya Sağlık Mesleği Mensuplarına istenmeyen maruziyeti engellemek için hiçbir durumda kapsüller açılmamalıdır.

Atlanan dozlar:

ERIVEDGE dozunu almayı unutan veya atlayan hastalar, unutulan dozu dengelemek için çift doz almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin vismodegibin eliminasyonunu etkilemesi beklenmez ve doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlı veri bulunmaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, istenmeyen etkiler açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği için Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu (NCI-ODWG) kriterleri temelinde tanımlanan hafif, orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2):

Hafif: Total bilirubin (TB) ≤normalin üst limiti (NÜS), aspartat aminotransferaz (AST)>NÜS veya NÜS<TB≤1,5 x NÜS, AST herhangi bir değer

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları

ERIVEDGE gebe kadınlara uygulandığında embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.6). Vismodegib gibi Hedgehog yolu inhibitörlerinin (bkz. Bölüm 5.1) çeşitli hayvan türlerinde embriyotoksik ve/veya teratojenik olduğu ve gelişmekte olan embriyoda veya fetüste kraniyofasyal anomaliler, orta hat kusurları ve uzuv bozuklukları gibi ciddi şekil bozukluklarına neden olabileceği kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 5.3). ERIVEDGE gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için kriterler

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı'nda çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar şöyle tanımlanmaktadır:

Cinsel olgunluğa sahip bir kadın;

Geçmiş 12 ardışık ay içerisinde herhangi bir zamanda menstrüel periyot yaşamış olması,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanılan diğer ilaçların vismodegib üzerindeki etkileri

Vismodegib ve pH arttırıcı ajanlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, her vismodegib uygulamasından 2 saat önce verilen 20 mg rabeprazol (bir proton pompa inhibitörü) ile

7 günlük eşzamanlıtedavidensonravismodegib bağlı olmayan ilaç

konsantrasyonlarında %33 azalma olduğunu göstermiştir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir.

Vismodegib ve CYP450 inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, günlük 400 mg flukonazol (orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü) ile eşzamanlı tedaviden sonra 7. günde vismodegib bağlı olmayan ilaç konsantrasyonlarında %57 artış olduğunu göstermiştir ancak bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir. Günlük 200 mg itrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü), sağlıklı gönüllülerde 7 günlük eşzamanlı tedavi ardından vismodegib EAA değerini etkilememiştir.

Vismodegib ve P-gp inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulgularına göre, sağlıklı gönüllülerde vismodegib ve itrakonazol (güçlü P-glikoprotein inhibitörü) arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Vismodegib, CYP indükleyicilerle (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron olarak anılan St. John's wort veya Hypericum perforatum isimli bitkisel ilaç) birlikte kullanıldığında, vismodegib maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Vismodegibin eş zamanlı kullanılan ilaçlar üzerindeki etkileri Kontraseptif Steroidler

Kanser hastalarında yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları, etinil estradiol

ve noretindron için sistemik maruziyetin vismodegible birlikte kullanıldıklarında değişmediğini göstermiştir. Ancak, etkileşim çalışması yalnızca 7 gün süreli olmuştur ve daha uzun süreli tedavide vismodegibin kontraseptif steroidleri metabolize eden bir enzim indükleyicisi olduğu göz ardı edilemez. İndüksiyon kontraseptif steroidlerin sistemik maruziyetinin düşmesine, dolayısıyla kontraseptif etkililiğinin düşmesine yol açabilir.

Spesifik Enzimler ve Taşıyıcılar Üzerine Etkiler

İn vitro çalışmalar, vismodegibin meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü olarak rol alma potansiyeli olduğunu ortaya koymaktadır. İn vivo etkileşim verileri mevcut değildir. Vismodegibin, rosuvastatin, topotekan ve sülfasalazin gibi, bu proteinle taşınan ilaçların maruziyetini arttırma olasılığı göz ardı edilemez. Eş zamanlı kullanım dikkatle uygulanmalıdır ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Vismodegib ve CYP450 substratları arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimleri olması beklenmemektedir. İn vitro, CYP2C8 vismodegib inhibisyonu için en hassas CYP izoformudur. Ancak, kanser hastalarında yapılan ilaç-ilaç etkileşim çalışması sonuçları rosiglitazonun (bir CYP2C8 substratı) sistemik maruziyetinin vismodegible birlikte kullanıldığında değişmediğini göstermiştir. Dolayısıyla, vismodegib tarafından CYP enzimleri in vivo inhibisyonu göz ardı edilebilir.

