5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler - kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen tıbbi ürünler, ATC kodu: M05BX06.

Etki mekanizması:

Romosozumab, sklerostini bağlayan ve inhibe eden bir insan monoklonal antikorudur (IgG2); böylece kemiği kaplayan hücrelerin aktivasyonu nedeniyle kemik oluşumunu, osteoblastlar ile kemik matriksi üretimini ve osteoprogenitör hücrelerin sayısını artırır. Ayrıca romosozumab, osteoklast mediyatörlerinin ekspresyonunda değişikliklere neden olur; böylece kemik rezorpsiyonunu azaltır. Bununla birlikte, kemik oluşumunu artırmaya ve kemik rezorpsiyonu azaltmaya yönelik bu ikili etki trabeküler ve kortikal kemik kitlesinde hızlı artışlar ile kemik yapısı ve gücünde iyileşmeler sağlar.

Farmakodinamik etkiler

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda romosozumab, tedavinin başlangıcında kemik oluşumu belirteci prokollajen tip 1 N-terminal propeptid (P1NP) düzeyini artırmıştır; pik artış, tedavinin başlatılmasından 2 hafta sonra plaseboya kıyasla yaklaşık %145 olmuştur; ardından bu değer, 9'uncu ayda plasebo düzeylerine geri dönmüş ve 12'nci ayda plasebonun yaklaşık %15 altına düşmüştür. EVENİTY®, kemik rezorpsiyonu belirteci tip 1 kollajen C-telopeptid (CTX) düzeyini azaltmıştır; maksimum azalma, tedavinin başlatılmasından 2 hafta sonra plaseboya kıyasla yaklaşık %55 olmuştur. CTX düzeyleri plasebonun altında kalmış ve 12'nci ayda plasebonun yaklaşık %25 altında olmuştur.

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda EVENİTY® tedavisinin kesilmesinin ardından, P1NP düzeyleri 12 ay içinde başlangıç düzeyine geri dönmüş; CTX düzeyleri ise 3 ay içinde başlangıç düzeylerinin üzerine çıkmış ve 12'nci aya kadar başlangıç düzeylerine dönmüştür; bu da etkinin tersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Plasebo tedavisi alınan 12 ayın ardından EVENİTY® (sınırlı sayıda hastada) ile yeniden tedavi sonrasında, EVENİTY® ile P1NP'deki artış ve CTX'teki azalma düzeyi başlangıç tedavisi sırasında gözlemlenene benzer olmuştur.

Klinik araştırma etkililiği

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisi

Romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, bir alendronat kontrollü (ARCH) ve bir plasebo kontrollü çalışma (FRAME) olmak üzere iki pivotal çalışmada değerlendirilmiştir.

Çalışma 20110142 (ARCH)

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisinde romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, frajilite kırıkları geçmişi olan 55 ila 90 yaş (ortalama yaş 74,3) aralığındaki postmenopozal

4.093 kadının değerlendirildiği randomize, çift kör, alendronat kontrollü bir üstünlük çalışmasıdır.

Kaydedilen kadınlarda, tüm kalça veya femoral boyunda KMY (Kemik Mineral Yoğunluğu) T skoru ≤-2,50 olmuştur ve en az 1 orta veya ciddi vertebra kırığı vardır; veya en az 2 hafif vertebra kırığı vardır; ya da tüm kalça veya femoral boyunda KMY T skoru ≤-2,00 olmuştur ve en az 2 orta veya ciddi vertebra kırığı vardır; veya randomizasyondan 3 ila 24 ay önce meydana gelmiş bir proksimal femur kırığı vardır.

Ortalama başlangıç bel omurgası, tüm kalça ve femoral boyun KMY T skorları, sırasıyla -2,96, - 2,80, ve -2,90 olmuştur; kadınların %96,1'inde başlangıçta vertebra kırığı, %99'unda ise daha önceden osteoporotik kırık vardır. Kadınlar, 12 ay boyunca kör bir şekilde aylık olarak subkutan EVENİTY® enjeksiyonları veya haftalık olarak oral alendronat alacak şekilde randomize edilmiştir (1:1). 12 aylık çift kör çalışma döneminin ardından, her iki koldaki kadınlar başlangıç tedavilerinde körlük korunacak şekilde alendronat koluna geçirilmiştir. Tüm kadınlar 24'üncü aydaki çalışma ziyaretini tamamladığında birincil analiz gerçekleştirilmiş ve en az 330 kadında, klinik kırık olayları olduğu onaylanmış ve bu olaylar çalışmadaki yaklaşık ortalama 33 aylık bir takip süresinden sonra gerçekleşmiştir. Kadınlar, günlük kalsiyum ve D vitamini takviyesi almışlardır.

