5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Peritoniyal diyaliz çözeltileri / İzotonik çözeltiler

ATC kodu: B05D

İkodekstrin, periton diyalizinde uzun beklemeli değişimlerde intraperitoneal olarak uygulandığında ozmotik ajan olarak etki eden nişasta bazlı bir glukoz polimeridir. % 7,5'lik bir solüsyon yaklaşık olarak serum ile izo-ozmolardır. Ancak SAPD'de 12 saate kadarlık bir süre boyunca sürekli bir ultrafiltrasyon sağlar. Hiperosmolar glukoz solüsyonlarına kıyasla hastaya yüklenen kalori miktarı daha azdır.

Üretilen ultrafiltrat hacmi, SAPD'de kullanıldığında % 3,86'lık glukoz ile karşılaştırılabilir. Kan glukozu ve insülin seviyeleri etkilenmeden kalır.

Ultrafiltrasyon, peritonit atakları sırasında sürdürülür.

Önerilen pozoloji, SAPD veya APD rejiminin bir parçası olarak, her 24 saatlik periyotta tek bir değişim ile sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kandaki karbonhidrat polimer düzeyleri, gecelik diyaliz için günlük olarak kullanıldığında yaklaşık 7-10 gün sonra kararlı duruma ulaşmaktadır. Polimer amilaz tarafından, peritoneal diyaliz yoluyla temizlenen daha küçük fragmanlara hidrolize olur. 9'dan büyük (G9) glukoz ünitesi oligomerleri için 1,8 mg/mL kararlı durum plazma düzeyleri ölçülmüştür ve aynı zamanda serum maltozda (G2) 1,1 mg/mL'ye bir artış olmuştur; diğer yandan, serum ozmolalitesinde anlamlı bir değişim yoktur. APD'de uzun süre karında kalma söz konusu olduğunda, 1,4 mg/mL maltoz düzeyleri ölçülmüştür; fakat serum ozmolalitesinde anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Maltoz ve glukoz polimerinin yükselmiş plazma düzeylerinin uzun süreli etkileri bilinmemektedir; fakat bunların zararlı olduğunu düşünmek için herhangi bir gerekçe bulunmamaktadır.

Emilim:

İkodekstrin periton zarından sıfır-derece kinetikle uyumlu olarak peritoneal lenfatik yollardan konektif transportla emilir. Periton diyalizi ile tedavi gören hastalarda gerçekleştirilen bir tek doz EXTRANEFROL farmakokinetik çalışmasında, 12 saatlik kalış süresi içinde uygulanan İkodekstrinin ortalama %40'ı (60 g) peritoneal çözeltiden emilmiştir. İkodekstrinin plazma düzeyleri bekleme süresinde yükselmiş ve çözelti drene edildikten sonra düşmüştür. Uzun bekleme süreli değişim sonunda (ortalama T= 13 saat) İkodekstrin ve metabolitlerinin pik plazma düzeyleri (ortalama C2,2 g/l) gözlenmiştir. Plazma düzeyleri İkodekstrin uygulanmasına son verildikten sonra yaklaşık iki haftada başlangıç düzeylerine dönmüştür.

Dağılım:

Bkz. biyotransformasyon. Biyotransformasyon:

İkodekstrin alfa amilaz aracılığıyla düşük düzeyde polimerizasyonla (DP) maltoz (DP2), maltotrioz (DP3) ve maltotetraoz (DP4) dahil oligosakkaritlere ve yüksek molekül ağırlıklı oligosakkaritlere metabolize olur. Yapılan bir tek doz çalışmasında DP2, DP3 ve DP4'ün plazma konsantrasyonları, bekleme süresi sonunda pik düzeylere ulaşılarak ve daha sonra düşerek toplam İkodekstrininkine benzer bir profilde ve progressif olarak yükselme göstermiştir. Maltoz, maltotrioz ve maltotetraozdan büyük oligosakkaritlerin kan düzeylerinde yalnızca hafif düzeyde yükselmeler gözlendi. İkodekstrinin periton içi metabolizması 12 saatlik bekleme süresi boyunca diyalizattaki küçük polimerlerin konsantrasyonundaki progressif yükselmenin öngördüğü şekilde oluşabilir. Bu metabolitlerin diyalizattaki düzeyleri kandaki düzeylerinden yüksek olduğundan, diyalizatta bulunma nedenleri kandan difüzyonlarından ziyade intraperitoneal metabolizmalarına bağlı olması muhtemeldir.

