4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EYLEA, yetişkinlerde aşağıdakilerin tedavisi için endikedir:

Neovasküler (yaş tip) yaşa bağlı makula dejenerasyonu (YBMD) (bkz. Bölüm 5.1),

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

EYLEA yalnızca intravitreal enjeksiyon içindir.

EYLEA, intravitreal enjeksiyon uygulamasında deneyimli, göz hastalıkları uzmanı olan bir

hekim tarafından uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yaş tip YBMD (yaşa bağlı makula dejenerasyonu)

Önerilen EYLEA dozu, 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersepttir.

EYLEA tedavisinin, birbirini takip eden üç doz şeklinde ayda bir kez tek enjeksiyon olarak

başlatılması ve daha sonra, tedavi aralığının iki ay olacak şekilde uzatılması önerilir.

Hekimin görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçlara ilişkin değerlendirmesi doğrultusunda, tedavi aralığı iki ay olarak kalabilir ya da tedavi et ve uzat dozlama rejimi kullanılarak uzatılabilir, bu yaklaşımda görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların korunması için enjeksiyon aralıkları 2 veya 4 haftalık kademelerle artırılır. Görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçlarda kötüleşme olması halinde, tedavi aralığı uygun şekilde kısaltılmalıdır.

Enjeksiyonlar arasında izlem yapılması gerekmez. Hekimin takdirine göre, izlem vizitlerinin

programı enjeksiyon vizitlerinden daha sık olabilir.

Enjeksiyonlar arasında dört aydan uzun veya 4 haftadan kısa tedavi aralıkları değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

RVO'ya sekonder makula ödemi (RVDO veya SRVO)

Önerilen EYLEA dozu, 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersepttir.

İlk enjeksiyondan sonra, tedavinin ayda bir kez uygulanması önerilir. İki doz arasında geçen

süre bir aydan kısa olmamalıdır.

Anatomi ve görmeyle ilgili sonuçların hastanın tedaviden fayda görmediğine işaret etmesi halinde EYLEA tedavisi kesilmelidir.

Aylık tedavinin maksimum görme keskinliği elde edilene ve/veya hastalık aktivitesine ilişkin belirti kalmayana kadar devam ettirilmesi önerilir. Ardışık üç veya daha fazla aylık enjeksiyon gerekebilir.

Tedavi daha sonra tedavi et ve uzat rejimiyle devam ettirilebilir, görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların stabil kalması sağlanarak tedavi aralıkları kademeli şekilde uzatılabilir, ancak bu aralıkların uzunluklarının belirlenmesi için gerekli veriler yetersizdir. Görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların kötüleşmesi halinde, tedavi aralığı buna uygun şekilde kısaltılmalıdır.

İzlem ve tedavi programı tedavi eden hekim tarafından hastaya özgü yanıt doğrultusunda belirlenmelidir.

Hastalık aktivitesinin izlemi klinik muayene, fonksiyon testi ya da görüntüleme tekniklerini (örn. optik koherens tomografisi ya da floresan anjiyografi) içerebilir.

Diyabetik makula ödemi

EYLEA için önerilen tedavi şekli, 50 mikrolitreye (0,05 mL) eşdeğer 2 mg afliberseptin ardışık beş doz olmak üzere ayda bir kez tek enjeksiyonudur ve takiben iki ayda bir tek enjeksiyon olarak devam ettirilmesidir.

Hekimin görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçları değerlendirmesi doğrultusunda tedavi aralığı 2 ay olarak tutulabilir veya bireyselleştirilebilir; örneğin görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların korunması için tedavi aralıklarının genellikle 2 haftalık kademelerle artırıldığı tedavi et ve uzat dozlama rejimi kullanılabilir. Dört aydan daha uzun tedavi aralıkları ile ilgili olarak sınırlı veri bulunmaktadır. Görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçların kötüleşmesi halinde, tedavi aralığı buna uygun şekilde kısaltılmalıdır. 4 haftadan daha kısa tedavi aralıkları değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

İzlem programı tedavi eden hekim tarafından belirlenmelidir.

Anatomi ve görmeyle ilgili sonuçların hastanın tedaviden fayda görmediğine işaret etmesi halinde EYLEA tedavisi kesilmelidir.

Protokol T çalışma tasarımına göre, EYLEA tedavisi aşağıda belirtilen şekilde uygulanabilir: Aflibersept başlangıçta ve ardından, uygunluk eşiğinin altında bir santral alt alan kalınlığı (SAAK) ile, görme keskinliği (GK) 20/20 ya da daha iyi değilse (Yaklaşık 85 harf değerinde GK skoruna eşdeğer Snellen) ve önceki son iki enjeksiyona cevaben iyileşme ya da kötüleşme olmamışsa 4 haftada bir enjekte edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1). İlk yıl boyunca, takip vizitleri her dört haftada bir (±1 hafta) gerçekleşmiştir.