Birincil etkililik sonlanım noktaları, 24 ayda yeni vertebra kırığı insidansı ve birincil analizdeki klinik kırık (vertebra dışı kırık ve klinik vertebra kırığı) insidansı olmuştur.

Yeni vertebra kırıkları, klinik kırıklar, vertebra dışı kırıklar, kalça kırıkları ve majör osteoporotik kırıklar üzerindeki etki

Tablo 1'de gösterildiği gibi, yalnızca alendronat ile tedaviye kıyasla romosozumab, 24 ayda yeni vertebra kırığı insidansını (ayarlanmış p değeri <0,001), birincil analizdeki klinik kırık insidansını (ayarlanmış p değeri <0,001) ve birincil analizdeki vertebra dışı kırıklar insidansını (ayarlanmış p değeri = 0,040) azaltmıştır. Tablo 1'de ayrıca birincil analizde, 12'nci ve 24'üncü ayda vertebra dışı kırık, kalça kırığı ve majör osteoporotik kırık riskindeki azalma gösterilmektedir.

Tablo 1. EVENİTY'nin postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yeni vertebra kırığı, klinik kırık, vertebra dışı kırık, kalça kırığı ve majör osteoporotik kırık insidansı ve riski üzerindeki etkisi

	Kırığı olan kadınların oranı		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Alendronat/ Alendronat (%)	Romosozumab/ Alendronat (%)
Yeni vertebra
12 ayda	85/1.703 (5,0)	55/1.696 (3,2)	1,84 (0,51-3,17)	36 (11-54)
24 ayda	147/1.834 (8,0)	74/1.825 (4,1)	4,03 (2,50-5,57)	50 (34-62)

	Kırığı olan kadınların oranı		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Alendronat/ Alendronat (%)	Romosozumab/ Alendronat (%)
Klinik
12 ayda	110/2.047 (5,4)	79/2.046 (3,9)	1,8 (0,5-3,1)	28 (4-46)
Birincil analiz (ortalama takip yaklaşık 33 ay)	266/2.047 (13,0)	198/2.046 (9,7)	GD	27 (12-39)
Vertebra dışı
12 Ayda	95/2.047 (4,6)	70/2.046 (3,4)	1,4 (0,1-2,6)	26 (-1-46)
Birincil analiz (ortalama takip yaklaşık 33 ay)	217/2.047 (10,6)	178/2.046 (8,7)	GD	19 (1-34)
Kalça
12 Ayda	22/2.047 (1,1)	14/2.046 (0,7)	0,3 (-0,3-0,9)	36 (-26-67)
Birincil analiz (ortalama takip yaklaşık 33 ay)	66/2.047 (3,2)	41/2.046 (2,0)	GD	38 (8-58)
Majör osteoporotik
12 Ayda	85/2.047 (4,2)	61/2.046 (3,0)	1,4 (0,3-2,5)	28 (-1-48)
Birincil analiz (ortalama takip yaklaşık 33 ay)	209/2.047 (10,2)	146/2.046 (7,1)	GD	32 (16-45)

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda 12 ay boyunca romosozumab ve ardından 12 ay boyunca alendronat uygulanması, 12'nci ve 24'üncü ayda yalnızca alendronat tedavisine kıyasla KMY düzeyini artırmıştır (p değeri <0,001) (bkz. Tablo 2).

12 aylık tedavinin ardından romosozumab, postmenopozal kadınların %98'inde başlangıçtan itibaren bel omurgasında KMY düzeyini artırmıştır.

Tablo 2. Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda başlangıçtan sonra 12 ayda ve 24 ayda KMY'deki ortalama yüzde değişikliği

	Alendronat/Alendronat Ortalama (%95 GA) N = 2.047	Romosozumab/Alendr onat Ortalama (%95 GA) N = 2.046	Alendronat/alendrona ta göre tedavi farklılığı
12. Ayda
Bel omurgası	5,0 (4,8-5,2)	12,4 (12,1-12,7)	7,4 (7,0-7,8)
Tüm kalça	2,9 (2,7-3,1)	5,8 (5,6-6,1)	2,9 (2,7-3,2)
Femoral boyun	2,0 (1,8-2,2)	4,9 (4,6-5,1)	2,8 (2,5-3,2)
24. Ayda
Bel omurgası	7,2 (6,9-7,5)	14,0 (13,6-14,4)	6,8 (6,4-7,3)
Tüm kalça	3,5 (3,3-3,7)	6,7 (6,4-6,9)	3,2 (2,9-3,6)
Femoral boyun	2,5 (2,3-2,8)	5,7 (5,4-6,0)	3,2 (2,8-3,5)

Ortalamalarında ve güven aralıklarında, mevcut verilere sahip hastalar temel alınmıştır. ANCOVA modeline göre başlangıç KMY düzeyi ve 12'nci ve 24'üncü aylarda başlangıçtan itibaren KMY'deki yüzde değişikliği gibi eksik değerler, kontrole dayalı model isnadı ile tahmin edilir.