İn vitro, vismodegib OATP1B1'in bir inhibitörüdür. Vismodegibin, bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan ve statinler gibi OATP1B1 substratlarının maruziyetini arttırdığı göz ardı edilemez. Özellikle vismodegible statinlerin birlikte kullanımı sırasında dikkatliolunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar

Vismodegibin yol açabileceği embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları riski nedeniyle, ERIVEDGE kullanan kadınlar gebe olmamalı veya tedavi boyunca ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar gebe kalmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı'na uymayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ERIVEDGE kontrendikedir.

Gebelik veya menstrüel periyodun atlanması durumunda

Eğer hasta gebe kalırsa, menstrüel periyodu atlarsa veya herhangi bir sebepten dolayı gebe olabileceğinden şüpheleniyorsa, derhal doktoruna haber vermelidir.

ERIVEDGE tedavisi sırasında menstrüel periyodun atlanması halinde tıbbi değerlendirme ve doğrulanma yapılana kadar hasta gebe olarak kabul edilmelidir.

Kadınlar ve Erkeklerde Kontrasepsiyon Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ERIVEDGE tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi bariyer yöntemi olmak üzere iki farklı kabul edilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Menstrüel periyotları düzensiz olan ya da durmuş olan çocuk doğruma potansiyeline sahip kadınlar etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında verilen tavsiyelere uymalıdır.

Erkekler

Vismodegib sperme geçmektedir. Gebelik sırasında muhtemel fetüs maruziyetini önlemek için, erkek hastalar vazektomi sonrasında dahi, tedavi süresince ve son ERIVEDGE dozunu takip eden 2 ay süresince kadınlarla cinsel ilişki sırasında prezervatif (mümkünse spermisitli) kullanmalıdır.

Aşağıda, yüksek ölçüde efektif doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır:

Hormonal depo enjeksiyonu

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERIVEDGE'in araç sürme ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur ya da bu etki ihmal edilebilir seviyededir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Hastaların %30'undan fazlasında meydana gelen en yaygın istenmeyen etkiler kas spazmları (%74,6), alopesi (%65,9), disguzi (%58,7), kilo kaybı (%50), yorgunluk

(%47,1), mide bulantısı (%34,8) ve diyare (%33,3) idi.

İstenmeyen etkilerin tablo halindeki özeti

İstenmeyen etkiler aşağıdaki Tablo 1'de sistem organ sınıfına (SOS) ve mutlak sıklık değerine göre gösterilmiştir.

Sıklık değerleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek ( ≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

ERIVEDGE'in güvenliliği, metastatik (mBHK) ve lokal ileri bazal hücreli karsinomu (liBHK) içeren ileri evre bazal hücreli karsinom (ieBHK) için tedavi gören 138 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan alınan sonuçlara göre derlenmiştir. Bu dört adet açık etiketli faz 1 ve 2 klinik çalışmada, hastalar ≥150 mg dozajlarda en az bir doz ERIVEDGE monoterapisi ile tedavi edilmiştir. >150 mg dozlar klinik çalışmalarda yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olmamıştır ve >150 mg dozlar uygulanan hastalar analize dahil edilmiştir. Ek olarak, 150 mg vismodegible tedavi edilen 1215 ieBHK hastasının dahil edildiği onay sonrası dönem çalışmasında güvenlilik değerlendirilmiştir. Genel olarak güvenlilik profili, metastatik bazal hücreli karsinomu (mBHK) olan hastalar ile lokal ileri evre bazal hücreli karsinomu (liBHK) olan hastalarda ve tüm çalışmalar arasında aşağıda anlatıldığı gibi tutarlı olmuştur.

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisi uygulanan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Bilinmiyor
Endokrin hastalıkları			Erken ergenlik****
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştahta azalma	Dehidratasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Disguzi Aguzi	Hipoguzi
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı Diyare Konstipasyon Kusma Dispepsi	Üst abdominal ağrı Abdominal ağrı
Hepatobiliyer hastalıklar		Hepatik enzimlerde yükselme**	İlaca bağlı karaciğer hasarı*****
Deri ve derialtı doku hastalıkları	Alopesi Pirürit Döküntü	Madarosis (Kirpik ve kaşlarda dökülme) Anormal tüylenme	Stevens-Johnson sendromu (SJS)/Toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların (DRESS) eşlik ettiği ilaç reaksiyonları ve Akut Generalize Ekzantematöz Püstülozis (AGEP) ******
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik	Kas spazmları Artralji	Sırt ağrısı Kas iskelet göğüs ağrısı	Prematür epifiz kapanması ****

		Miyalji Yan ağrısı Kas iskelet sistemi ağrısı Kan kreatinin fosfokinaz yükselmesi***
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Kilo kaybı Halsizlik Ağrı	Asteni

Advers olayların derecelerine dair tüm raporlamalar, özellikle belirtilmediği sürece, Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute) – Advers Olaylar için Yaygın Terminoloji v 3.0 kullanılarak yapılmıştır.

