5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XJ01

Etki mekanizması

Vismodegib, Hedgehog yolağının oral olarak uygulanan küçük moleküllü inhibitörüdür. Smoothened transmembran protein (SMO) üzerinden Hedgehog yolağı sinyal iletimi, GLI (Glioma-associated onkogene: gliomla ilişkilendirilmiş onkojen) transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna ve nükleer lokalizasyonuna ve Hedgehog hedef genlerinin indüklenmesine neden olur. Bu genlerin birçoğu çoğalma, sağkalım ve farklılaşmada rol oynar. Vismodegib, SMO proteinine bağlanıp inhibe ederek Hedgehog sinyal transdüksiyonunu bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) çalışması, uluslararası, tek kollu, çok merkezli, açık etiketli, 2 kohortlu bir çalışmadır. Metastatik Bazak Hücreli Karsinom (mBHK), deriden lenf nodları, akciğer, kemikler ve/veya iç organlar gibi vücudun diğer kısımlarına yayılmış BHK olarak tanımlanır. Lokal İleri Bazal Hücreli Karsinom (liBHK), kutanöz lezyonları cerrahi için uygun olmayan (ameliyat edilemeyen, küratif rezeksiyonun muhtemel gözükmediği birden çok kez rekürans görülen veya cerrahi işlemin önemli deformiteye veya morbiditeye neden olacağı) ve radyoterapinin başarısız veya kontrendike olduğu veya uygun olmadığı hastalardaki BHK için tanımlanmıştır. Çalışmaya kaydedilmeden önce BHK tanısı histoloji yoluyla doğrulanmıştır. En az bir İleri Evre Bazal Hücreli Karsinom (ieBHK) lezyonu olan ve çalışmaya dahil etme kriterlerini karşılayan Gorlin sendromu hastaları da çalışmaya alınmıştır. Hastalara günlük 150 mg oral ERIVEDGE dozuyla tedavi uygulanmıştır.

Etkililiğin değerlendirilebileceği popülasyonda medyan yaş 62'dir (hastaların %46'sı en az 65 yaşındadır), %61'i erkektir ve %100'ü beyazdır. mBHK kohortu için, cerrahi (%97), radyoterapi (%58) ve sistemik tedaviler (%30) dahil olmak üzere hastaların %97'sine daha önce tedavi uygulanmıştır. liBHK kohortu için (n=63), cerrahi (%89), radyoterapi (%27) ve sistemik/topikal tedaviler (%11) dahil olmak üzere hastaların %94'üne daha önce tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi süresi 12,9 aydır (aralık, 0,7 ila 47,8 aydır).

Birincil sonlanım noktası, bağımsız inceleme merkezi (IRF) tarafından Tablo 2'de açıklanan şekilde değerlendirilen objektif yanıt oranıdır. Objektif yanıt, en az 4 hafta arayla iki ardışık değerlendirmeyle belirlenen tam veya kısmi yanıt olarak tanımlanmıştır. mBHK kohortunda, tümör yanıtı Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon 1.0 uyarınca değerlendirilmiştir. liBHK kohortunda tümör yanıtı, harici tümörün ve ülserasyonun görsel değerlendirmesi, tümör görüntüleme (uygun ise) ve tümör biyopsisi temel alınarak değerlendirilmiştir. liBHK kohortundaki hasta şu kriterlerin en az birini karşılıyorsa ve hastada progresyon görülmediyse yanıt veren olarak kabul edilir: (1) hedef lezyonlarda başlangıca göre radyolojik olarak ölçülen lezyon boyutunda ≥ %30 azalma [en uzun çap toplamı]; (2) gözle görülebilen hedef lezyonların boyutunda başlangıca göre en uzun çap toplamında

≥ %30 azalma; (3) tüm hedef lezyonlarda tam ülserasyon kaybı. Ana veriler Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2 SHH4476g Objektif Yanıt Oranı (çalışmaya son hasta alımından sonra IRF tarafından 21 aylık ve Araştırıcı tarafından 39 aylık takip): Etkililik-Değerlendirilebilir Hastalar*

