EZEROS 10/20 mg 84 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onlar

Hiperkolestroleminin tedavisi

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (öm. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (Tip ila dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta EZEROS almadan önce standart kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve EZEROS ile tedavi sırasında bu diyete devam ettirilmelidir. Dozaj başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.

Doz aralığı günde 10/5 mg -10/40 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu günde 10/10 mg’dır. LDL-K’de daha az agresif azaltıma gereksinimi olan hastalarda tedaviye günde 10/5 mg ile başlanması düşünülebilir. LDL-K’de daha fazla azaltıma gereksinimi olan hastalarda (%55’den daha fazla) tedaviye günde 10/20 mg ile başlanılabilir. EZEROS’a başlanmasından veya titrasyonundan sonra, lipid düzeyleri 2 veya daha fazla hafta sonra incelenerek gerekirse doz ayarlaması yapılabilir.

Uygulama şekli:

EZEROS ağızdan kullanım içindir.

EZEROS, yeterli miktarda sıvı ile birlikte alınmalıdır. Tabletler çiğnenmemelidir.

EZEROS aç ya da tok karnına günde tek doz olarak alınmalıdır.

Özel popttlasyonlara ilişkin ek bilgilen Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda {kreatinin klerensi <60 ml/dak) başlangıç dozu olarak 10/5 mg önerilir. Günlük doz 10/10 mg’ı geçmemelidir. 10/40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, EZEROS’un tüm dozları kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Child-Pugh skor 5-6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. Orta {Child-Pugh skor 7-9) ve şiddetli (Child Pugh skor >9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimib tedavisi önerilmez.

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemİk yararlanımında bir artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemİk yar ar 1 anımın arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.
EZEROS, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda rosuvastatinin etkinliği ve güvenirliliği belirlenmemiştir. Deneyimler, homozigot ailesel hiperkolesterolemili az sayıda çocuk (8 yaş ve üzeri) üzerinde yapılan çalışmalarla sınırlıdır. Bu nedenle EZEROS5un çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

70 yaş ve üzeri hastalarda başlangıç dozu olarak 10/5 mg önerilir.

Irk:

Asya kökenli kişilerde, sistemİk maruziyette artış görülmüştür. Asya kökenli hastalar için önerilen başlangıç dozu 10/5 mg’dır. 10/40 mg doz, bu hastalarda kontrendikedir.

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalar;

4.3. Kontrendikasyonlar

EZEROS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir

- Ezetimib, rosuvastatin veya EZEROS’un içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı duyarlılığı olanlarda

- Rosuvastatinle birlikte uygulanması serum transaminaz seviyelerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz seviyesinde normal seviyenin üst limitinin 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak)

- Miyopatisi olan hastalarda

- Birlikte siklosporin kullanan hastalarda

4.6. Gebelik ve laktasyon

döneminde

- Doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

40 mg rosuvastatin dozu, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 ml/dak)

- Hipotiroidizm

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

-Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikâyesi

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

- Asya kökenli hastalar

- Birlikte fibrat kullanımı, (gemfibrozil ve fenofibrat)

4.4.   Özel kullanımuyanları ve önlemleri

Ezetimib ile ilişkili Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile birlikte statin alan hastalarla gerçekleştirilen kontrollü eş zamanlı uygulama çalışmalarında ardışık transaminaz yükselmeleri (3 >x ULN) gözlenmiştir. Ezetimib statinle birlikte uygulandığında, tedavinin başlangıcında ve tavsiye edilen statine göre karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır (bknz. bölüm 4.8)

İskelet kası

Pazarlama sonrası, ezetimib kullanımına bağlı olarak miyopati ve rabdomiyoliz ol aylan bildirilmiştir. Rabdomiyoliz geliştiği görülen hastaların birçoğunun statinle birlikte ezetimib kullandığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte, rabdomiyoliz çok nadir olarak ezetimib monoterapisiyle ve ezetimibin rabdomiyoliz riskini arttırdığı bilinen diğer ilaçlara eklenmesiyle oluştuğu bildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden şüphelenilirse veya kreatin fosfokinaz (CPK) seviyesinin >10 x ULN olduğu doğrulanırsa, ezetimib, herhangi bir statin türevi veya bu ilaçlardan herhangi birini birlikte alan hastaların tedavisi derhal sonlandırılmalıdır. Ezetimib tedavisi başlangıcında hastalar miyopati gelişme riskine karşı ve ani gelişen açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılık veya zayıflık durumlarını bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe maruz kalma artışına bağlı olarak bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda EZEROS önerilmemektedir.