* Yapılan klinik çalışmalarda, ileri evre bazal hücreli karsinomu olan 138 hastadan 10'u çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadındır. Bu kadınlardan 3'ünde (%30) amenore görülmüştür.

** Bu terimleri içerir; anormal karaciğer fonksiyon testleri, yükselmiş kan bilirubini, yükselmiş gama-glutamil transferaz, yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alkalin fosfataz, yükselmiş karaciğer enzimleri.

*** Onay sonrası çalışmada güvenliliğin değerlendirildiği 1215 hastada gözlenmiştir.

****Pazarlama sonrası dönemde medulablastomalı hastalarda ayrı vakalar görülmüştür. (bkz. Bölüm 4.4)

***** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda ilaca bağlı karaciğer hasarı bildirilmiştir.

****** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda Ciddi Kutanöz Advers Olay vakaları (SJS/TEN, DRESS ve AGEP dahil) bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ERIVEDGE, önerilen 150 mg günlük dozdan 3,6 kat daha yüksek dozlarda uygulanmıştır. Bu klinik çalışmalar sırasında plazma ilaç düzeyleri veya toksisitede artış görülmemiştir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XJ01

Etki mekanizması

Vismodegib, Hedgehog yolağının oral olarak uygulanan küçük moleküllü inhibitörüdür. Smoothened transmembran protein (SMO) üzerinden Hedgehog yolağı sinyal iletimi, GLI (Glioma-associated onkogene: gliomla ilişkilendirilmiş onkojen) transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna ve nükleer lokalizasyonuna ve Hedgehog hedef genlerinin indüklenmesine neden olur. Bu genlerin birçoğu çoğalma, sağkalım ve farklılaşmada rol oynar. Vismodegib, SMO proteinine bağlanıp inhibe ederek Hedgehog sinyal transdüksiyonunu bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) çalışması, uluslararası, tek kollu, çok merkezli, açık etiketli, 2 kohortlu bir çalışmadır. Metastatik Bazak Hücreli Karsinom (mBHK), deriden lenf nodları, akciğer, kemikler ve/veya iç organlar gibi vücudun diğer kısımlarına yayılmış BHK olarak tanımlanır. Lokal İleri Bazal Hücreli Karsinom (liBHK), kutanöz lezyonları cerrahi için uygun olmayan (ameliyat edilemeyen, küratif rezeksiyonun muhtemel gözükmediği birden çok kez rekürans görülen veya cerrahi işlemin önemli deformiteye veya morbiditeye neden olacağı) ve radyoterapinin başarısız veya kontrendike olduğu veya uygun olmadığı hastalardaki BHK için tanımlanmıştır. Çalışmaya kaydedilmeden önce BHK tanısı histoloji yoluyla doğrulanmıştır. En az bir İleri Evre Bazal Hücreli Karsinom (ieBHK) lezyonu olan ve çalışmaya dahil etme kriterlerini karşılayan Gorlin sendromu hastaları da çalışmaya alınmıştır. Hastalara günlük 150 mg oral ERIVEDGE dozuyla tedavi uygulanmıştır.

Etkililiğin değerlendirilebileceği popülasyonda medyan yaş 62'dir (hastaların %46'sı en az 65 yaşındadır), %61'i erkektir ve %100'ü beyazdır. mBHK kohortu için, cerrahi (%97), radyoterapi (%58) ve sistemik tedaviler (%30) dahil olmak üzere hastaların %97'sine daha önce tedavi uygulanmıştır. liBHK kohortu için (n=63), cerrahi (%89), radyoterapi (%27) ve sistemik/topikal tedaviler (%11) dahil olmak üzere hastaların %94'üne daha önce tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi süresi 12,9 aydır (aralık, 0,7 ila 47,8 aydır).

