5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ýmmünosupresanlar, diðer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizmasý tam olarak belirlenememiþtir. Ancak var olan veriler, pirfenidonun çeþitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibrozisin hayvan modellerinde (bleomisin ve transplant ile indüklenen fibrozis) hem antifibrotik hem antienflamatuvar özellikler ortaya koyduðunu göstermektedir.

ÝPF, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve interlökin-1-beta (IL-1β) gibi proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salýnýmýndan etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar akciðer hastalýðýdýr ve pirfenidonun çeþitli uyaranlara cevap olarak enflamatuvar hücrelerin birikimini azalttýðý gösterilmiþtir.

Pirfenidon fibroblast proliferasyonunu, fibrozis ile iliþkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-β) ve trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanýt olarak artan ekstrasellüler matriks biyosentezi ve birikimini azaltmaktadýr.

Klinik etkililik

ESBRIET'in klinik etkililiði, ÝPF'li hastalarda dört farklý çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalýþmasýnda araþtýrýlmýþtýr. Bu dört çalýþmanýn üçü (PIPF-004, PIPF- 006 ve PIPF-016) çok ulusludur ve bir tanesi (SP3) Japonya'da yapýlmýþtýr.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarý, ESBRIET 2403 mg/gün ile plasebo tedavilerini karþýlaþtýrmýþtýr. PIPF-004 çalýþmasýnda bir ara doz grubu (1197 mg/gün) bulunmasý gibi birkaç istisna dýþýnda PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýnýn tasarýmý neredeyse aynýdýr. Her iki çalýþmada da tedavi en az 72 hafta süreyle günde üç kez uygulanmýþtýr. Her iki çalýþmanýn birincil sonlaným noktasý, 72. haftada baþlangýca göre beklenen Zorlu Vital Kapasite (FVC) yüzdesindeki deðiþimdir.

PIPF-004 çalýþmasýnda, tedavinin 72. Haftasýnda baþlangýca göre beklenen FVC yüzdesindeki düþüþ, plasebo alan hastalarla (N=174; p=0,001, rank ANCOVA) karþýlaþtýrýldýðýnda, ESBRIET kullanan hastalarda (N=174) anlamlý ölçüde azalmýþtýr. ESBRIET tedavisi baþlangýca göre beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü ayný zamanda 24. (p=0,014), 36. (p<0,001), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalarda da anlamlý ölçüde azaltmýþtýr. Baþlangýca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki ≥%10'luk düþüþ (ÝPF'de mortalite riskini gösteren bir eþik) ESBRIET kullanan hastalarýn %20'sinde, plasebo alan hastalarýn ise

%35'inde görülmüþtür (Tablo 2).

Tablo 2: PIPF-004 çalýþmasýnda beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 174)	Plasebo (N = 174)
≥% 10'luk düþüþ veya ölüm veya akciðer nakli	35 (%20)	60 (%34)
%10'dan daha az düþüþ	97 (%56)	90 (%52)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði ≥%0)	42 (%24)	24 (%14)

Önceden belirlenmiþ rank ANCOVA analizine göre altý dakikalýk yürüme testinde (6MWT) yürünen mesafede baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþiklik bakýmýndan plasebo alan hastalar ile ESBRIET kullanan hastalar arasýnda fark olmamasýna raðmen bir ad hoc analizinde ESBRIET kullanan hastalarýn %37'sinde 6MWT mesafesinde ≥50m'lik düþüþ görülürken plasebo alan hastalarýn ise %47'sinde ≥50m'lik düþüþ görülmüþtür.

PIPF-006 çalýþmasýnda, ESBRIET tedavisi (N=171), plasebo (N=173; p=0,501) ile karþýlaþtýrýldýðýnda, baþlangýca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü azaltmamýþtýr. Buna karþýn, ESBRIET tedavisi baþlangýca göre 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftalardaki beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü azaltmýþtýr. 72. Haftada, FVC'de ≥%10'luk düþüþ ESBRIET kullanan hastalarýn %23'ünde, plasebo alan hastalarýn ise

%27'sinde görülmüþtür (Tablo 3).