24. haftadaki vizitten itibaren, görme keskinliği ve SAAK ne olursa olsun, iki ardışık enjeksiyondan sonra iyileşme veya kötüleşme olmamışsa enjeksiyon durdurulmuş, ancak görme keskinliği harf skoru veya SAAK kötüleşmişse tedavi yeniden başlatılmıştır (bkz. Bölüm 5.1)

Miyopik koroidal neovaskülarizasyon

EYLEA için önerilen doz 0,05 mL'ye eşdeğer 2 mg aflibersept ile tek bir intravitreal enjeksiyondur.

Görmeyle ilgili ve/veya anatomik sonuçlar hastalığın persistan olduğunu düşündürdüğü takdirde ilave dozlar uygulanabilir. Tekrarlama durumunda, hastalık yeni ortaya çıkmış gibi tedavi edilmesi önerilir.

İzlem programı tedavi eden hekim tarafından belirlenmelidir.

İki doz arasında geçen süre bir aydan kısa olmamalıdır.

Uygulama şekli:

İntravitreal enjeksiyonlar tıbbi standartlar ile geçerli kılavuzlara uygun şekilde ve intravitreal enjeksiyon konusunda deneyimli bir uzman hekim tarafından yapılmalıdır. Genel olarak, yeterli anestezi ve topikal geniş spektrumlu mikrobisit dahil aseptik koşullar (örn. perioküler deri, göz kapağı ve oküler yüzeye povidon iyodür uygulama) sağlanmalıdır. Cerrahi el dezenfenksiyonu, steril eldiven, steril örtü ve steril göz kapağı spekulumu (veya eşdeğeri) önerilmektedir.

Enjeksiyon iğnesi limbusa 3,5-4,0 mm posterior konumdan vitreus boşluğuna batırılmalı, yatay meridyenden kaçınılarak kürenin merkezi hedeflenmelidir. Enjeksiyon hacmi 0,05 mL olmalı; sonraki enjeksiyonlar için diğer bir sklera bölgesi kullanılmalıdır.

İntravitreal enjeksiyondan hemen sonra hastalar göz içi basınçta artış için kontrol edilmelidir. Uygun takip yöntemi optik sinir başı için perfüzyon kontrolü veya tonometri şeklinde olabilir. Gerektiğinde parasentez için uygun steril ekipman bulundurulmalıdır.

İntravitreal enjeksiyondan sonra hastalar endoftalmi düşündüren her türlü semptomu gecikmeden bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir (örn. göz ağrısı, gözde kızarıklık, fotofobi, bulanık görme).

Her bir kullanıma hazır enjektör yalnızca tek bir gözün tedavisinde kullanılmalıdır. Tek bir kullanıma hazır enjektörden birden fazla dozun verilmesi kontaminasyon ile bunu takiben enfeksiyon riskini artırabilir.

Kullanıma hazır enjektör önerilen 2 mg'lık aflibersept (0,05 mL enjeksiyonluk çözeltiye eşdeğer) dozundan fazlasını içerir. Enjektörden çekilebilen hacim, enjektörden çıkabilen miktardır ve tamamı kullanılmayacaktır. EYLEA kullanıma hazır enjektörden çekilebilecek hacim en az 0,09 mL'dir. Önerilen dozun enjeksiyonundan önce fazla hacim mutlaka atılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Kullanıma hazır enjektör içindeki hacmin tamamının enjekte edilmesi doz aşımına neden olabilir. Fazla tıbbi ürünle birlikte hava kabarcığının uzaklaştırılması için piston yavaşça bastırılmalı ve piston kubbesinin tabanı (kubbenin ucu değil) ile şırınga üzerindeki siyah dozlama çizgisinin (0,05 mL, yani 2 mg aflibersepte eşdeğer) aynı hizaya gelmesi sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 ve 6.6).

Enjeksiyondan sonra kullanılmamış olan ürün atılmalıdır.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün hazırlanmasıyla ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda EYLEA ile ilgili özel bir çalışma yapılmamıştır.