	IRF Değerlendirmesi ile mBHK (n = 33)	IRF Değerlendirmesi ile liBHK** (n =63)	Araştırmacı Değerlendirmesi ile mBHK (n = 33)	Araştırmacı Değerlendirmesi ile liBHK** (n =63)
Yanıt Verenler	11 (% 33,3 )	30 (% 47,6)	16 (% 48,5)	38 (% 60,3)
Genel Yanıt için %95 GA	(%19,2 ; % 51,8)	(% 35,5 ; % 60,6)	(% 30,8 ; % 66,2)	(% 47,2 ; % 71,7)
Tam Yanıt	0	14 (% 22,2)	0	20 (% 31,7)
Kısmi Yanıt	11 (% 33,3)	16 (% 25,4)	16 (% 48,5)	18 (% 28,6)
Stabil Hastalık	20	22	14	15
Progresif Hastalık	1	8	2	6
Medyan Yanıt Süresi (ay)	7,6	9,5	14,8	26,2
(%95 GA)	(5,5 ; 9,4)	(7,4 ; 21,4)	(5,6 ; 17)	(9,0 ; 37,6)
Medyan Progresyonsuz Sağkalım (ay)	9,5	9,5	9,3	12,9
(95 % GA)	(7,4 ; 11,1)	(7,4 ; 14,8)	(7,4 ; 16,6)	(10,2 ;28,0)
Medyan Genel Sağkalım (ay) (%95 GA)			33,4 (18,1 ; DS)	DS (DS ; DS)
1-yıl sağkalım oranı (%95 GA)			% 78,7 (64,7 ; 92,7)	% 93,2 (86,8 ; 99,6)

DS: Değeri saptanamamaktadır.

* Etkililiğin değerlendirilebileceği hasta popülasyonu, arşiv doku veya temel biyopsisi bağımsız bir patolog tarafından BHK ile tutarlı olarak yorumlanan, araştırılmakta olan ilaçtan herhangi bir miktarda alan, çalışmaya katılmış tüm hastalar olarak tanımlanmıştır.

Hedef lezyonların ucundaki en uzun boyutların toplamındaki (SLD) artışın ≥ %20 olması (radyolojik veya harici olarak görsel değerlendirme ile)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

540 mg ERIVEDGE sonrasında maruziyette dozla orantılı artış görülmemesinden anlaşıldığı üzere, absorpsiyon doyurulabilirdir. Klinik olarak ilgili koşullarda (kararlı durum), vismodegibin farmakokinetiği gıdalardan etkilenmez. Bu nedenle, ERIVEDGE yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Vismodegib için dağılım hacmi düşüktür, 16,4 ila 26,6 L aralığında değişir. Vismodegibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda yüksektir (%97). Vismodegib insan serum albüminine ve alfa-1-asit glikoproteine (AAG) bağlanır. AAG'ye in vitro bağlanma, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda doyurulabilirdir. İnsanlarda eks vivo plazma proteinine bağlanma

>%99'dur. Vismodegib konsantrasyonları AAG düzeyleriyle büyük oranda korelasyon gösterir, AAG ve toplam ilaç tüketim süresi paralel dalgalanma gösterir ve bağlanmamış ilaç düzeyleri sürekli olarak düşüktür.