Tablo 3: PIPF-006 çalýþmasýnda beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 171)	Plasebo (N = 173)
≥% 10'luk düþüþ veya ölüm veya akciðer nakli	39 (%23)	46 (%27)
%10'dan daha az düþüþ	88 (%52)	89 (%51)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði ≥%0)	44 (%26)	38 (%22)

6MWT mesafesindeki baþlangýca göre 72. haftadaki düþüþ, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda, PIPF-006 çalýþmasýnda anlamlý ölçüde azalmýþtýr (p<0,001, rank ANCOVA). Ek olarak, bir ad hoc analizinde ESBRIET kullanan hastalarýn %33'ü, plasebo alanlarýn ise %47'si 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düþüþ göstermiþtir.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýndaki saðkalýmýn toplu bir analizinde, mortalite oraný ESBRIET 2403 mg/gün tedavisi ile %7,8 iken bu oran plasebo ile %9,8 olarak bulunmuþtur [HR 0,77 (%95 GA, 0,47-1,28)].

PIPF-016 çalýþmasýnda, 2403 mg/gün ESBRIET tedavisi ile plasebo karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tedavi, 52 hafta boyunca günde üç kez uygulanmýþtýr. Primer sonlaným noktasý, baþlangýca göre 52. haftada beklenen FVC yüzdesindeki deðiþim olarak belirlenmiþtir. Toplam 555 hastada, medyan bazal beklenen FVC yüzdesi ve %DLsýrasýyla %68 (aralýk: %48-91) ve

%42 (aralýk: %27-170) olmuþtur. Baþlangýçta hastalarýn %2'sinde beklenen FVC yüzdesi

%50'den düþük ve %21'inde beklenen DLyüzdesi %35'ten düþük olmuþtur.

PIPF-016 çalýþmasýnda, baþlangýca göre tedavinin 52. haftasýnda beklenen FVC yüzdesindeki düþüþ, plasebo alan hastalara (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kýyasla, ESBRIET kullanan hastalarda (N=278) anlamlý ölçüde azalmýþtýr. ESBRIET tedavisi ayrýca baþlangýca göre 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftalarda beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü anlamlý ölçüde azaltmýþtýr. 52. haftada, beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre ≥%10 düþüþ veya ölüm ESBRIET kullanan hastalarýn %17'sinde ve plasebo alan hastalarýn ise %32'sinde görülmüþtür (Tablo 4).

Tablo 4: PIPF-016 çalýþmasýnda beklenen FVC yüzdesinde baþlangýça göre 52. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 278)	Plasebo (N = 277)
≥%10'luk düþüþ veya ölüm	46 (%17)	88 (%32)
%10'dan daha az düþüþ	169 (%61)	162 (%58)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði >%0)	63 (%23)	27 (%10)

PIPF-016 çalýþmasýnda, baþlangýca göre 52. haftada 6MWT sýrasýnda yürüme mesafesindeki düþüþ, plasebo alan hastalara kýyasla, ESBRIET kullanan hastalarda anlamlý ölçüde azalmýþtýr (p=0,036, rank ANCOVA). ESBRIET kullanan hastalarýn %26'sý 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düþüþ gösterirken, plasebo alan hastalarda ise bu oran %36 olmuþtur.

12. ayda yapýlan PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýnýn önceden belirlenmiþ toplu analizinde tüm nedenlere baðlý mortalite, plaseboya (%6,7, 624 hastanýn 42'si) kýyasla, ESBRIET 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanýn 22'si) anlamlý oranda daha düþük olmuþtur ve bu durum ilk 12 ayda tüm nedenlere baðlý mortalite riskinde %48'lik bir azalma saðlamýþtýr (HR 0,52 [%95 GA, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank testi).