Mevcut veriler bu hastalarda EYLEA için doz ayarlaması gerektiğine işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

EYLEA'nın çocuklarda ve adolesanlarda güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. EYLEA'nın yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV endikasyonları için pediyatrik popülasyonda kullanımı söz konusu değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Özel bir uygulama yapılması gerekmez. 75 yaşın üzerindeki DMÖ'lü hastalara ilişkin deneyim sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

herhangi birine aşırı duyarlılık,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravitreal enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar

EYLEA ile uygulananlar dahil intravitreal enjeksiyonlar, endoftalmi, intraoküler enflamasyon, regmatojen retina dekolmanı, retina yırtılması ve iatrojenik travmatik katarakt ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). EYLEA uygulanırken daima uygun aseptik enjeksiyon teknikleri kullanılmalıdır. Hastalar ayrıca, enfeksiyon oluşursa erken tedaviye olanak sağlamak için enfeksiyonu takiben hafta boyunca gözlenmelidir. Hastalardan, endoftalmi ya da yukarıda bahsi geçen diğer olayları düşündüren bir semptomla karşılaşmaları halinde gecikmeden durumu bildirmesi istenmelidir.

Kullanıma hazır enjektör, önerilen 2 mg aflibersept dozundan (0,05 mL'ye eşdeğer) fazlasını

içerir. Fazla hacim uygulamadan önce dışarı atılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 6.6).

EYLEA enjeksiyonu dahil intravitreal enjeksiyonlar sonrasında 60 dakika içinde göz içi basıncın arttığı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Glokomun yeterli kontrol altında olmadığı hastalarda özellikle dikkatli olunmalıdır (göz içi basıncı ≥30 mmHg olanlara EYLEA enjeksiyonu yapılmamalıdır). Bu nedenle göz içi basınç ve optik sinir başının perfüzyonu tüm olgularda izlenmeli ve uygun şekilde kontrol altına alınmalıdır.

İmmünojenisite

EYLEA terapötik bir protein olduğundan, immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalardan, aşırı duyarlılığa atfedilebilecek klinik bulgular olabileceği için ağrı, fotofobi ya da kızarıklık gibi intraoküler enflamasyon belirti veya semptomlarını bildirmeleri istenmelidir.

Sistemik etkiler

Oküler olmayan hemorajiler ve arteriyel tromboembolik olaylar dahil sistemik advers olaylar, VEGF inhibitörlerinin intravitreal enjeksiyonunu takiben bildirilmiştir ve bunların VEGF inhibisyonu ile ilişkili olabileceğine yönelik teorik bir risk vardır. Son 6 ay içinde inme, geçici iskemik atak ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan SRVO, RVDO, DMÖ ya da miyopik KNV'li hastaların tedavisinde güvenlilik ile ilgili veriler sınırlıdır. Bu tip hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

Diğer

YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV'nin diğer intravitreal anti-VEGF tedavilerinde de olduğu gibi aşağıdaki durumlar geçerlidir:

Her iki göze eşzamanlı olarak uygulanan EYLEA'nın güvenlilik ve etkililiği sistematik olarak çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Aynı zamanda bilateral tedavi uygulanıyorsa, bu durum sistemik maruziyette artışa neden olabilir ve sistemik advers olay riskini artırabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Verteporfin ile fotodinamik tedavi (PDT) ve EYLEA'nın birlikte kullanımı çalışılmamıştır; bu nedenle, güvenlilik profili belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık çağındaki kadınlar aflibersept tedavisi sırasında ve son intravitreal enjeksiyondan sonra en az 3 ay süreyle etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda aflibersept kullanımıyla ilgili veri bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarında embriyo-fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Oküler uygulama sonrasında sistemik maruziyet son derece düşük olmakla birlikte, olası fayda fetüs ile ilgili olası riske üstün gelmediği sürece gebelik sırasında EYLEA kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Afliberseptin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü almakta olan çocuğa yönelik risk dışlanamaz.

Laktasyon döneminde EYLEA kullanımı önerilmez. Emzirmeye ara verilmesi veya EYLEA kullanımından kaçınılması konusu, emzirmenin çocuğa getirdiği yarar ile tedavinin kadına getirdiği yarar dikkate alınarak kararlaştırılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yüksek sistemik maruziyet ile gerçekleştirilen hayvan çalışmalarında elde edilen bulgular afliberseptin erkek ve kadın fertilitesine zarar verebileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Sistemik maruziyetin son derece düşük olduğu oküler uygulamalardan sonra bu tip etkiler beklenmez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EYLEA enjeksiyonu, enjeksiyon veya göz muayenesiyle ilişkili olası geçici görme bozukluğu nedeniyle araç ve makine kullanma üzerinde minör bir etkiye sahiptir. Hastalar görme fonksiyonu tamamen normale dönmedikçe araç veya makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Sekiz faz III çalışmanın güvenlilik popülasyonu toplam 3102 hastadan oluşmaktadır. Bu hastaların 2501'i önerilen doz olan 2 mg dozuyla tedavi edilmiştir.