Birincil sonlanım noktası, bağımsız inceleme merkezi (IRF) tarafından Tablo 2'de açıklanan şekilde değerlendirilen objektif yanıt oranıdır. Objektif yanıt, en az 4 hafta arayla iki ardışık değerlendirmeyle belirlenen tam veya kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. mBHK kohortunda, tümör yanıtı Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon 1.0 uyarınca değerlendirilmiştir. liBHK kohortunda tümör yanıtı, harici tümörün ve ülserasyonun görsel değerlendirmesi, tümör görüntüleme (uygun ise) ve tümör biyopsisi temel alınarak değerlendirilmiştir. liBHK kohortundaki hasta şu kriterlerin en az birini karşılıyorsa ve hastada progresyon görülmediyse yanıt veren olarak kabul edilir: (1) hedef lezyonlarda başlangıca göre radyolojik olarak ölçülen lezyon boyutunda ≥ %30 azalma [en uzun çap toplamı]; (2) gözle görülebilen hedef lezyonların boyutunda başlangıca göre en uzun çap toplamında

≥ %30 azalma; (3) tüm hedef lezyonlarda tam ülserasyon kaybı. Ana veriler Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2 SHH4476g Objektif Yanıt Oranı (çalışmaya son hasta alımından sonra IRF tarafından 21 aylık ve Araştırıcı tarafından 39 aylık takip): Etkililik-Değerlendirilebilir Hastalar*

	IRF Değerlendirmesi ile mBHK (n = 33)	IRF Değerlendirmesi ile liBHK** (n =63)	Araştırmacı Değerlendirmesi ile mBHK (n = 33)	Araştırmacı Değerlendirmesi ile liBHK** (n =63)
Yanıt Verenler	11 (% 33,3 )	30 (% 47,6)	16 (% 48,5)	38 (% 60,3)
Genel Yanıt için %95 GA	(%19,2 ; % 51,8)	(% 35,5 ; % 60,6)	(% 30,8 ; % 66,2)	(% 47,2 ; % 71,7)
Tam Yanıt	0	14 (% 22,2)	0	20 (% 31,7)
Kısmi Yanıt	11 (% 33,3)	16 (% 25,4)	16 (% 48,5)	18 (% 28,6)
Stabil Hastalık	20	22	14	15
Progresif Hastalık	1	8	2	6
Medyan Yanıt Süresi (ay)	7,6	9,5	14,8	26,2
(%95 GA)	(5,5 ; 9,4)	(7,4 ; 21,4)	(5,6 ; 17)	(9,0 ; 37,6)
Medyan Progresyonsuz Sağkalım (ay)	9,5	9,5	9,3	12,9
(95 % GA)	(7,4 ; 11,1)	(7,4 ; 14,8)	(7,4 ; 16,6)	(10,2 ;28,0)
Medyan Genel Sağkalım (ay) (%95 GA)			33,4 (18,1 ; DS)	DS (DS ; DS)
1-yıl sağkalım oranı (%95 GA)			% 78,7 (64,7 ; 92,7)	% 93,2 (86,8 ; 99,6)

DS: Değeri saptanamamaktadır.

* Etkililiğin değerlendirilebileceği hasta popülasyonu, arşiv doku veya temel biyopsisi bağımsız bir patolog tarafından BHK ile tutarlı olarak yorumlanan, araştırılmakta olan ilaçtan herhangi bir miktarda alan, çalışmaya katılmış tüm hastalar olarak tanımlanmıştır.

Hedef lezyonların ucundaki en uzun boyutların toplamındaki (SLD) artışın ≥ %20 olması (radyolojik veya harici olarak görsel değerlendirme ile)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

540 mg ERIVEDGE sonrasında maruziyette dozla orantılı artış görülmemesinden anlaşıldığı üzere, absorpsiyon doyurulabilirdir. Klinik olarak ilgili koşullarda (kararlı durum), vismodegibin farmakokinetiği gıdalardan etkilenmez. Bu nedenle, ERIVEDGE yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Vismodegib için dağılım hacmi düşüktür, 16,4 ila 26,6 L aralığında değişir. Vismodegibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda yüksektir (%97). Vismodegib insan serum albüminine ve alfa-1-asit glikoproteine (AAG) bağlanır. AAG'ye in vitro bağlanma, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda doyurulabilirdir. İnsanlarda eks vivo plazma proteinine bağlanma

>%99'dur. Vismodegib konsantrasyonları AAG düzeyleriyle büyük oranda korelasyon gösterir, AAG ve toplam ilaç tüketim süresi paralel dalgalanma gösterir ve bağlanmamış ilaç düzeyleri sürekli olarak düşüktür.