Japon hastalar üzerinde yapýlan SP3 çalýþmasý 1800 mg/gün pirfenidon tedavisi ile (vücut aðýrlýðý normalizasyonuna göre PIPF-004/006 çalýþmalarýnda ABD ve Avrupa popülasyonundaki 2403 mg/gün ile benzerdir) plasebo karþýlaþtýrýlmýþtýr (sýrasýyla N=110, N=109). Pirfenidon tedavisi, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda, 52. haftada vital kapasitedeki

(VC) ortalama düþüþü (primer sonlaným noktasý) anlamlý ölçüde azaltmýþtýr (sýrasýyla, - 0,09±0,02 l karþýsýnda -0,16±0,02 l, p=0,042).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

ESBRIET kapsüller gýdalarla birlikte kullanýldýðýnda, kandaki konsantrasyonlarýnýn daha düþük olduðu görülmektedir. Bu nedenle, bulantý ve baþ dönmesi insidansýný azaltmak amacýyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanýlmasý önerilmektedir. Pirfenidon primer olarak serum albümini olmak üzere insan plazma proteinlerine baðlanmaktadýr. Pirfenidon büyük oranda CYP1A2 tarafýndan metabolize edilmektedir.

Emilim:

ESBRIET kapsüllerin gýdalarla birlikte kullanýlmasý, açlýk durumuyla karþýlaþtýrýldýðýnda, Cdeðerinde belirgin bir düþüþe (%50 oranýnda) ve EAA (eðri altý alan) üzerinde daha az bir etkiye neden olmaktadýr. 801 mg'lik tek bir dozun (50-66 yaþlarýnda) saðlýklý daha yaþlý yetiþkin gönüllüler tarafýndan tok iken oral kullanýmýný takiben pirfenidonun emilim hýzý azalmýþ ve tokluk durumundaki EAA deðeri açlýk durumundaki EAA deðerinin yaklaþýk %80- 85'i kadar olmuþtur. 801 mg'lik tablet 3 adet 267 mg'lik kapsülle karþýlaþtýrýldýðýnda açlýk durumunda biyoeþdeðerlik gösterilmiþtir. Tokluk durumunda, kapsüller ile karþýlaþtýrýldýðýnda, 801 mg tablet EAA ölçümlerinden elde edilen sonuçlara göre biyoeþdeðerlik kritlerlerini karþýlamýþ ve C(%108,26-125,60) için %90 güven aralýðý standart biyoeþdeðerlik limitinin üst sýnýrýný biraz aþmýþtýr (90% GA: %80-125). Yemeðin pirfenidonun oral EAA'sý üzerindeki etkisi tablet ve kapsül formülasyonlarý arasýnda tutarlý olmuþtur. Açlýk durumu ile karþýlaþtýrýldýðýnda, iki formülasyonun da yemek ile birlikte kullanýlmasý pirfenidon Cdeðerini azaltmýþtýr. Bu azalma, kapsül formülasyonunda %50 oranýnda olurken tablet formülasyonunda daha azdýr (%40). Tok bireylerde görülen advers olaylarýn (bulantý ve baþ dönmesi) insidansý tok olmayan bireylerde görülenden daha düþük olmuþtur. Bu nedenle, bulantý ve baþ dönmesi insidansýný azaltmak amacýyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanýlmasý önerilmektedir.

Pirfenidonun mutlak biyoyararlanýmý insanlarda belirlenmemiþtir. Daðýlým:

Pirfenidon, primer olarak serum albümini olmak üzere, insan plazma proteinlerine baðlanmaktadýr. Toplam ortalama baðlanma klinik çalýþmalarda gözlenen konsantrasyonlarda (1 ila 100 mcg/mL) %50 ile %58 arasýnda deðiþmektedir. Daðýlýmýn ortalama görünen oral kararlý durum hacmi yaklaþýk 70 L'dir ve bu durum pirfenidonun dokulara daðýlýmýn orta derecede olduðunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Pirfenidonun yaklaþýk %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diðer CYP izoenzimlerinin minör katkýlarýyla, CYP1A2 tarafýndan metabolize edilmektedir. In vitro veriler, IPF hastalarýnda majör metabolitin (5 karboksi-pirfenidon) zirve plazma konsantrasyonlarýný aþan konsantrasyonlarda bazý farmakolojik olarak ilgili aktivitesini

göstermektedir. Bu, 5 karboksi-pirfenidona plazma maruziyetinin arttýðý orta derecede böbrek yetmezliði olan hastalarda klinik olarak anlamlý olabilir.