Enjeksiyon prosedürüne bağlı olarak çalışılan gözde meydana gelen ciddi oküler advers reaksiyonlar, EYLEA ile 1900 intravitreal enjeksiyonun 1'inden azında meydana gelmiş ve körlük, endoftalmi, retina dekolmanı, travmatik katarakt, katarakt, vitreus kanaması, vitreus dekolmanı ve göz içi basınçta artışı içermiştir (bkz. Bölüm 4.4).

En sık görülen advers reaksiyonlar (EYLEA ile tedavi edilen hastaların en az %5'i); konjonktival hemoraji (%25), retinal hemoraji (%11), görme keskinliğinde azalma (%11), göz ağrısı (%10), katarakt (%8), göz içi basınçta artış (%8), vitreus dekolmanı (%7) ve vitreusta uçuşan noktalardır (%7).

Advers reaksiyonların listesi:

Aşağıda açıklanan güvenlilik verileri, yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV ile ilgili sekiz faz III çalışmada ortaya çıkan ve enjeksiyon prosedürü veya tıbbi ürünler makul nedensellik olasılığı bulunan tüm advers reaksiyonları içermektedir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıdaki şekilde listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sıralamasında sunulmuştur.

Faz III çalışmalarda (yaş tip YBMD, SRVO, RVDO, DMÖ ve miyopik KNV endikasyonları için faz III çalışmalardan havuzlanmış veriler) veya pazarlama sonrası araştırmalarda hastalarda bildirilen tüm tedavi sonucu ortaya çıkan advers ilaç reaksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık***

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Görme keskinliğinde azalma, retinal hemoraji, konjonktival hemoraji, göz ağrısı

Yaygın: Retina pigment epitelinin yırtılması*, retina pigment epitel dekolmanı, retinal dejenerasyon, vitreus kanaması, katarakt, kortikal katarakt, nükleer katarakt, subkapsüler katarakt, kornea erozyonu, kornea abrazyonu, göz içi basıncının yükselmesi (intraoküler basınç artışı), bulanık görme, vitreusta uçuşan noktalar, vitreus dekolmanı, enjeksiyon yerinde ağrı, gözlerde yabancı cisim hissi, lakrimasyon artışı, göz kapağında ödem, enjeksiyon yerinde hemoraji, punktat keratit, konjunktival hiperemi, oküler hiperemi

Yaygın olmayan: Endoftalmit**, retina dekolmanı, retina yırtılması, iritis, üveit, iridosiklit, lentiküler opasiteler, kornea epitel defekti, enjeksiyon yerinde iritasyon, gözde anormal his, göz kapağı iritasyonu, ön kamarada flare, kornea ödemi

Seyrek: Körlük, travmatik katarakt, vitrit, hipopiyon

* Yaş tip YBMD ile ilişkili olduğu bilinen durumlardır; sadece yaş tip YBMD çalışmalarında

gözlenmiştir.

** Kültür pozitif ve kültür negatif endoftalmit

*** Pazarlama sonrası dönemde, aşırı duyarlılık raporları döküntü, pruritus, ürtiker ve ciddi anafilaktik/anaflaktoid reaksiyon olgularının izole vakalarını içermiştir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Yaş tip YBMD ile ilgili faz III çalışmalarında antitrombotik ilaç alan hastalarda konjonktival kanama insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu insidans artışı, ranibizumab ve EYLEA tedavisi alan hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir.

Arteriyel tromboembolik olaylar (ATO'lar) sistemik VEGF inhibisyonuyla potansiyel ilişkisi olan advers olaylardır. İntravitreal VEGF inhibitörlerinin kullanıldıktan sonra, inme ve miyokard enfarktüsü dahil arteriyel tromboembolik olay gelişmesi bakımından teorik bir risk bulunmaktadır.

YBMD, DMÖ, RVO ve miyopik KNV'li hastalarla yürütülen EYLEA klinik çalışmalarında, arteriyel tromboembolik olaylar açısından düşük bir insidans oranı görülmüştür. Endikasyonlar genelinde, aflibersept tedavisi alan gruplar ile karşılık gelen komparatör grupları arasında kayda değer bir fark gözlenmemiştir.

Tüm terapötik proteinler gibi, EYLEA'nın da immünojenisite potansiyeli bulunmaktadır.

EYLEA'nın uygulanmasının ardından gözün vitreusunda silikon yağıyla ilişkili uçuşan nokta izole vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda aylık aralıklarla verilen 4 mg'a kadar olan dozlar kullanılmış ve 8 mg ile izole doz aşımı olgularına rastlanmıştır.

Enjeksiyon hacminin artırılmasıyla gelişen doz aşımı, göz içi basıncın artmasına neden olabilir. Bu nedenle, doz aşımı durumunda göz içi basınç izlenmeli ve tedavi eden hekimin takdirine göre gerekli bulunduğunda, uygun tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.