5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması

Turoktokog alfa pegol, proteine konjüge edilmiş 40 kDa polietilen-glikol (PEG) içeren saflaştırılmış rekombinant insan faktör VIII (rFVIII) ürünüdür. PEG, rFVIII'in (turoktokog alfa) kesilmiş B-domainindeki O-bağlantılı glikana eklenir. Turoktokog alfa pegolün etki mekanizması, hemofili A hastalarında eksik olan veya olmayan faktör VIII'in ikame edilmesine dayanmaktadır.

Turoktokog alfa pegol, yaralanma bölgesinde trombin tarafından aktive edildiğinde, PEG kısmını ve a3 bölgesini içeren B-domaini bölünür, böylece yapı olarak doğal faktör VIIIa'ya benzer olan aktive edilmiş rekombinant faktör VIII (rFVIIIa) oluşturur.

Faktör VIII / von Willebrand faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktör) oluşur. Hemofilik bir hastaya enjekte edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için bir kofaktör gibi davranır ve faktör X'in aktive faktör X'ya dönüşümünü hızlandırır.

Aktive faktör X protrombini trombine dönüştürür. Sonrasında trombin fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşur. Hemofili A faktör VIII:C seviyesinin düşmesinden kaynaklanan, kan koagülasyonunun cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanamaya neden olur. Faktör VIII yerine koyma tedavisi ile faktör VIII plazma seviyeleri yükseltilir ve böylece faktör yetmezliği ve kanama eğiliminin geçici olarak düzelmesi sağlanır.

Profilaksi ve kanama ataklarının tedavisi boyunca klinik etkililik

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un klinik etkililiği, daha önce tedavi görmüş 270 ağır hemofili A hastasında gerçekleştirilen beş prospektif, çok merkezli klinik çalışmada araştırılmıştır.

Erişkinler/Adölesanlarda profilaksi

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un etkililiği, ağır hemofili A'lı ≥12 yaş adölesan ve erişkin hastalarda gerçekleştirilen açık etiketli, kontrollü olmayan bir çalışmada değerlendirilmiştir. ESPEROCT'un profilaktik etkisi, 175 hastada 4 günde bir veya 3-4 günde bir (haftada iki kez) kg vücut ağırlığı başına 50 IU doz uygulaması ile gösterilmiştir. ESPEROCT alan adölesanlar erişkinlerdeki medyan yıllık kanama oranı 1,18 (çeyrekler arası aralık [IQR] 0,00; 4,25) olurken, spontan yıllık kanama oranı 0,00 (IQR: 0,00; 1.82), travmatik

yıllık kanama oranı 0,00 (IQR: 0,00; 1,74) ve birleşik yıllık kanama oranı 0,85 (IQR: 0,00; 2,84) olmuştur. Veri atamaları dahil edildiğinde (çalışmadan çekilen hastalar için eksik veriler yerine bir değer atandığında) tüm kanamalar için tahmini ortalama yıllık kanama oranı 3,70

olmuştur (%95 Güven Aralığı (GA): 2,94; 4,66). Profilaksi alan 175 erişkin/adölesandan 70'inde (%40) herhangi bir kanama olmamıştır. Profilaksi için ortalama yıllık tüketim 4641 IU/kg olmuştur.

Dikkate değer şekilde, yıllık kanama oranı, farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer olmamıştır.

Son 6 ayda 0-2 kanama atağı gibi düşük kanama oranı olan ve en az 50 doz ESPEROCT almış olan erişkinler/adölesanlar, 7 günde bir (her 7 günde bir 75 IU/kg) veya 4 günde bir (4 günde bir 50 IU/kg) profilaksi tedavisine randomize edilme seçeneğine sahip olmuşlardır. Uygun olan 120 hastanın toplam 55'i randomize edilmeyi seçmiştir (17 hasta 4 günde bir 50 IU/kg doz uygulamasını ve 38 hasta 7 günde bir 75 IU/kg doz uygulamasını tercih etmiştir). Randomize edilen hastalar için yıllık kanama oranı, 4 günde bir profilaksi için 1,77 (0,59; 5,32) ve haftada bir profilaksi için 3,57 (2,13; 6,00) olmuştur. Bu hastalardan 9'u, randomize çalışma fazı sırasında 4 günde bir profilaksiye geri dönmüştür. Genel olarak, tüm uzatma kısımları dahil olmak üzere, 7 günde bir profilaksi alan 61 hastadan 31'i 4 günde bir tedaviye geri dönmüştür.

Çocuklarda (12 yaş altı) profilaksi

Kanamaların profilaksisi ve tedavisi için ESPEROCT'un etkililiği ve güvenliliği, ağır hemofili A'lı 12 yaş altındaki 68 çocukta gerçekleştirilen açık etiketli, tek kollu, kontrollü olmayan bir çalışmada değerlendirilmiştir. ESPEROCT'un profilaktik etkisi, haftada iki kez vücut ağırlığının kilogramı başına 60 IU'luk (50-75 IU/kg) bir doz uygulaması ile gösterilmiştir. Haftada iki kez ESPEROCT alan 12 yaş altındaki çocuklarda ortalama ve tahmini ortalama yıllık kanama oranı 1,95 ve 2,13 (%95 GA: 1,48; 3,06) olurken, spontan yıllık kanama oranı

0,00 ve 0,58 (%95 GA: 0,24; 1,40), travmatik yıllık kanama oranı 0,00 ve 1,52 (%95 GA: 1,07;

2,17) ve birleşik yıllık kanama oranı 0,00 ve 1,03 (%95 GA: 0,59; 1,81) olmuştur. Profilaksi alan 12 yaş altı 68 çocuktan 29'unda (%42,6) kanama olmamıştır.

