5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Asitle ilgili bozukluklara yönelik ilaçlar, proton pompası inhibitörleri ATC kodu: A02BC05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu hedeflenmiş özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, parietal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Omeprazolün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki mekanizması

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, parietal hücre sekretuvar kanaliküllerinin yüksek asitli ortamında aktif formuna çevrilir ve HK - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Farmakodinamik etkiler

Esomeprazol 20 mg ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol 5 gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan en yüksek asit salgılanma düzeyi ortalamasında, 5. günde ilaç alındıktan 6-7 saat sonra %90 azalma sağlanır.

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün boyunca 20 mg ve 40 mg dozlarda alındığında, 24 saatte sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre

ile mide içi pH'ının 4'ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH'ı 4'ün üzerinde kalan hastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla %76, %54 ve

%24 ve esomeprazol 40 mg için sırasıyla %97, %92 ve %56'dır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda %93'dür.

Günde iki defa 20 mg esomeprazol ve uygun antibiyotiklerle bir haftalık tedavi, hastaların yaklaşık %90'ında H. pylori eradikasyonunda başarı sağlamıştır. Bir haftalık bir eradikasyon tedavisinden sonra komplike olmayan duodenal ülserlerde semptomların giderilmesi ve ülserin iyileşmesi için asit salgılanmasını azaltan ilaçlarla monoterapiye gereksinim duyulmaz.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, peptik ülser kanaması endoskopik olarak doğrulanmış ve Forrest Ia, Ib, IIa veya IIb (sırasıyla %9, %43, %38 ve %10) olarak karakterize edilmiş hastalar, esomeprazol infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmişlerdir. Endoskopik hemostaz sonrasında hastalar 72 saat süreyle ya 30 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla 80 mg esomeprazol ve ardından sürekli infüzyon yoluyla saat başına 8 mg esomeprazol ya da plasebo almışlardır. İlk 72 saatlik sürenin ardından, hastaların hepsine 27 gün boyunca asit baskılaması için oral yolla açık etiketli 40 mg esomeprazol verilmiştir. 3 gün içerisinde tekrar kanama görülme oranı, esomeprazol ile tedavi edilen grupta %5,9, buna karşın plasebo grubunda %10,3 olmuştur. Tedaviden 30 gün sonra, esomeprazol ile tedavi edilen grupta tekrar kanama görülme oranı

%7,7 iken bu oran plasebo ile tedavi edilen grupta %13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı CgA artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmalarda yanlış sonuçlara yol açabilir. Mevcut yayınlanmış çalışmalarda, proton pompası inhibitörlerinin CgA ölçümlerinden 5 gün veya 2 hafta önce durdurulması önerilmektedir. Bunun amacı, PPI tedavisi sırasında yapay bir şekilde artmış olabilecek olan CgA düzeylerinin referans aralığa geri dönmesine olanak sağlamaktır.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak çocuklarda ve yetişkinlerde enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür. Söz konusu bulguların klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Asit salgılanmasını baskılayan uzun süreli tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonunun fizyolojik bir sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dâhil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Klinik etkililik

Aktik komperatör olarak ranitidin kullanılan iki çalışmada, COX-2 selektif olanlar da dâhil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda, gastrik ülserlerin tedavisinde esomeprazol ranitidinden daha etkili bulunmuştur.

Aktif komperatör olarak plasebo kullanılan iki çalışmada, COX-2 selektif olanlar da dâhil olmak üzere NSAİİ kullanan hastalarda (60 yaşından büyük ve/veya ülser hikayesi olanlarda), gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesinde esomeprazol, plasebodan daha etkili bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i klinik anlamlılığı bilinmeyen minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiş olup, atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Emilim:

Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı granüller halinde alınır. İn vivo olarak R-izomer'e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazolün emilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra zirve plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır.

40 mg esomeprazolün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı %64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı %89'a yükselir. Bu değerler 20 mg için sırasıyla %50 ve %68'dir. Yiyecekler esomeprazolün emilimini geciktirir ve azaltır. Ancak bu durum esomeprazolün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda, kararlı durumda, görünür dağılım hacmi yaklaşık 0,22 l/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine %97 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazolün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2C19'a bağlıdır ve CYP2C19 esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur. Esomeprazolün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4'e bağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundan sorumludur.

Eliminasyon:

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır:

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 l/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 l/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1,3 saattir. Esomeprazol doz aralarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz

uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazolün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın

%1'den azı idrarda bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Esomeprazolün farmakokinetiği 40 mg günde iki defaya kadar olan dozlarda çalışılmıştır. EAA, tekrarlanan esomeprazol uygulaması ile artmaktadır. Bu artış doza bağlıdır ve tekrarlanan uygulama sonrasında EAA artışı doz ile orantılı olandan daha fazladır. Bu zamana ve doza bağımlılık muhtemelen CYP2C19 enziminin esomeprazol ve/veya sülfon metaboliti tarafından inhibisyonuna bağlı olarak ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerenste bir azalma olmasına bağlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel hasta grupları:

Yavaş metabolizörler

İnsan nüfusunun yaklaşık %2,9±1,5 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir ve bunlara “yavaş metabolizörlerâ€� denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalize edilir. Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) %100 daha yüksektir. Ortalama zirve plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Cinsiyet

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA kadınlarda erkeklerden yaklaşık

%30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir. Bu bulguların esomeprazolün dozajına etkisi yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma hızı azalır ve esomeprazolün EAA'sı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 20 mg doz aşılmamalıdır. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitlerinin birikim eğilimi görülmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazolün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı böbrek yetmezliği olan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Esomeprazolün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Pediyatrik popülasyon:

12-18 yaş arasındaki adolesanlar:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma ilaç konsantrasyonuna ulaşma zamanı (t), her iki

esomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmalar, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlike bildirmemektedir. Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet düzeylerine yakın ilaca maruziyet düzeylerinde görülen ve klinik kullanım açısından anlamlı olma olasılığı olan yan etkiler şu şekilde olmuştur: Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asit oluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştır ve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.

Şırınga çalkalanır ve ucu aşağı pozisyona getirilerek tüp içine derhal 5-10 mL enjekte edilir. Şırınga ters çevrilir ve çalkalanır (şırınga ucunun tıkanmaması için şırınga ucu yukarı gelecek şekilde tutulmalıdır).

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?