Biyotransformasyon:

Vismodegib, metabolizma ve ana ilacın atılımının birleşimiyle yavaşça elimine edilir. Vismodegib plazmada baskındır, toplam dolaşımdaki ilaçla ilgili bileşenlerin %98'inden fazlasını temsil eden konsantrasyona sahiptir. Vismodegibin insanlardaki metabolik yolları oksidasyon, glukuronidasyon ve yaygın olmayan bir piridin halkası bölünmesini içerir. CYP2C9'un vismodegibin in vivo metabolizasyonuna kısmen katkıda bulunduğu görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretli ilacın oral uygulanmasını takiben vismodegib absorbe edilir ve metabolizma ile ana ilacın atılmasının birleşimiyle yavaşça elimine edilir; bunun çoğunluğu dışkıda geri kazanılır (uygulanan dozun %82'si) uygulanan dozun %4,4'ü idrarda geri kazanılır. Vismodegib ve ilişkili metabolik ürünleri esasen karaciğer yoluyla elimine edilir. Tek oral dozu takiben vismodegib, 12 günlük terminal yarı ömre sahiptir.

Vismodegibin kararlı halde gözle görülür yarılanma ömrünün, devamlı günlük dozlama ile 4 gün olduğu belirlenmiştir. Devamlı günlük dozlama ile, vismodegib toplam plazma konsantrasyonlarında 3 kat akümülasyon olmaktadır.

Vismodegib in vitro koşullarda UGT2B7'yi inhibe eder ve inhibisyonun bağırsakta in vivo olarak gerçekleşebileceği ihmal edilemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Sürekli günde bir kez dozlama sonrasında, vismodegib farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı görülür. Tek doz yarı ömrü dikkate alındığında, hastalardaki kararlı durum plazma konsantrasyonları beklenenden hızlı elde edilir (genellikle sürekli günlük dozlamanın yaklaşık 7. gününe kadar) ve beklenenden düşük birikim görülür. Kararlı durumda vismodegibin görünen yarı ömrünün sürekli günlük dozlama durumunda 4 gün olduğu tahmin edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalara ilişkinsınırlıverimevcuttur.ieBHK'lı hastalarda yapılan klinik

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın vismodegibin kararlı durum konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

121 erkek ve 104 kadından alınan verilerin toplandığı popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet vismodegib farmakokinetiğini etkilememektedir.

Irk:

Beyaz ırk dışındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Beyaz ırktan olmayan hastaların sayısı toplam popülasyonun (6 Siyahi, 219 Beyaz) %3'ünden azını kapsadığı için, popülasyon farmakokinetiğinde ırk bir alt kol olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Oral uygulanan vismodegib böbreklerden düşük düzeyde atılır. Bu nedenle hafif ve orta düzeyde böbrek yetmezliğinin, vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermesi beklenmez. Hafif (BYA –Beden Yüzey Alanı- indeksine göre KrKl 50 ila 80 mL/dak, n=58) ve orta (BYA indeksine göre KrKl 30 ila 50 mL/dak, n=16) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analiz temelinde, böbrek fonksiyonunda hafif ve orta düzeyde bozukluk vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çok kısıtlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Vismodegibin majör eliminasyon yolakları karaciğer metabolizmasını ve biliyer/intestinal sekresyonu kapsar. Birden fazla vismodegib dozu ardından, karaciğer yetmezliği (yetmezliğin derecesi hastanın AST ve total bilirubin düzeylerine göre belirlenmiştir) olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; hafif (NCI-ODWG kriterleri, n=8), orta (NCI-ODWG kriterleri, n=6) ve şiddetli (NCI-ODWG kriterleri, n=3) karaciğer yetmezliği olan hastalarda vismodegibin farmakokinetik profilinin karaciğer fonksiyonu normal olgulara (n=9) benzer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ERIVEDGE'in klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi

Genel olarak, ERIVEDGE'in sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarındaki tolerabilitesi, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma dahil spesifik olmayan toksisite belirtileriyle kısıtlanmıştır. Klinik açıdan önemli maruziyetlerdeki ilave bulgular: dışkı değişimleri, iskelet kasının seğirmesi veya tremor, alopesi, patilerde şişme, foliküler hiperkeratoz ve enflamasyon ile LDL ve HDL kolesterol artışı olmuştur. Klinik açıdan önemli maruziyetlerde bazı köpeklerde hematokrit veya trombosit sayısında azalma gözlenmiştir; bununla birlikte, etkilenen hayvanların kemik iliğinde primer etkiye ilişkin bir kanıt saptanmamıştır.