Pediyatrik hastalar (10-17yaş)

Heterozigot ailesel hiperkolesterolü olan 10-17 yaşlan arasındaki adölesan erkek ve kızlarda (ilk menstruasyonundan en az 1 yıl sonra) gerçekleştirilen kontrollü klinik çalışmada simvastatin ile ezetimibin birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği değerlendirilmiştir.

Bu limitli kontrollü çalışmada, genel olarak adölesan erkek veya kızlann gelişimi veya seksüel olgunlaşması üzerine saptanabilir bir etki veya kızlann menstrual döngü süresi üzerine etki etmemiştir. Bununla birlikte, 33 haftadan daha uzun süren ezetimib tedavi periyodunun gelişme veya seksüel olgunlaşma üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda günlük 40 mg üzerindeki simvastatin dozu ile ezetimibin birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği araştınlmamıştır.

Ezetemib, 10 yaşın altındaki hastalarda veya menstruasyon öncesi kızlarda araştınlmamıştır.
Ergenlik döneminde olan 17 yaşın altındaki hastalarda hastalığa yol açma ve hastalığa bağlı ölüm oranının azaltması üzerine ezetimibin uzun süreli etkisi araştınlmamıştır.

Fibratlar

Ezetimib ile fibratlann birlikte kullanımının etkinliği ve güvenirliği belirlenmemiştir.
Ezetimib ve fenofibrat alan hastalarda kolelitiyazisden şüphelenildığİnde, safra kesesi araştırılmalı ve tedavi sonlandırılmalıdır.

Siklosporin

Siklosporin ile birlikte ezetimib tedavisine başlanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonlan izlenmelidir.

Antikoagülanlar

Ezetimib varfarine, diğer bir kumarin antikoagülanı, veya fluindiona eklendiğinde, INR (Uluslararası normalize oran) uygun bir şekilde izlenmelidir.

Böbrekle ilgili etkiler

Rosuvastatinin yüksek dozlan, özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstİck testi) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Proteinim akut ya da ilerleyen böbrek hastalığının belirtisi değildir. Pazarlama sonrası kullanımda ciddi böbrek vakalan için bildirilen oran, 40 mg dozda daha yüksektir. EZEROS ile tedavi edilen hastalann rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlannın değerlendirilmesi gerekir.

Diabetes Mellitus

Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatinin tüm dozları ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarla tedavi edilen hastalarda, iskelet kası üzerine miyaljİ, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi etkiler bildirilmiştir. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz oranı, onaylanmış yüksek dozlarda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelİdir.
Kreatinin kinaz’ın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek İse (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu faktörler:

- Böbrek yetmezliği

- Hipotiroidizm

- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi

- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

- Yaşın 70’in üzerinde olması

- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

- Birlikte fıbrat kullanımı

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, özellikle ateş ve halsizlik ile birlikte tuhaf kas ağrıları veya zayıflığı görüldüğünde, derhal doktora bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalarda CK seviyeleri mutlaka ölçülmelidir. Eğer CK seviyeleri önemli ölçüde yükseldiyse (>5xULN) veya musküler semptomlar şiddetliyse ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa (CK < 5xULN olsa bile) tedavi sonlandınlmalıdır. Eğer semptomlar kaybolur ve CK seviyeleri normale dönerse, etkili en düşük dozun kullanılması ve hastanın yakından izlenmesi koşuluyla EZEROS tedavisinin yeniden başlatılması veya başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünün kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK seviyelerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, gemfibrozil gibi fıbrik asit türevleri, siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansının arttığı görülmüştür. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırır. Bu nedenle, gemfibrozil ve EZEROS kombinasyonu önerilmez.

EZEROS’un fibratlar ve niasin ile birlikte kullanılarak lipid seviyelerinde daha fazla artış sağlamanın yararlan, bu kombinasyonların olası risklerine karsı değerlendirilmelidir.
EZEROS 10/40’lık dozunun fibratlarla birlikte kullanımı kontrendikedir. Miyopati ya da rabdomİyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimi düşündürecek akut, ciddi durumlarda (örneğin; sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, şiddetli metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrolsüz nöbetler) hiçbir hastada rosuvastatin kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin çok fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

EZEROS tedavisine başlanmadan önce ve başlandıktan sonra takip eden 3 ayda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eğer serum transaminaz seviyeleri normal üst limitin 3 katından fazla ise, rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli kişiler beyaz ırka mensup kişilerle karşılaştırıldığında, maruziyette bir artış olduğunu gösterir (bkz. bölüm 4.2).