Profilaksi için ortalama yıllık tüketim 6475 IU/kg olmuştur.

ESPEROCT'un kanama ataklarının tedavisinde ve kanadıkça tedavi boyunca klinik etkililiği ESPEROCT'un kanama ataklarının tedavisindeki etkililiği tüm yaş gruplarında gösterilmiştir. ESPEROCT ile tedavi edilen kanamaların büyük çoğunluğu hafif/orta şiddette olmuştur. Kanamaların tedavisi için genel başarı oranı 1-2 enjeksiyonla tedavi edilen tüm kanamaların

%87,7'si ve % 94,4'ü olmuştur.

18 yaşın üzerindeki 12 hastada, ortalama 38,1 IU/kg tedavi dozu ve yıllık ortalama 1457 IU/kg tüketim ile kanadıkça tedavi gören hastalarda 1.126 kanama tedavi edilmiştir. Toplam 1.126 kanamanın %86,9'u 1 enjeksiyon ve %96,8'i 1-2 enjeksiyon ESPEROCT ile etkili bir şekilde tedavi edilmiştir.

Majör cerrahi boyunca ESPEROCT'un klinik etkililiği

ESPEROCT, gerçekleştirilen tüm majör cerrahilerde %95,6'lık bir başarı oranı ile majör cerrahi boyunca hemostazın korunmasında etkili olmuştur (45 cerrahinin 43'ünde ‘mükemmel' veya ‘iyi' olarak derecelendirilmiş etkiye sahip olmuştur).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Toplamda ESPEROCT'un 129 tek doz farmakokinetik profili 86 hastada (0 ila 12 yaş altındaki 24 pediyatrik hasta içeren) değerlendirilmiştir.

ESPEROCT ile yapılan tüm farmakokinetik çalışmalar, daha önce tedavi görmüş şiddetli hemofili A'lı (faktör VIII < %1) hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar 50 IU/kg'lık tek bir doz almış ve doz uygulamasından önce ve doz uygulamasından sonra 96 saate kadar birçok zaman noktasında kan örnekleri alınmıştır.

Erişkinlerde ESPEROCT'un yarı ömrü, modifiye edilmemiş faktör VIII ürünlerine kıyasla 1,6 kat daha uzun olmuştur.

50 IU/kg dozda ESPEROCT'un toplam 108 tek doz farmakokinetik profili 69 hastada değerlendirilmiştir. Tek doz farmakokinetik parametreler, küçük çocuklar (0 ila 6 yaş arası) ile daha büyük çocuklar (6 ila 12 yaş arası) ve adölesanlar (12 ila 17 yaş) ile erişkinler (18 yaş ve üzeri) arasında benzer olmuştur.

ESPEROCT ile 28 haftalık profilaktik tedaviden sonra belirlenen tek doz farmakokinetik parametreler, başlangıçtaki farmakokinetik parametreler ile tutarlı olmuştur.

Emilim

ESPEROCT bir IV formülasyonu olduğundan emilim geçerli değildir.

Dağılım

Beklendiği gibi, çocuklardaki vücut ağırlığına göre ayarlanmış klirens yetişkinlere ve adölesanlarakıyasla daha yüksek görünürken, artımlı toparlanma daha düşük görünmüştür. Genel olarak, yaşla birlikte artan artımlı toparlanma ve azalan klirens (mL/sa/kg) eğilimi olmuştur. Bu da erişkinlere kıyasla çocuklarda vücut ağırlığının kilogramı başına daha yüksek bir dağılım hacmine karşılık gelmektedir (Tablo 3).

Eliminasyon

ESPEROCT'un tek doz farmakokinetik parametreleri Tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3 Çocuklarda, adölesanlarda ve erişkinlerde, kromojenik test kullanılarak ölçülen yaşa göre 50 IU/kg ESPEROCT'un tek doz farmakokinetik parametreleri (geometrik ortalama [%CV])

PK Parametresi N=Hasta sayısı	0 ila 6 yaş altı N=13	6 ila 12 yaş altı N=11	12 ila 18 yaş altı N=3	18 yaş ve üzeri N=42
Profillerin sayısı	13	11	5	79
IR (IU/dL) / (IU/kg)	1,8 (29)	1,99 (25)	2,79 (12)	2,63 (22)
Maksimum faktör VIII aktivitesi (IU/dL)	101,2 (28)	119,6 (25)	133,2 (9)	134,4 (23)
t(saat)	13,6 (20)	14,2 (26)	15,8 (43)	19,9 (34)
EAA(IU*saat/dL)	2147 (47)	2503 (42)	3100 (44)	3686 (35)
CL (mL/saat/kg)	2,6 (45)	2,4 (40)	1,5 (43)	1,4 (32)
Vss (mL/kg)	44,2 (34)	41,2 (25)	33,4 (10)	37,7 (27)
MRT (saat)	17,0 (22)	17,3 (31)	21,7 (45)	25,2 (29)

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altında kalan alan; t: terminal yarı ömür; MRT: Ortalama Kalış Süresi;

CL: Klirens; Vss: kararlı durumda dağılım hacmi; IR:Artımlı toparlanma

4 günde bir 50 IU/kg dozda uygulanan ESPEROCT ile profilaktik tedavi boyunca kararlı durumda ortalama çukur plazma faktör VIII aktivite seviyeleri 12 yaş ve üzeri hastalarda 3,0 IU/dL'dir (%95 GA: 2,6; 3,4).

Biyotransformasyon Geçerli değildir.

Doğrusallık/Doğrusal olamayan durum ESPEROCT doğrusal farmakokinetik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi ve yinelenen doz toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir risk olmadığını ortaya koymaktadır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.