Eliminasyon:

Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir görünmektedir. Günde 3 kere 267 mg ile 1335 mg doz aralýðýnda ESBRIET kullanan saðlýklý daha yaþlý yetiþkinler üzerinde yapýlan çoklu dozlu doz belirleme çalýþmasýnda, günde üç kere 801 mg'nin üzerinde verilen dozlarda ortalama klerensin yaklaþýk %25 oranýnda azaldýðý görülmüþtür. Saðlýklý daha yaþlý yetiþkinlerde tek doz pirfenidon kullanýmýný takiben ortalama görünen terminal eliminasyon yarýlanma ömrü yaklaþýk 2,4 saat olmuþtur. Oral olarak verilen pirfenidonun yaklaþýk %80'i doz alýmýnýndan sonraki 24 saat içinde idrarla atýlmaktadýr. Pirfenidonun çoðunluðu 5- karboksi-pirfenidon metaboliti olarak (bunun >%95'i geri alýnýr) ve %1'inden azý deðiþmeden idrarla atýlmaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciðer yetmezliði

Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiði orta þiddetli karaciðer yetmezliði (Child-Pugh Sýnýf B) olan vakalarla normal karaciðer fonksiyonu olan vakalarda karþýlaþtýrýlmýþtýr. Sonuçlar, tek doz 801 mg pirfenidon (3x267 mg kapsül) uygulamasýndan sonra orta þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda pirfenidon maruziyetinin ortalama

%60 oranýnda arttýðýný göstermiþtir. Hafif ile orta þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda pirfenidon dikkatli kullanýlmalýdýr ve özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eþ zamanlý olarak alýyorlarsa hastalar toksisite bulgularý yönünden yakýndan takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Þiddetli karaciðer yetmezliði veya terminal dönem karaciðer hastalýðý olan bireylerde ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliði

Normal böbrek fonksiyonu olan kiþiler ile orta þiddetli ve þiddetli böbrek yetmezliði olan kiþiler karþýlaþtýrýldýðýnda pirfenidonun farmakokinetiðinde klinik açýdan anlamlý bir fark görülmemiþtir. Ana madde, aðýrlýklý olarak, 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilmektedir. 5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) EAAdeðeri, orta þiddetli (p = 0,009) ve þiddetli (p

<0,0001) böbrek yetmezliði gruplarýnda normal böbrek fonksiyonlu gruba göre anlamlý derecede yüksektir; sýrasýyla 28,7 (4,99) mg • h / L ile karþýlaþtýrýldýðýnda 100 (26,3) mg • h / L ve 168 (67,4) mg • h / L.

Böbrek yetmezliði grubu	Ýstatistikler	EAA0-∞ (mg•hr/L)
		Pirfenidon	5-karboksi-pirferidon
Normal	Ortalama (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
n  6	Medyan (25th–75th)	42 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Hafif	Ortalama (SD)	59,1 (21,5)	49,3 (14,6)
n  6	Medyan (25th–75th)
		51,6 (43,7–80,3)	43 (38,8–56,8)
Orta þiddetli	Ortalama (SD)	63,5 (19,5)	100 (26,3)
n  6	Medyan (25th–75th)	66,7 (47,7–76,7)	96,3 (75,2–123)
Þiddetli	Ortalama (SD)	46,7 (10,9)	168 (67,4)
n  6	Medyan (25th–75th)	49,4 (40,7–55,8)	150 (123–248)