Proteaz İnhibitörleri

Proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Her bir EZEROS 10/20 mg film kaplı tablette 298,142 mg laktoz vardır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ezetimib ile bağlantılı etkileşimler

Ezetimib İle etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Preklinik çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolize eden enzimleri indüklemediği gösterilmiştir.

Sitokrom P450 IA2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 ya da N-asetiltransferaz ile metabolize olduğu bilinen ilaçlarla ezetimib arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Ezetimib statinle verildiğinde dapsonun, dekstrometorfanın, digoksinin, oral kontraseptiflerin (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizidin, tolbutamidin, midazolamın ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Ezetimib ile birlikte simetidin verildiğinde, ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde etki oluşturmamıştır.

Antasitler

Ezetimib ile birlikte antasit verildiğinde, ezetimibin emilim hızı azalmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde bir etki oluşmamıştır. Emilim hızının azalmasının klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemiştir.

Kolestiramin

Ezetimib ile birlikte kolestiramin uygulanışı, toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronid) ortalama E AA’sim yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Ezetimibin kolestiramine eklenmesinden dolayı LDL-K seviyelerinin düşüşündeki artış, bu etkileşimle hafifleyebilir.

Fibratlar

Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda doktorlar, kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı olası oluşma riskinin farkında olmalıdırlar. Ezetimib veya fenofibrat alan hastalarda kolelitiyazisden şüphelenilmesi durumunda, safra kesesi araştırmaları yapılmalı ve tedavi sonlandınlmalıdır. Ezetimibin fenofibrat ya da gemfibrozil ile birlikte uygulanması toplam ezetimib konsantrasyonunu sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat artırmıştır. Ezetimibin diğer fıbratlarla birlikte uygulanması çalışılmamıştır. Fibratlar, safraya kolesterol salgılanmasını artırarak kolelitiyazise yol açabilir. Hayvan çalışmalarında (tüm türlerde değil), ezetimib safrakesesi safrasında kolesterolü artırmıştır. Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili olarak litojenik risk göz ardı edilmemelidir.

Statinler

Ezetimib ile atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Siklosporin

Böbrek transplantasyonu yapılan, kreatinin klerensi >50 mL/dak olan ve stabİl siklosporin dozu alan sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu total ezetimibin ortalama EAA’sında başka bir çalışmadaki sağlıklı kontrol popülasyonuna (n=17) göre 3.4 kat (aralık: 2.3-7.9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin dahil çok sayıda ilaç alan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve böbrek transplantasyonu yapılmış bir hastanın (kreatinin klerensi 13.2 ml/dak/1.73 m2) total ezetimib yararlanımında eş zamanlı kontrollere göre 12 kat artış gösterilmiştir. 12 sağlıklı kişiyle gerçekleştirilen 8 günlük 2 periyotlu çapraz geçiş çalışmasında, günlük 20 mg ezetimib ile birlikte 100 mg tek doz siklosporin kullanımının 7.
gününde tek doz 100 mg siklosporinin tek başına kullanımı ile karşılaştınldığmda EAA’da %15’lik bir artış meydana gelmiştir. Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda ezetimibin siklosporinle birlikte kullanımında ezetimibin siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisini gösteren bir çalışma kurulmamıştır. Siklosporin tedavisiyle birlikte ezetimib tedavisine başlanacağı zaman dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonlan izlenmelidir.

Antikoagülanlar

Sağlıklı 12 yetişkin bireyle gerçekleştirilen bir çalışmada antikoagülanlarla birlikte ezetimibin (günde 10 mg) birlikte uygulanması varfarinin biyoyararlanımı ve protrombin zamanı üzerinde anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir. Bununla birlikte, Ezetemıbin varfarine veya fluindiona eklenmesinin hastalarda “Uluslar arası normalize oran (INR)” oranlarım arttırdığına dair pazarlama sonrası raporlar bildirilmiştir. Ezetimib varfarine, diğer bir kumarin antikoagülan olan fluindiona eklendiğinde, INR izlenmelidir.

Rosuvastatin ile bağlantılı etkileşimler Siklosporin

Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldıklarında, rosuvastatinin eğri altındaki alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur.

Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonlarını etkilemez.

K vitamini antagonistleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, eş zamanlı K vitamini antagonistleri (örn. varfarin) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlanırken veya doz yükseltilirken Uluslararası normalize oran (INR) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR değerini düşürür. Böyle durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.

Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar

Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin Cmaks ve EAA değerlerinde

2 kat artışla sonuçlanmıştır. Spesifik etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler baz alındığında, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim oluşabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/g ün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz İnhibitörleri İle birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fıbrat ile birlikte kullanılması kontrendikedir. Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır. Maksimum doz 10 mg/gün’dür.