Biyotransformasyon:

Vismodegib, metabolizma ve ana ilacın atılımının birleşimiyle yavaşça elimine edilir. Vismodegib plazmada baskındır, toplam dolaşımdaki ilaçla ilgili bileşenlerin %98'inden fazlasını temsil eden konsantrasyona sahiptir. Vismodegibin insanlardaki metabolik yolları oksidasyon, glukuronidasyon ve yaygın olmayan bir piridin halkası bölünmesini içerir. CYP2C9'un vismodegibin in vivo metabolizasyonuna kısmen katkıda bulunduğu görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretli ilacın oral uygulanmasını takiben vismodegib absorbe edilir ve metabolizma ile ana ilacın atılmasının birleşimiyle yavaşça elimine edilir; bunun çoğunluğu dışkıda geri kazanılır (uygulanan dozun %82'si) uygulanan dozun %4,4'ü idrarda geri kazanılır. Vismodegib ve ilişkili metabolik ürünleri esasen karaciğer yoluyla elimine edilir. Tek oral dozu takiben vismodegib, 12 günlük terminal yarı ömre sahiptir.

Vismodegibin kararlı halde gözle görülür yarılanma ömrünün, devamlı günlük dozlama ile 4 gün olduğu belirlenmiştir. Devamlı günlük dozlama ile, vismodegib toplam plazma konsantrasyonlarında 3 kat akümülasyon olmaktadır.

Vismodegib in vitro koşullarda UGT2B7'yi inhibe eder ve inhibisyonun bağırsakta in vivo olarak gerçekleşebileceği ihmal edilemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sürekli günde bir kez dozlama sonrasında, vismodegib farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı görülür. Tek doz yarı ömrü dikkate alındığında, hastalardaki kararlı durum plazma konsantrasyonları beklenenden hızlı elde edilir (genellikle sürekli günlük dozlamanın yaklaşık 7. gününe kadar) ve beklenenden düşük birikim görülür. Kararlı durumda vismodegibin görünen yarı ömrünün sürekli günlük dozlama durumunda 4 gün olduğu tahmin edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara ilişkinsınırlıverimevcuttur.ieBHK'lı hastalarda yapılan klinik

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın vismodegibin kararlı durum konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

121 erkek ve 104 kadından alınan verilerin toplandığı popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet vismodegib farmakokinetiğini etkilememektedir.

Irk:

Beyaz ırk dışındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Beyaz ırktan olmayan hastaların sayısı toplam popülasyonun (6 Siyahi, 219 Beyaz) %3'ünden azını kapsadığı için, popülasyon farmakokinetiğinde ırk bir alt kol olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Oral uygulanan vismodegib böbreklerden düşük düzeyde atılır. Bu nedenle hafif ve orta düzeyde böbrek yetmezliğinin, vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermesi beklenmez. Hafif (BYA –Beden Yüzey Alanı- indeksine göre KrKl 50 ila 80 mL/dak, n=58) ve orta (BYA indeksine göre KrKl 30 ila 50 mL/dak, n=16) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analiz temelinde, böbrek fonksiyonunda hafif ve orta düzeyde bozukluk vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çok kısıtlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Vismodegibin majör eliminasyon yolakları karaciğer metabolizmasını ve biliyer/intestinal sekresyonu kapsar. Birden fazla vismodegib dozu ardından, karaciğer yetmezliği (yetmezliğin derecesi hastanın AST ve total bilirubin düzeylerine göre belirlenmiştir) olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; hafif (NCI-ODWG kriterleri, n=8), orta (NCI-ODWG kriterleri, n=6) ve şiddetli (NCI-ODWG kriterleri, n=3) karaciğer yetmezliği olan hastalarda vismodegibin farmakokinetik profilinin karaciğer fonksiyonu normal olgulara (n=9) benzer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ERIVEDGE'in klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi

Genel olarak, ERIVEDGE'in sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarındaki tolerabilitesi, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma dahil spesifik olmayan toksisite belirtileriyle kısıtlanmıştır. Klinik açıdan önemli maruziyetlerdeki ilave bulgular: dışkı değişimleri, iskelet kasının seğirmesi veya tremor, alopesi, patilerde şişme, foliküler hiperkeratoz ve enflamasyon ile LDL ve HDL kolesterol artışı olmuştur. Klinik açıdan önemli maruziyetlerde bazı köpeklerde hematokrit veya trombosit sayısında azalma gözlenmiştir; bununla birlikte, etkilenen hayvanların kemik iliğinde primer etkiye ilişkin bir kanıt saptanmamıştır.

