4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ESPEROCT [antihemofilik faktör (rekombinant), glikopegile-exei] erişkin ve çocuk hemofili A hastalarında kullanım için endike olan ve aşağıdaki durumlarda kullanılan rekombinant DNA'dan türetilmiş bir kanama Faktör VIII konsantresidir:

Kanadıkça tedavi ve kanama ataklarının kontrolü

Kanamanın perioperatif yönetimi

Kanama ataklarının sıklığını azaltmak için rutin profilaksi

Kullanım kısıtlaması:

ESPEROCT von Willebrand hastalığının tedavisinde kullanılmaz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

4.3. Kontrendikasyonlar

Hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

ESPEROCT ile alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir. Ürün, bazı hastalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilen eser miktarlarda hamster proteinleri içerir. Aşırı duyarlılık semptomlarının ortaya çıkması halinde hastalara bu tıbbi ürünün kullanımını derhal durdurmaları ve hekimleri ile temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi erken aşırı duyarlılık belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, şok tedavisine yönelik mevcut tıbbi standartlar izlenmelidir. İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her mL plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

Mevcut kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda, faktör VIII ile ikame tedavisi

kardiyovasküler riski artırabilir.

Katetere bağlı komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz erişim cihazı (CVAD) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter yeri trombozu gibi CVAD ile ilişkili komplikasyonların oluşma riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda tedavi cevabı

Önceden tedavi edilmemiş bazı hastalarda, saptanabilir Faktör VIII inhibitörlerinin yokluğunda azalmış FVIII toparlanması gözlemlenmiştir. Gözlemlendiğinde, azalan FVIII toparlanması, ESPEROCT'a birkaç maruziyetten sonra meydana gelmiştir ve genellikle geçicidir. Doz sonrası FVIII aktivitesinin izlenmesi dahil, daha önce tedavi görmemiş hastaların izlenmesi önerilir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün, sulandırılan her flakon başına 30,5 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takipedilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve

seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör VIII'in (rDNA) diğer tıbbi ürünlerle etkileşimine ilişkin herhangi bir rapor bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, gebelik döneminde faktör VIII kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ESPEROCT gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, emzirme döneminde faktör VIII kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle faktör VIII laktasyon döneminde ancak açık şekilde endike olduğunda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. İnsanlarda üreme yeteneği ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ESPEROCT'un araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

ESPEROCT da dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo şeklinde listesi

Şiddetli hemofili A'lı (<%1 endojen faktör VIII aktivitesi) ve inhibitör öyküsü olmayan, daha önce tedavi görmüş hastalarda gerçekleştirilen beş prospektif, çok merkezli klinik çalışmada, 270 denekte gözlenen advers reaksiyonların sıklıkları aşağıda listelenmiştir. Aşağıda sunulan advers ilaç reaksiyonları MeDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve tercih edilen terim seviyesi) göre listelenmiştir.

Sıklıklar, aşağıdaki kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalarda daha önce tedavi görmüş hastalar için advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın (HTGH'ler)*: FVIII inhibisyonu

Yaygın olmayan (TGH'ler)* : Faktör VIII inhibisyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, eritem, kaşıntı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon yeri reaksiyonları**

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır. TGH'ler = daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = daha önce tedavi görmemiş hastalar.

** Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarına dahil edilmesi tercih edilen terimler: Enjeksiyon yerinde reaksiyon, damar giriş yerinde hematom, infüzyon yerinde reaksiyon, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde döküntü, damar giriş yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde şişlik.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Faktör VIII inhibitörleri

ESPEROCT ile profilaktik tedavi gören, daha önce tedavi görmüş 18 yaşındaki bir hastada doğrulanmış bir faktör VIII inhibitörü vakası meydana gelmiştir. Hastada bir faktör VIII geni intron 22 inversiyonu olduğundan faktör VIII inhibitörleri geliştirme riski yüksek olmuştur.

Diğer faktör VIII ürünleri ile karşılaştırıldığında ESPEROCT tedavisi ile faktör VIII inhibitörü gelişimi riskinde artış olduğuna dair bir gösterge bulunmamaktadır.