Bir hafta içinde İkodekstrin metabolitlerinin kararlı plazma düzeylerine ulaşılır ve uzun süreli uygulamada plazma düzeyleri sabit kalır.

Eliminasyon:

İkodekstrinin eliminasyonuna renal atılımın katkısı azdır (emilen miktarın <%1 ila yaklaşık

%8'i arasında) ve rezidüel renal fonksiyon düzeyiyle doğrusal orantısaldır. Daha küçük boyutlu İkodekstrin metabolitlerinin, özellikle DP2 ve DP3'ün peritoneal boşluğa eliminasyonu da mümkündür (diyaliz yoluyla).

Hastalardaki karekteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve ırksal özelliklerin İkodekstrin ve metabolitlerinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Farelerde ve sıçanlarda yapılan akut i.v. ve i.p. çalışmalarda 2000 mg / kg'a kadar olan dozlarda hiçbir etki gösterilmemiştir.

Subkronik toksisite

Sıçanlara ve köpeklere 28 gün boyunca günde iki kez % 20 Ikodekstrin çözeltisinin i.p. yoldan uygulanması, hedef organ veya doku toksisitesine neden olmamıştır. En önemli etki, sıvı dengesinin dinamikleri üzerine olmuştur.

Mutajenik ve tümörijenik potansiyel

Mutajenite ile ilgili in vitro ve in vivo çalışmalar negatif sonuç vermiştir. Ürünle karsinojenisite çalışmaları mümkün değildir, ancak molekülün kimyasal yapısı, farmakolojik etkisi olmaması, hedef organ toksisitesinin olmayışı ve mutajenite çalışmalarındaki negatif sonuçlar göz önüne alındığında ürünün karsinojenik etkilerinin olması muhtemel değildir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışması, ürünün fertilite veya embriyofetal gelişim üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermemiştir.

Karsinojenez, Mutajenite, Fertilitede Bozulma

İkodekstrin, in vitro bakteriyel hücre revers mutasyon testinde (Ames testi), in vitro memeli hücresi kromozomal aberasyon testinde (CHO hücre testi) ve sıçanlarda in vivo mikronukleus testinde genotoksik potansiyel göstermemiştir. EXTRANEFROL ya da İkodekstrinin karsinojen potansiyelini araştırmak amacıyla uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. İkodekstrin, yaygın bir gıda suplemanı olan maltodekstrinden türetilmektedir.

İlacın sıçan ve farelere sırasıyla dört ve iki hafta süreyle uygulandığı bir fertilite çalışmasında, gebelik öncesi ve gebeliğin 17 gününe kadar günlük 1,5 g/kg'a kadar olan dozlarla (mg/m bazında insanlarda maruz kalınan dozun 1/3'ü) yüksek dozlama yapılan grupta kontrole kıyasla parental erkeklerde hafifçe düşük epididimal ağırlıklar belirlenmiştir. Başka bir üreme organı etkilenmediğinden ve tüm erkeklerde kanıtlanmış fertilite olduğundan bu bulgunun toksikolojik önemi bilinmemektedir. Çalışma İkodekstrinle tedavinin çiftleşme performansı, fertilite, doğum yanıtı, embryo-fetal sürvi ya da fötal büyüme ve gelişme üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Değişim sırasında, Mini kapağı saat yönünün tersine çevirerek ara seti bağlantısından çıkarınız.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.