Proteaz inhibitörleri

Etkileşim mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, proteaz inhibitörünün birlikte kullanımı, rosuvastatin maruz kalmayı büyük ölçüde arttırır. Bir farmakokinetik çalışmada, 20 mg rosuvastatin ve iki proteaz inhibitöriinün (400 mg lopinavir/100 mg ritonavir) kombinasyon ürününün sağlıklı gönüllülere birlikte uygulanması, rosuvastatin kararlı hal EAA(0-24) ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 2 kat ve 5 kat artış ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, proteaz inhibitörü kullanan HIV’li hastalarda rosuvastatinin birlikte kullanımı önerilmez.

Antasidler

Rosuvastatinin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, rosuvastatin verildikten 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Kolestiramin ve kolestipol

Kolestiramin ve kolestipol, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin absorpsiyonunu azaltabilir. Ayrı uygulama zamanları en az 4 saattir; kolesterol düşürücü etkiler aditiftir.

Eritromisin

Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA (0-t) değerinde %20 ve Cmaks değerinde %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptifler/Hormon replesman tedavisi (HRT)

Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin EAA değerlerinin sırasıyla %26 ve %34 yükselmesine neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replesman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara İlişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer ilaçlar

Spesifik etkileşim çalışmaları baz alındığında, digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir ilaç etkileşimi beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri

İn vitro ve in vivo çalışma sonuçlan, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör veya indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ek olarak, rosuvastatin bu izoenzİmlerin zayıf bir substratıdır. Rosuvastatin ve flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) veya ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) arasında klinik olarak bağlantılı bir etkileşim gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazolun (CYP3A4 inhibitörü) birlikte uygulanması rosuvastatinin EAA değerinde %28’lik bir yükselmeye neden olmuştur.
Bu küçük yükselme klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 kaynaklı metabolizma sonucu oluşan bir ilaç etkileşimi beklenmez.

Alkol ve yiyeceklerle etkileşim:

Alkol: Potansiyel hepatik etkilerinden dolayı aşın alkol tüketiminden kaçınılmalıdır.

Yiyecek: Her 600 mg kırmızı maya pirinci, tahminen 2.4 mg lovastatin içerir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyalrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyon

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiy on)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

EZEROS’un İçeriğindeki rosuvastatinin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlanna yol açtığından şüphelenilmektedir.

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetus gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhİbisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, EZEROS tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yarann önüne geçer. EZEROS kullanıldığı sırada gebe kalındığında tedaviye derhal son verilmelidir. EZEROS gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Sıçanlardaki çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Ancak rosuvastatinin ve ezetimibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmediği için, EZEROS’un süt veren anneler tarafindan kullanılması tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Ezetimib ile ilişkili istenmeyen etkiler

112 haftaya kadar süren klinik çalışmalarda, 10 mg ezetimib 2396 hastada tek başına, 11.308 hastada ise statinle birlikte uygulanmıştır. Advers etkilerin şiddetti genellikle geçici ve hafiftir. Ezetimib ile rapor edilen tüm yan etkilerin insidansı plasebo ile rapor edilenlerin insidansı ile benzer olup, yan etkiye bağlı tedavinin kesilmesi bakımından ezetimib ve plasebo karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Ezetimibin tek basma veya bir statinle birlikte uygulanması

Ezetimib ile tedavi edilen hastalarda (N= 2396) gözlenen yan etkilerin insidansı plaseboya (N=1159) kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Ezetimibi bir statinle birlikte kullanan hasta grubunun (N=11308) yan etki insidansının tek başına statin kullanan hasta grubundakinden (N=9361) daha yüksek olduğu belirtilmiştir

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ezetimibin tek başına kullanımı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: ALT ve/ veya AST değerlerinde artma, kan CPK seviyesinde artma, gamma glutamiltransferaz seviyesinde artma, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Solunum, göğüs bozuldukları ve mediastinal hastalık
ları

Yaygın olmayan: Öksürük

Gastrointestinal hastalıktan

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, flatülans

Yaygın olmayan: Dispepsi, gastroözefageal reflü hastalığı, bulantı

Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıktan

Yaygın olmayan: Atralji, kas spazmları, boyun ağrısı

Metabolizma ve beslenme hastalıklan

Yaygın olmayan: İştah azalması

VaskUler hasta lıklan

Yaygın olmayan: Sıcak basması, yüksek tansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin has
talıkları

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, ağrı

Ezetimib ve bir statinin birlikte kullanımı
Araştırmalar

Yaygın: ALT ve/veya AST değerlerinde artma

Sinir sistemi hastalıktan:

