ETIPIN 25 mg 60 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

ETİPİN şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13-17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10-17

yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

ETİPİN, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde :

Şizofreni tedaviside: ETİPİN günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: ETİPİN günde 2 defa alınmalıdır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. Gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 rag’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: ETİPİN günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır.Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg ETİPİN kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, ETİPİN’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda ETİPİN uygulanmasına devam edilmelidir. ETİPİN dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25-50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Pediyatrik popülasyon :

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):

ETİPİN 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak ETİPİN günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır. 13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda ETİPİN’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):

ETİPİN 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak ETİPİN günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabıve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır. 10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda ETİPİN’in etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriatrik popülasyon :

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

-5-T-

ETIPIN demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ETİPİN çalışmasında, ETİPİN ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile ETİPİN tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ketiapinin reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intihar ile ilgili olayların artma riski ile ilişkili olabilir. Buna ek olarak bu durumlar majör depresif bozuklukla birlikte olabilir. Bu sebepten majör depresif bozukluğu olan hastaları tedavi ederken alınan önlemlerin aynısı diğer psikiyatrik bozuklukları olan hastalan tedavi ederken de alınmalıdır.

İntihar ile ilgili olay öyküsü olan hastaların veya tedaviye başlamadan önce önemli derecede intihar fikri sergileyen hastaların, intihar düşüncesi veya intihar girişimi açısından büyük risk altında oldukları bilinmeli ve bu hastalar tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.

Psikiyatrik bozukluğu olan yaklaşık 4400 çocuk ve adolesan ve 77000 erişkin hastada antidepresan ilaçlara ilişkin olarak yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmaların FDA tarafından yürütülen bir meta-analizi, çocuklarda, adolesanlarda ve 25 yaşın altındaki genç erişkin hastalarda plaseboya kıyasla antidepresanların intihar davranış riskini artırdığını göstermiştir. Bu meta analiz ketiapin ile yürütülen klinik çalışmaları içermemektedir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

İlave olarak hekimler, tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörlerinden dolayı, ketiapin tedavisinin aniden kesilmesinin ardından intihara bağlı olaylara ilişkin potansiyel riski dikkate almalıdırlar.

Kardiyovasküler hastalıklar:

ETİPİN bilinen kardiyovasküler veya serebrovasküler hastalıkları olanlar ya da hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

ETİPİN, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyon yapabilir. Bu durum yaşlı hastalarda, genç hastalara göre daha sık görülmektedir.

Konvülsiyonlar :

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ETİPİN ile plasebo arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, anamnezinde konvülsiyonlar bulunan hastaların tedavisinde dikkatli olmak gerekir.

Ekstrapiramidal Semptomlar:

Şizofreni ve mani hastalarında yapılan plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ekstrapiramidal semptomların insidansı bakımından plaseboyla, önerilen terapötik doz sınırları içerisinde kullanılan ETİPİN arasında fark bulunmamıştır. Bipolar depresyon hastalarında yapılan, kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda ETİPİN kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur ( Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Tardif diskinezi:

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ETİPİN’de de uzun süreli tedavi sonrası tardif diskineziye neden olma potansiyeli vardır.Eğer tardif diskinezi belirti veya semptomları oluşursa doz azaltılması veya ETİPİN kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Ciddi Nötropeni :

ETİPİN klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) nadiren rapor edilmiştir.Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ETİPİN ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1,0 x 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofıl sayımı takip edilmelidir ( 1,5 x 109/L’yi aşana kadar) (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Laktoz:

ETİPİN laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda kullanılmamalıdır.

Venöz tromboembolizm :

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi :

Ketiapin kullanan hastalarda hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri olan hastaların klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler)

Lipidler :

4.8. İstenmeyen etkiler

) Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda verilen ve kiloda, kan glikozunda (bakınız hiperglisemi) ve lipitlerde gözlemlenen değişiklikler neticesinde, hastalarda bireysel olarak metabolik risk profilinin kötüleşmesi olasılığı ortaya çıkabilir ve bu durumun klinik olarak uygun bir şekilde ele alınması gereklidir (Bakınız bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom :

ETİPİN ile tedavi de dahil olmak üzere antipsikotik tedaviye, nöroleptik malign sendromun eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatin fosfokinaz artışı, bu sendromun klinik belirtilerindendir. Böyle bir durum karşısında ETİPİN verilmesi durdurularak gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

QT Uzaması:

Klinik çalışmalardaki kullanımlarında ve kısa ürün bilgileri doğrultusunda kullanımlarında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili bulunmamıştır.Ancak, doz aşımında QT uzaması gözlenmiştir ( Bkz.bölüm 4.9 Doz Aşımı). Ketiapin özellikle yaşlı hastalarda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisinde, hipokalemide ve hipomagnesemide, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Akut Geri Çekilme Reaksiyonları :

Bulantı, kusma, uykusuzluk gibi akut çekilme semptomları, yüksek dozlarda kullanılan antipsikotik ilaç tedavilerinin birdenbire durdurulmasından sonra nadiren bildirilmiştir.Tedavi bu şekilde durdurulduğunda, psikoz semptomları da tekrarlayabilir; ayrıca akathizi, distoni ve diskinezi gibi istem-dışı hareket bozuklukları da bildirilmiştir.Bu nedenle tedavinin, doz yavaş, yavaş azaltılarak sona erdirilmesi önerilir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ETİPİN, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

ETİPİN ile birlikte kullanılması lityum farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz.