Anti-ilaç antikorları

Doğrulanmış faktör VIII inhibitörleri vakasıyla eşzamanlı bir kalıcı anti-ilaç antikor vakası olmuştur (bkz. Faktör VIII inhibitörleri). Üç hastada, ESPEROCT uygulamasından sonra anti- ilaç antikorları için test sonuçları geçici olarak pozitif olmuş, ancak advers olaylarla hiçbir korelasyon kurulamamıştır.

Anti-PEG antikorları

ESPEROCT uygulamasından önce, önceden mevcut olan anti-PEG antikorları olan 32 hasta vardır. 32 hastadan 20'si ESPEROCT uygulanmasından sonra anti-PEG antikorları için negatif olmuştur. 11 hasta, geçici düşük titreli anti-PEG antikorları geliştirmiştir. Advers olaylarla hiçbir korelasyon kurulamamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi görmüş çocuklar, adölesanlar (12-18 yaş) ve erişkin hastalar arasında güvenlilik profilinde hiçbir fark gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülasyon faktöru VIII ile herhangi bir doz aşımı semptomu bildirilmemiştir.

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması

Turoktokog alfa pegol, proteine konjüge edilmiş 40 kDa polietilen-glikol (PEG) içeren saflaştırılmış rekombinant insan faktör VIII (rFVIII) ürünüdür. PEG, rFVIII'in (turoktokog alfa) kesilmiş B-domainindeki O-bağlantılı glikana eklenir. Turoktokog alfa pegolün etki mekanizması, hemofili A hastalarında eksik olan veya olmayan faktör VIII'in ikame edilmesine dayanmaktadır.

Turoktokog alfa pegol, yaralanma bölgesinde trombin tarafından aktive edildiğinde, PEG kısmını ve a3 bölgesini içeren B-domaini bölünür, böylece yapı olarak doğal faktör VIIIa'ya benzer olan aktive edilmiş rekombinant faktör VIII (rFVIIIa) oluşturur.

Faktör VIII / von Willebrand faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktör) oluşur. Hemofilik bir hastaya enjekte edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için bir kofaktör gibi davranır ve faktör X'in aktive faktör X'ya dönüşümünü hızlandırır.

Aktive faktör X protrombini trombine dönüştürür. Sonrasında trombin fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşur. Hemofili A faktör VIII:C seviyesinin düşmesinden kaynaklanan, kan koagülasyonunun cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanamaya neden olur. Faktör VIII yerine koyma tedavisi ile faktör VIII plazma seviyeleri yükseltilir ve böylece faktör yetmezliği ve kanama eğiliminin geçici olarak düzelmesi sağlanır.

Profilaksi ve kanama ataklarının tedavisi boyunca klinik etkililik

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un klinik etkililiği, daha önce tedavi görmüş 270 ağır hemofili A hastasında gerçekleştirilen beş prospektif, çok merkezli klinik çalışmada araştırılmıştır.

Erişkinler/Adölesanlar profilaksi

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un etkililiği, ağır hemofili A'lı ≥12 yaş adölesan ve erişkin hastalarda gerçekleştirilen açık etiketli, kontrollü olmayan bir çalışmada değerlendirilmiştir. ESPEROCT'un profilaktik etkisi, 175 hastada 4 günde bir veya 3-4 günde bir (haftada iki kez) kg vücut ağırlığı başına 50 IU doz uygulaması ile gösterilmiştir. ESPEROCT alan adölesanlar erişkinlerdeki medyan yıllık kanama oranı 1,18 (çeyrekler arası aralık [IQR] 0,00; 4,25) olurken, spontan yıllık kanama oranı 0,00 (IQR: 0,00; 1,82), travmatik

yıllık kanama oranı 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) ve birleşik yıllık kanama oranı 0,85 (IQR: 0,00; 2,84) olmuştur. Veri atamaları dahil edildiğinde (çalışmadan çekilen hastalar için eksik veriler yerine bir değer atandığında) tüm kanamalar için tahmini ortalama yıllık kanama oranı 3,70

olmuştur (%95 Güven Aralığı (GA): 2,94; 4,66). Profilaksi alan 175 erişkin/adölesandan 70'inde (%40) herhangi bir kanama olmamıştır. Profilaksi için ortalama yıllık tüketim 4641 IU/kg olmuştur.