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Parastezi

Gastrointestinal hastalıktan

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kaslarda güçsüzlük, ekstremitelerde ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Asteni, periferal ödem

Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında, ezetimib (% 0.5) ve plasebo (% 0.3) grubundaki serum transaminaz seviyesindeki (ALT ve/veya AST > 3x ULN) klinik olarak önemli artışın insidansı benzer bulunmuştur. Birlikte uygulama çalışmalarında, ezetimib ve statininin birlikte uygulandığı hastalarda insidans % 1.3 bulunurken, tek başına statinle tedavi edilen hastalarda ise % 0.4 bulunmuştur. Bu yükselmeler genellikle asemptomatik olup kolelitiyazis ile ilişkili bulunmamıştır. Tedavinin yarıda kesilmesi veya mevcut tedaviye devam edilmesinden sonra başlangıçtaki değerlere tekrar geri dönülmüştür.

Klinik çalışmalarda, tek başına ezetimib alan 1674 hastanın 4’üne karşın (% 0.2) plasebo kullanan 786 hastanın l’inde (% 0.1), ezetimib ile birlikte statin alan kullanan 917 hastanın l’ine karşın (% 0.1), tek başına statin tedavisi alan 929 hastanın 4’ünde (% 0.4) CPK >10xULN değerleri bildirilmiştir. İlgili kontrol koluyla karşılaştırıldığında (plasebo veya tek başına statin) ezetimib ile ilişkili miyopati veya rabdomiyolizde artış meydana gelmemiştir.

Pazarlama sonrası

Aşağıda sıralanan ek advers etkiler pazarlama sonrasında bildirmiştir. Bu advers etkiler sponton roparlardan tanımlandığı için, doğru sıklıkları bilinmemekte ve tahmin edilememektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Trombositopeni
Sinir sistemi hastalıkları: Baş dönmesi, parastezi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Disfoni
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eri tema multiforma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Miyalji, miyopatin/rabdomiyolİz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Asteni

Bağışıklık sistemi hastalıktan: Döküntü, ürtiker, anafılaksi ve anjiyoödem dahil aşın duyarlılık reaksiyonları

Hepato-bilier hastalıktan: Hepatit, kolestiyazis, kolesistit
Psikiyatrik hastalıktan: Depresyon

Rosuvastatin ile ilişkili istenmeyen etkiler

Rosuvastatin kullanımına bağlı olarak görülen istenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha azı istenmeyen etkiler nedeniyle çalışmadan çıkanlmıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıktan

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları
Kardiyak hastalıktan

Yaygın: Göğüs ağnsı. hipertansiyon, çarpıntı, periferal ödem.

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıklan

Yaygın: Bronşit, öksürük, rinit, sinüzit.

Kan ve lenf sistemi hastalıktan

Yaygın: Anemi, çürüme

Endokrin hastalıktan

Yaygın: Diabetes mellitus (Jüpiter çalışmasında çoğunlukla açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda gözlemlenmiştir.)

Sinir sistemi hastalıktan

Yaygın: Baş ağnsı, sersemlik

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit Bilinmeyen: Diyare

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü ve ürtiker Bilinmeyen: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuldukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji

Seyrek: Artralji, miyopati ve rabdomiyoliz

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rabdomiyoliz oranı, onaylanmış yüksek dozlarda daha fazladır.

Rabdomiyoliz, ciddi böbrek vakaları ve ciddi karaciğer vakaları (özellikle artmış hepatik transaminazın varlığında) için bildirilen oranlar, 40 mg dozda daha fazladır.

Hepato-bilier hastalıkları

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış Çok seyrek: Sarılık, hepatit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok seyrek: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Asteni

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilen Böbrek üzerine etkileri

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma (dİpstick) testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <% 1, 40 mg ile yaklaşık % 3 olmuştur. 20 mg doz İle sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışma ve bu güne kadarki pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilerde, proteinüri ve akut veya ilerleyen böbrek hastalığı arasında nedensel bir ilişki tespit edilmemiştir.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, asemptomatik ve geçici olmuştur.

İskelet kasına etkileri

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

EZEROS ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, primer hiperkolesterolemili 15 sağlıklı kişiye 14 gün boyunca ezetimib 50 mg/gün veya 18 hastaya 56 gün boyunca 40 mg/gün ezetimibin uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Rosuvastatin

Hayvan çalışmalarında, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine uzun süreli maruziyet ve yüksek dozu takiben, SSS vasküler lezyonlan ve komeal opaklıklar bildirilmiştir. İnsan maruziyetlerine bağlı ilişkisi saptanmamıştır. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı ve gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.