İlk 12 ayda KMY düzeyinde elde edilen anlamlı fark, alendronata geçiş/devam sonrasında 36 ay boyunca korunmuştur. Bel omurgasında, tüm kalçada ve femoral boyunda 6'ncı ayda tedavi farklılıkları gözlemlenmiştir.

Çalışma 20070337 (FRAME)

Postmenopozal osteoporoz tedavisinde romosozumabın etkililiği ve güvenliliği, 55 ila 90 yaş aralığındaki (ortalama yaş 70,9) 7.180 postmenopozal kadının değerlendirildiği çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu bir çalışmada incelenmiştir. Kaydedilen kadınların %40,8'inde, başlangıçta kırık geçmişi olan ciddi osteoporoz bulunmuştur.

Eş birincil etkililik sonlanım noktaları, 12'nci ayda ve 24'üncü ayda yeni vertebra kırığı insidansı olmuştur.

EVENİTY®, yeni vertebra kırığı insidansını 12'nci ayda (mutlak risk azalması: %1,3 [%95 GA: 0,79; 1,80], rölatif risk azalması: %73 [%95 GA: 53; 84], ayarlanmış p değeri <0,001) ve

24'üncü ayda denosumaba geçişten sonra (mutlak risk azalması: %1,89 [%95 GA: 1,30; 2,49],

rölatif risk azalması: %75 [%95 GA: 60; 84], ayarlanmış p değeri <0,001) azaltmıştır.

Bifosfonat tedavisinden geçiş yapan kadınlar

Çalışma 20080289 (STRUCTURE)

Bifosfonat tedavisinden geçiş yapan ciddi postmenopozal osteoporozlu kadınlarda romosozumabın etkililiği ve güvenliliği (teriparatid grubunun %92,7'si ve romosozumab grubunun %88,1'i son 3 yılda alendronat kullanmıştır), teriparatide kıyasla 56 ila 90 yaş (ortalama yaş 71,5) aralığında bulunan 436 postmenopozal kadının değerlendirildiği çok merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmada incelenmiştir.

Birincil etkililik değişkeni, 12'nci ayda başlangıçtan itibaren tüm kalça KMY düzeyindeki yüzde değişikliği olmuştur. Romosozumab, 12'nci ayda teriparatide kıyasla tüm kalçada KMY düzeyini önemli ölçüde artırmıştır (teriparatide göre ortalama tedavi farklılığı: %3,4 [%95 GA: 2,8; 4,0], p değeri <0,0001). Araştırmada, kırıklar üzerindeki etkinin tahmin edilmesi amaçlanmamıştır; ancak çalışmanın romosozumab kolunda yedi ve teriparatid kolunda dokuz kırık bulunmuştur.

Kemik histolojisi ve histomorfometri

Bir kemik histolojisi alt çalışmasında, 2 ve 12. ayda, osteoporozlu 139 postmenopozal kadından toplamda 154 transiliak krest kemik biyopsi örneği alınmıştır (FRAME çalışmasında). Kalitatif histoloji değerlendirmeleri, romosozumab ile tedavi edilen hastalarda tüm zaman noktalarında normal kemik yapısı ve kalitesi göstermiştir;yani mineralizasyon kusuru, örgü kemik ve kemik iliği fibrozu kanıtı olmayan normal lameller kemiktir; ayrıca klinik olarak anlamlı kemik iliği anomalisi kanıtı yoktur.

Kadınlarda 2 ve 12'nci aylarda biyopsiler üzerinde yapılan histomorfometri değerlendirmelerinde, plasebo grubuna kıyasla romosozumab grubunda kemik hacmi ve trabeküler kalınlık artarken kemik oluşumu parametrelerinde artış ve kemik rezorpsiyonu parametrelerinde azalma görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Maksimum romosozumab konsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre (t) 5 gün olmuştur (aralık: 2 ila 7 gün). 210 mg subkutan dozun ardından biyoyararlanım %81 olmuştur.

Dağılım

Kararlı durumda tahmin edilen dağılım hacmi yaklaşık 3,92 l'dir.

Biyotransformasyon:

Romosozumab, sklerostin için yüksek afinite ve özgüllük gösteren bir insan monoklonal antikorudur (IgG2) ve bu nedenle, hızlı doyurulabilir bir eliminasyon yolağı (yani romosozumab- sklerostin kompleksinin bozulmasının aracılık ettiği hedef aracılı doğrusal olmayan klerens) ve retiküloendotelyal sistemin aracılık ettiği yavaş, spesifik olmayan bir eliminasyon yolağı aracılığıyla temizlenir.