Divalproeks sodyum adıyla da bilinen valproat semisodyum ile ETİPİN’in birlikte kullanılması, valproik asit ile ketiapin farmakokinetiklerinde klinik öneme sahip değişikliklere neden olmamıştır. Valproat semisodyum,
1:1 molar sodyum valproat ve valproik asitten oluşan stabil bir bileşiktir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte verilmesinden sonra ketiapin’in farmakokinetiğinde anlamlı değişiklikler görülmemiştir. Buna karşılık ETİPİN’in tiyoridazin ile birlikte verilmesi, ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur.

Ketiapin, antipirin metabolizmasında rolü olan karaciğer enzim sistemlerinin indüksiyonuna neden olmamıştır. Ancak bir karaciğer enzim indükleyici olarak bilinen karbamazepin ile tedavi sırasında ve öncesinde kullanılmış olan ketiapin’in farmakokinetiğini tayin etmek için yapılan çok dozlu çalışmalarda, karbamazepin ile birlikte kullanımın, ketiapin klirensini

6/23

önemli ölçüde arttırdığı görülmüştür. Klirensdeki bu artış EAA (Eğri Altındaki Alan) ile ölçülen sistemik ketiapin etkisinin, ketiapin’in tek başına kullanılmasına kıyasla ortalama %13 azalmasına sebep olmuştur. Bazı hastalarda bu azalma daha büyük olmuştur. Bu etkileşim sonucu ketiapin plazma konsantrasyonları azalabileceğinden ETİPİN dozunun klinik cevaba göre yükseltilmesi düşünülmelidir. Tedaviye yüksek dozda devam edilmesi yalnızca, her hastada fayda-risk değerlendirmesinin dikkatle yapılmasından sonra düşünülmelidir. Endikasyona bağlı olarak, günlük maksimum ETİPİN dozunun 600-800 mg/gün olduğu göz önünde bulundurulmalıdır (bakınız bölüm 4.2). ETİPİN’in başka bir mikrozomal enzim indüktörü olan fenitoin ile birlikte kullanılması da ketiapin klirensinin yükselmesine neden olmuştur (% 450). ETİPİN ile birlikte fenitoin veya diğer karaciğer enzim indüktörlerinin (barbituratlar, rifampisin v.s) kullanıldığı hastalarda ETİPİN tedavisine başlanması sadece hekimin ETİPİN tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndüktör ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indüktörü olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (bakınız bölüm 4.4)

CYP3A4, ketiapinin sitokrom P450 mediatörlüğünde gerçekleşen metabolizmasındaki başlıca sorumlu enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artması ile sonuçlanmıştır. Ketiapinin azol sınıfı antifungal ilaçlar, makrolid sınıfı antibiyotikler ve proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir. P450 enzim inhibitörü olduğu bilinen simetidin ile birlikteverilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Bir antidepresan olan ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen imipramin veya yine bir antidepresan ve CYP3A4 ve CYP2D6 inhibitörü olarak bilinen fluoksetin ile birlikte verilmesi, ketiapin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.1

ETİPİN’in karbamazepin gibi, karaciğer enzim indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılması, ketiapine sistemik maruz kalımı önemli ölçüde azaltabilir. Bu nedenle ETİPİN’in böyle bir enzim indüktörü ile birlikte kullanılması durumunda, klinik cevaba dayanılarak daha yüksek ETİPİN dozlarına ihtiyaç duyulabileceği düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrascpsiyon)

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3.). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ETİPİN gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır. Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadır. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne ne miktarda geçtiği bilinmediğinden bebeklerini emziren anneler, ETİPİN kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ETİPİN kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ETİPİN kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır :

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ETİPİN’e eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında > %7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlarının (ALT, AST) veya gamma-glutaınin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir.

e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır.

g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofll sayısı > 1,5 x 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofil sayımında en az bir kez < l,5x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %1,72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0,73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofil sayısında azalma( < 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofll sayısı > 1,5 x 109/L olan hastalarda, nötrofll sayımında en az bir kez < 0,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofll sayımında en az bir kez >0.5 - <1.0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0,75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda

görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %I2.1 ve plasebo için %6.7 ’dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, başağrısı, diyare, kusma, başdönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5.3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

I Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya > 200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): > 20 ng/L erkeklerde; > 30 (xg/L kadınlarda

p Aşağıdaki metne bakınız. q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dl erkeklerde; < 50 mg/dl kadınlarda

s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11 ’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo konrollü çalışmalarda, plasebo (% 6.2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların % 8.3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dl, kadınlarda < 12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır. t4 6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

"• sTüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0.8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani : ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebokontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir.

Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

ETİPİN tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem deplasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ETİPİN tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’ nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Pediyatrik popülasyon :

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

Sıklık Sistem Organ Sınıfı Olay

Çok yaygın Sinir sistemi hastalıkları Ekstrapiramidal semptomlar3

(>%10)

Metabolizma ve beslenme

hastalıkları İştah artışı

Laboratuvar bulguları Serum prolaktin düzeyinde

artış1

Kan basıncında artış 2

1 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 |ig/L erkekler; > 26 |xg/L kadınlar. Hastaların %1 ’den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

2 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

3 Yukarıdaki metne bakınız.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ETİPİN grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır.

ETİPİN ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır. Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ETİPİN grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. ETİPİN ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ETİPİN ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göreayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ETİPİN kullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 30 grama kadar ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Doz aşımı olan hastaların çoğunda herhangi bir advers olay rapor edilmemiş veya rapor edilen olaylar tamamen düzelmiştir. Klinik çalışmalarda 13.6 gram doz aşımını takiben ölüm rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, tek başına ölüme veya komaya yol açan ETİPİN doz aşımı çok ender bildirilmiştir.

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Ağır zehirlenme vakalarında hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanması ve devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdendir.

Aşın doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.