EAA= 0.zamandan sonsuzluða kadar konsantrasyon-zaman eðrisi altýnda kalan alan

Orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda 5-karboksi-pirferidona olan maruziyet 3,5 kat veya daha fazla artmaktadýr. Orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda metabolitin klinik olarak anlamlý farmakodinamik aktivitesi gözardý edilmemelidir. Pirfenidon kullanan ve hafif böbrek yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasý gerekmemektedir. Pirferidon orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda dikkatli kullanýlmalýdýr. Þiddetli böbrek yetmezliði (KrKl<30 mL/dak) veya diyaliz gerektiren terminal dönem böbrek hastalýðý olan bireylerde pirfenidon kullanýmý kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Saðlýklý veya böbrek yetmezliði olan bireyler üzerinde yapýlan 4 çalýþmanýn ve ÝPF'li hastalar üzerinde yapýlan bir çalýþmanýn popülasyon farmakokinetiði analizleri pirfenidonun farmakokinetiði üzerinde yaþ, cinsiyet veya vücut büyüklüðünün klinik olarak anlamlý bir etkisi olmadýðýný göstermiþtir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel konvansiyonel çalýþmalarýna göre klinik dýþý veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadýr.

Tekrarlayan doz toksisitesi çalýþmalarýnda fare, sýçan ve köpeklerde karaciðer aðýrlýðýnda artýþ görülmüþtür. Bu artýþa sýklýkla karaciðer sentrilobüler hipertrofisi eþlik etmiþtir. Tedavinin kesilmesinden sonra reversibilite gözlenmiþtir. Fare ve sýçanlarda yürütülen karsinojenisite çalýþmalarýnda karaciðer tümörlerinin insidansýnda artýþ görülmüþtür. Bu hepatik bulgular ESBRIET kullanan hastalarda görülmeyen bir etki olan hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile tutarlýdýr. Bu bulgularýn insanlarla iliþkili olduðu kabul edilmemektedir.

Ýnsan dozu 2403 mg/gün'ün 37 katý olan 1500 mg/kg/gün dozu verilen diþi sýçanlarda rahim tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlý bir artýþ gözlenmiþtir. Mekanistik çalýþmalarýn sonuçlarý, uterus tümör oluþumunun muhtemelen insanlarda olmayan, sýçanlarda türe spesifik endokrin mekanizmasý ile ilgili kronik dopamin aracýlý seks hormon dengesizliðiyle baðlantýlý olduðunu göstermektedir.

Üreme toksikoloji çalýþmalarý, sýçanlarda erkek ve diþi fertilitesi veya yavrunun doðum sonrasý geliþmesinde herhangi olumsuz etki göstermemiþtir ve sýçanlarda (1.000 mg/kg/gün) veya tavþanlarda (300 mg/kg/gün) hiçbir teratojenite bulgusu görülmemiþtir. Hayvanlarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentadan geçiþi pirfenidon ve/veya metabolitlerinin amniyotik sývýda birikim potansiyeli ile birlikte meydana gelmektedir. Yüksek dozlarda (≥450 mg/kg/gün) sýçanlarda östrus siklusunun uzamasý ve yüksek insidansta düzensiz siklus görülmüþtür. Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün) sýçanlarda gestasyon uzamasý ve fetal canlýlýkta azalma izlenmiþtir. Emziren sýçanlardaki çalýþmalar pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütünde birikim potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiðini göstermiþtir.

Standart bir dizi testte pirfenidon mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiþtir ve UV ýþýnlarýna maruz kalma çerçevesinde test edildiðinde mutajenik deðildir. UV ýþýnlarýna maruz

kalma çerçevesinde test edildiðinde, Çin hamster akciðer hücrelerindeki bir fotoklastojenik deneyde pirfenidon pozitif olduðu gözlenmiþtir.

Pirfenidonun oral kullanýmýndan sonra ve UVA/UVB maruziyet ile kobaylarda fototoksisite ve irritasyon tespit edilmiþtir. Fototoksik lezyonlarýn ciddiyeti güneþ koruyucu uygulamasý ile minimize edilmiþtir.

Aþýrý Alkol Kullanýmý, Alkolizm Alkol baðýmlýlýðý, alkol kullanýmý ve alkol sorunlarý arasýndaki farký açýklamak güçtür. Örneðin, geçmiþte alkol kullanmýþ olan bir kimsenin mutlaka alkol baðýmlýsý olmasý gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafýnda yer aldýðý düþünülen kiþilere uygun bir tanýdýr.