Eliminasyon:

Csonrasında, serum seviyelerinde 12,8 gün ortalama etkin yarılanma ömrü ile azalma gerçekleşmiştir. Kararlı duruma, genellikle aylık dozlamanın ardından 2 katından az birikme ile 3'üncü ayda ulaşılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Romosozumab, sklerostine bağlanması nedeniyle subkutan uygulamanın ardından doğrusal olmayan farmakokinetik özellikler sergilemektedir. Uygulanan çoklu dozlar, 70 ila 210 mg arasında değişmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz tedavisi alan, ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk) veya son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan 16 hasta ile yapılan bir klinik araştırmada 210 mg romosozumab dozunun ardından, ortalama Cve EAA, ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda sağlıklı gönüllülere kıyasla %29 ve %44 daha yüksek olmuştur. Ortalama romosozumab maruziyeti, hemodiyaliz alan ESRD hastalarında sağlıklı gönüllülere kıyasla benzer olmuştur.

Popülasyon farmakokinetik analizi, böbrek yetmezliğinin şiddeti arttıkça, romosozumab maruziyetinde artış olduğunu göstermiştir. Ancak KMY değişikliklerinin maruziyet-yanıt modeline ve tolere edilen klinik dozlarda elde edilen maruziyetlerle karşılaştırmaya dayalı olarak, bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan veya diyaliz tedavisi alan hastalarda hipokalseminin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin etkisini değerlendirmek üzere klinik araştırmalar gerçekleştirilmemiştir. Karaciğer, romosozumab metabolizması veya atılımı için önemli bir organ olmadığından karaciğer yetmezliğinin romosozumabın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.

Geriyatrik popülasyon:

Romosozumabın farmakokinetiği, 20 ila 89 yaş aralığında yaştan etkilenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Romosozumabın pediyatrik hastalarda farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Romosozumab maruziyeti, artan vücut ağırlığı ile azalmıştır; ancak bu azalma maruziyet-yanıt analizine göre bel omurgası KMY kazanımında minimal bir etkiye sahip olmuştur ve klinik olarak anlamlı değildir. Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, 61 kg ve 114 kg ağırlığındaki hasta için beklenen ortalama kararlı durum EAA değeri, aylık 210 mg romosozumab subkutan dozunun ardından sırasıyla 558 µg.gün/ml ve 276 µg.gün/ml'dir.

Etnik köken ve cinsiyet:

Herhangi bir hasta özelliği için doz ayarlaması gerekmez. Bir popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet ve ırkın (Japon olanlar ve Japon olmayanlar karşılaştırması) romosozumabın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır (kararlı durumda maruziyette <%20 değişiklik).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisinin, tekrarlanan doz toksisitesinin ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği konvansiyonel çalışmalara dayalı olan veya kemik güvenliliği çalışmalarındaki klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Bir karsinojenisite çalışmasında, 98 haftaya kadar 8 haftalık olan Sprague- Dawley erkek ve dişi sıçanlara subkutan enjeksiyon yoluyla haftada 50 mg/kg'ye kadar doz uygulanmıştır. Bu dozlar, ayda bir kez subkutan yolla 210 mg romosozumab dozunun uygulanmasının ardından insanlarda gözlemlenen sistemik maruziyetten 19 kat daha yüksek sistemik maruziyet ile sonuçlanmıştır (EAA karşılaştırmasına göre). Romosozumab, tüm dozlarda makroskopik kemik kalınlaşması ile kemik kitlesinde doza bağlı bir artışa neden olmuştur. Romosozumabın erkek veya dişi sıçanlarda ölüm oranı veya tümör insidansı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar çiftleşme, fertilite veya erkek üreme değerlendirmeleri (sperm parametreleri veya organ ağırlıkları) üzerinde romosozumab ile ilgili herhangi bir etki göstermemiştir ve klinik maruziyetin yaklaşık 54 katı maruziyetlerde östrus döngüsü ya da herhangi bir yumurtalık veya rahim parametresi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Sindaktili ve polidaktili dahil olmak üzere iskelet malformasyonları, organogenez döneminde sıçanlara romosozumab uygulanmasının ardından klinik maruziyetin yaklaşık 30 katı maruziyetlerde 75 litreden 1'inde düşük bir insidansta gözlemlenmiştir. Post-natal büyüme ve gelişme üzerinde yan etkiler görülmemiştir.

Sklerostinin parmak oluşumunda bir rolü olduğu öne sürülmüştür, ancak insanda parmak oluşumu, plasentaya immünoglubulin taşınmasının sınırlı olduğu ilk üç aylık dönemde gerçekleşmesi nedeniyle insanlarda benzer bir bulgu riski düşüktür (bkz. Bölüm 4.6).

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.