Dikkate değer şekilde, yıllık kanama oranı, farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer olmamıştır.

Son 6 ayda 0-2 kanama atağı gibi düşük kanama oranı olan ve en az 50 doz ESPEROCT almış olan erişkinler/adölesanlar, 7 günde bir (her 7 günde bir 75 IU/kg) veya 4 günde bir (4 günde bir 50 IU/kg) profilaksi tedavisine randomize edilme seçeneğine sahip olmuşlardır. Uygun olan 120 hastanın toplam 55'i randomize edilmeyi seçmiştir (17 hasta 4 günde bir 50 IU/kg doz uygulamasını ve 38 hasta 7 günde bir 75 IU/kg doz uygulamasını tercih etmiştir). Randomize edilen hastalar için yıllık kanama oranı, 4 günde bir profilaksi için 1,77 (0,59; 5,32) ve haftada bir profilaksi için 3,57 (2,13; 6,00) olmuştur. Bu hastalardan 9'u, randomize çalışma fazı sırasında 4 günde bir profilaksiye geri dönmüştür. Genel olarak, tüm uzatma kısımları dahil olmak üzere, 7 günde bir profilaksi alan 61 hastadan 31'i 4 günde bir tedaviye geri dönmüştür.

Çocuklarda (12 yaş altı) profilaksi

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un etkililiği ve güvenliliği, ağır hemofili A'lı 12 yaş altındaki 68 çocukta gerçekleştirilen açık etiketli, tek kollu, kontrollü olmayan bir çalışmada değerlendirilmiştir. ESPEROCT'un profilaktik etkisi, haftada iki kez vücut ağırlığının kilogramı başına 60 IU'luk (50-75 IU/kg) bir doz uygulaması ile gösterilmiştir. Haftada iki kez ESPEROCT alan 12 yaş altındaki çocuklarda ortalama ve tahmini ortalama yıllık kanama oranı 1,95 ve 2,13 (%95 GA: 1,48; 3,06) olurken, spontan yıllık kanama oranı

0,00 ve 0,58 (%95 GA: 0,24; 1,40), travmatik yıllık kanama oranı 0,00 ve 1,52 (%95 GA: 1,07;

2,17) ve birleşik yıllık kanama oranı 0,00 ve 1,03 (%95 GA: 0,59; 1,81) olmuştur. Profilaksi alan 12 yaş altı 68 çocuktan 29'unda (%42,6) kanama olmamıştır.

Profilaksi için ortalama yıllık tüketim 6475 IU/kg olmuştur.



ESPEROCT'un kanama ataklarının tedavisinde ve kanadıkça tedavi boyunca klinik etkililiği ESPEROCT'un kanama ataklarının tedavisindeki etkililiği tüm yaş gruplarında gösterilmiştir. ESPEROCT ile tedavi edilen kanamaların büyük çoğunluğu hafif/orta şiddette olmuştur. Kanamaların tedavisi için genel başarı oranı 1-2 enjeksiyonla tedavi edilen tüm kanamaların

%87,7'si ve %94,4'ü olmuştur.

18 yaşın üzerindeki 12 hastada, ortalama 38,1 IU/kg tedavi dozu ve yıllık ortalama 1457 IU/kg tüketim ile kanadıkça tedavi gören hastalarda 1.126 kanama tedavi edilmiştir. Toplam 1.126 kanamanın %86,9'u 1 enjeksiyon ve %96,8'i 1-2 enjeksiyon ESPEROCT ile etkili bir şekilde tedavi edilmiştir.



Majör cerrahi boyunca ESPEROCT'un klinik etkililiği

ESPEROCT, gerçekleştirilen tüm majör cerrahilerde %95,6'lık bir başarı oranı ile majör cerrahi boyunca hemostazın korunmasında etkili olmuştur (45 cerrahinin 43'ünde 'mükemmel' veya 'iyi' olarak derecelendirilmiş etkiye sahip olmuştur).

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.