EXETU 25 mg 30 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Steroidal aromataz inhibitör; anti-neoplastik ajan ATC Kodu: L02BG06

Eksemestan, yapısal olarak doğal substrat androstenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak, periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönustürülmesiyle oluşur. Aromataz inhibisyonu yoluyla östrojenin azaltılması, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östrojen seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimum süpresyon seviyesine (>%90) ulaşmaktadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azalır.

Eksemestan herhangi bir östrojenik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenik aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalımalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasında yapılan ölçümlerde, eksemestanın kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.

Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlikte, muhtemelen postmenopozal dönemdeki kadınlarda da hipofiz salgısını uyaran östrojen seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.

Günde 25 mg eksemestan tiroid fonksiyonu [serbest triidotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimulant hormone (TSH)] üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adjuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalıksız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl EXETU (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randomize edilmiştir.

Ortalama 52 ay Hasta Takibi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık takip sonrasında sonuçlar,, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyilestirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanın tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %24 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanın tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır.

Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini önemli ölçüde azaltmıştır (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkalım (HR 0.76, p=0.00041) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0.83, p=0.02621) önemli oranda uzatmıştır.

Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı ekmesestan (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85) (log-rank testi: p=0.07362). Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik

anlamda ve istatiksel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalım HR’ı 0.83 olmuştur. (log-rak test: p=0.04250)

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfosfonatların kullammı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında ekmesestanın, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069).

Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki ana etkinlik sonuçları asağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen altküme hastaların ilave analizlerinde düzeltilmemiş tüm sağkalım nispi risk oranı klinik ve istatiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskinde %17 azalma göstererek 0.83’tür (log-rank testi: p=0.042550).

Bir kemik alt-grup çalısmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra EXETU kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmanın tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kırık tedavisi EXETU kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (sırası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).

Bir endometriyal alt-grup çalısmasında, 2 yıllık tedavi sonrasinda EXETU kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir degişim görüllmemiştir. Başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastaların %54’ünde EXETU tedavisi ile endometrial kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral alımı takiben, Eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yüksektir. İnsanlardaki mutlak biyoyararlanımı bilinmiyorsa da, yaygın bir ilk geçiş etkisiyle birlikte sınırlı düzeyde olması beklenir. Benzer bir etki, sıçan ve köpeklerde %5’lik bir mutlak biyoyararlanımla sonuçlanmıştır. 25 mg’lık tek bir dozu takiben, 18 ng/ml’lık doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmıştır. Yiyecekle birlikte alınması biyoyararlanımı yaklaşık %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestanın dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 20000 L’dir. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oram %90’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri kırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar.

Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez. Biyotransformasyon:

Eksemestan, 6. pozisyondaki metilen kısmının CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestanın klerensi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 500 L/saat’tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inaktiftir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşikten daha azdır.

İdrarla değişmeden atılan miktar dozun %0.1 ila %1’idir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) 14C-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Eksemestana sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir. Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek bozukluğu olan hastalarda (CLcr<30 ml/dak) eksemestana alınan sistemik maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Eksemestanın güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Karaciger yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestanın akut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde LD5°>2000mg/kg’dır ve köpeklerde bileşenin 1000 mg/kg’a kadar olan dozları tolere edilmiştir.

Kronik toksisite: Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında, 1 yıllık tedavi sonunda toksik etkinin olmadığı seviye sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde 30 mg/kg/gün’dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 mg/gün maruziyetinin 3 ila 6 katı sistematik maruziyet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her iki cinsiyette, üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestanın farmakolojik aktivitesine bağlı etkiler olmuştur. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sistemi üzerinde) sadece maksimum insan maruziyet seviyelerinin üstündeki aşırı değerlerde görülmüştür ve klinik olarak bir önemi yoktur.

Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki etkisi gibi bulgular eksemestanın farmakolojik aktivitesine dayandırılabilir. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi sinir sistemi üzerinde), klinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlenmiştir.

Mutajenite: Eksemestanın bakterilerde (Ames testi), V79 çin hamsteri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksik olmadığı görülmüştür. Eksemestanın in vitro olarak lenfositlerde klastojenik olmasına rağmen, iki in vivo çalışmada klastojenik bulunmamıştır.

Üreme toksikolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 mg/gün doz ile elde edilene benzer sistemik yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır.

Karsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojenite çalışmasında, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda kronik nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandırılmıştır. Farelerde yapılan iki yıllık bir karsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her iki cinste de hepatik neoplazm sıklığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancak klinik çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonuyla ilişkili olduğu düşunülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom sıklığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat daha fazla doza maruz kalındığında oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etkilerin hiçbirinin, hastaların eksemestan ile tedavisinde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.