Karsinojenisite çalışmaları fare ve sıçanlarda gerçekleştirilmiştir. Karsinojenik potansiyel sadece sıçanlarda tanımlanmış olup, pilomatriksomalar ve keratoakantomlar dahil sırası ile önerilen insan dozunda kararlı-durum EAA ≥ 0,1-kat ve ≥0,6-kat benign saç folikül tümörleri ile limitlidir. Benign saç folikül tümörleri ERIVEDGE klinik çalışmalarında bildirilmemiştir ve bu bulgunun insanlar için önemi açık değildir.

Mutajenite

İn vitro testlerde (ters bakteriyel mutagenez [Ames] ve insan lenfosit kromozom aberasyon testleri) veya in vitro sıçan kemik iliği mikronükleus testinde genotoksisiteye dair bir kanıt yoktur.

Fertilite

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, sperm keselerinin net ağırlıklarında belirgin artış ve prostat net ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, organ ağırlığının genel vücut ağırlığına oranı; epididimis, epidim kuyruğu, testis ve sperm keseleri için belirgin artış göstermiştir. Aynı çalışmada, erkek üreme organlarında histopatolojik sonuçlara rastlanmamış ve hareketli sperm yüzdesi de dahil olmak üzere fertilite sonlanım noktalarında tedavi süresince (100 mg/kg/gün) ve iyileşme evresinde (kararlı durumda önerilen insan dozunun EAA (eğri altında kalan alan) 1,3 katına tekabül eden) etki görülmemiştir. Ek olarak, 26 haftaya ulaşan ve cinsel açıdan olgun sıçan ve köpeklerle yapılan vismodegib genel toksiside çalışmasında, erkek üreme organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Cinsel açıdan olgun olmayan ve günde 50 mg/kg ve fazlası vismodegib uygulanan köpeklerle yapılan 4 haftalık vismodegib genel toksisite çalışması sonucunda, dejenere germ hücre sayısında artış ve hipospermi gözlenmiştir.

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, günde 100 mg/kg vismodegible olan tedavinin kesilmesinin hemen ardından azalmış implantasyon, artmış preimplantasyon kayıp yüzdesi ve azalmış canlı embriyolu anne hayvan sayısı da dahil olmak üzere dişi üreme organları üzerinde vismodegib ile ilişkili etkiler gözlenmiştir. 16 haftalık iyileşme sürecinin ardından benzer sonuçlar gözlenmemiştir. Bağlantılı hiçbir histopatolojik değişiklik görülmemiştir. Dişi sıçanlarda günde 100 mg/kg, önerilen insan dozunun EAA denge durumunun 1,2 katına tekabül eder. Buna ilaveten, 26 haftalık genel toksisite araştırmasında günde 100 mg/kg vismodegib tedavisi süresince korpus luteum miktarında azalma gözlemlenmiş ve bu etki 8 haftalık iyileşme süresi sonrasında tersine dönmemiştir.

Teratojenite

Gebe sıçanlara organogenez sırasında vismodegib uygulanan bir embriyofetal gelişim çalışmasında, vismodegib plasentayı geçmiştir ve konseptüs için ciddi düzeyde toksiktir. Hastalarda tipik kararlı hal maruziyetinin %20'sine denk gelen bir dozda anne hayvanların fetüslerinde kraniyofasiyal anormallikler, açık perine ve eksik ve/veya birleşik parmak gibi şekil bozuklukları gözlenmiştir ve daha yüksek dozlarda %100 embriyoletalite vakası görülmüştür.

Postnatal gelişim

Vismodegibin postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için özel çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, sıçan toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetlerde postnatal gelişim risk ileilişkilidişgelişimiüzerinde geri döndürülemez ciddi

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.