Karsinojenisite çalışmaları fare ve sıçanlarda gerçekleştirilmiştir. Karsinojenik potansiyel sadece sıçanlarda tanımlanmış olup, pilomatriksomalar ve keratoakantomlar dahil sırası ile önerilen insan dozunda kararlı-durum EAA ≥ 0,1-kat ve ≥0,6-kat benign saç folikül tümörleri ile limitlidir. Benign saç folikül tümörleri ERIVEDGE klinik çalışmalarında bildirilmemiştir ve bu bulgunun insanlar için önemi açık değildir.

Mutajenite

İn vitro testlerde (ters bakteriyel mutagenez [Ames] ve insan lenfosit kromozom aberasyon testleri) veya in vitro sıçan kemik iliği mikronükleus testinde genotoksisiteye dair bir kanıt yoktur.

Fertilite

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, sperm keselerinin net ağırlıklarında belirgin artış ve prostat net ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, organ ağırlığının genel vücut ağırlığına oranı; epididimis, epidim kuyruğu, testis ve sperm keseleri için belirgin artış göstermiştir. Aynı çalışmada, erkek üreme organlarında histopatolojik sonuçlara rastlanmamış ve hareketli sperm yüzdesi de dahil olmak üzere fertilite sonlanım noktalarında tedavi süresince (100 mg/kg/gün) ve iyileşme evresinde (kararlı durumda önerilen insan dozunun EAA (eğri altında kalan alan) 1,3 katına tekabül eden) etki görülmemiştir. Ek olarak, 26 haftaya ulaşan ve cinsel açıdan olgun sıçan ve köpeklerle yapılan vismodegib genel toksiside çalışmasında, erkek üreme organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Cinsel açıdan olgun olmayan ve günde 50 mg/kg ve fazlası vismodegib uygulanan köpeklerle yapılan 4 haftalık vismodegib genel toksisite çalışması sonucunda, dejenere germ hücre sayısında artış ve hipospermi gözlenmiştir.

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, günde 100 mg/kg vismodegible olan tedavinin kesilmesinin hemen ardından azalmış implantasyon, artmış preimplantasyon kayıp yüzdesi ve azalmış canlı embriyolu anne hayvan sayısı da dahil olmak üzere dişi üreme organları üzerinde vismodegib ile ilişkili etkiler gözlenmiştir. 16 haftalık iyileşme sürecinin ardından benzer sonuçlar gözlenmemiştir. Bağlantılı hiçbir histopatolojik değişiklik görülmemiştir. Dişi sıçanlarda günde 100 mg/kg, önerilen insan dozunun EAA denge durumunun 1,2 katına tekabül eder. Buna ilaveten, 26 haftalık genel toksisite araştırmasında günde 100 mg/kg vismodegib tedavisi süresince korpus luteum miktarında azalma gözlemlenmiş ve bu etki 8 haftalık iyileşme süresi sonrasında tersine dönmemiştir.

Teratojenite

Gebe sıçanlara organogenez sırasında vismodegib uygulanan bir embriyofetal gelişim çalışmasında, vismodegib plasentayı geçmiştir ve konseptüs için ciddi düzeyde toksiktir. Hastalarda tipik kararlı hal maruziyetinin %20'sine denk gelen bir dozda anne hayvanların fetüslerinde kraniyofasiyal anormallikler, açık perine ve eksik ve/veya birleşik parmak gibi şekil bozuklukları gözlenmiştir ve daha yüksek dozlarda %100 embriyoletalite vakası görülmüştür.

Postnatal gelişim

Vismodegibin postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için özel çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, sıçan toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetlerde postnatal gelişim risk ileilişkilidişgelişimiüzerinde geri döndürülemez ciddi

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Mikrokristalin selüloz PH101

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) Sodyum lauril sülfat

Povidon (K29/32)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A) Talk

Magnezyum stearat

Kapsül kılıfı

Kırmızı demir oksit (E172) Siyah demir oksit (E172) Titanyum dioksit (E171) Jelatin (sığır jelatini)

Baskı mürekkebi

Şellak cila (Lak böceğinin (Laccifer Lacca Kerr) lak salgı maddesinden elde edilmektedir)

Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

Nemden korumak için şişeyi ağzı sıkıca kapalı halde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 kapsül içeren, çocuk korumalı kapağı olan HDPE şişe. Her kutu bir adet şişe içermektedir. Şişe kapağının malzemesi polipropilendir. Kapağın iç kısmı, alüminyum folyo kaplı cilalı köpük plakadan oluşur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikâ€�lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.