EZESIM 10/10 mg 28 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riskinin belirgin bir biçimde arttığı bireylerde, çoklu risk faktörlerine karşı lipit değiştirici ajanlarla tedavi, müdahalenin yalnızca bir bileşeni olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterolden kısıtlı diyete rağmen yeterli lipid düşüşü sağlanamayan hastalarda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperkolesterolemi

EZESİM primer (heterozigot ailesel veya ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hasta EZESİM almadan önce uygun bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve EZESİM ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Dozaj, başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.

Doz aralığı günde 10/10 mg -10/80 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu, gece tek doz verilen günde 10/20 mg ya da 10/40 mg arasındadır. Şiddetli hiperkolesterolemili ve yüksek kardiyovasküler komplikasyonlu daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşmayan hastalarda, yarar potansiyel risklerin önüne geçmesi beklendiği durumlarda günde 10/80 mg dozu tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Tedaviye başlarken ya da doz ayarlaması yapılırken, hastanın düşük dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi (LDL-K), koroner kalp hastalığı risk durumu ve güncel kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı gözönünde bulundurulmalıdır.

EZESİM’in dozu, ezetimib/simvastatin kombinasyonunun bilinen etkililik ve çeşitli doz gücüne ve güncel kolestrol düşürücü tedavi yanıtına göre kişiselleştirilmelidir. Doz ayarı gerekirse 4 haftadan daha kısa bir sürede yapılmamalıdır. EZESİM besinlerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Tablet bölünmemelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Hastalardaki Doz

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda önerilen doz akşamları 10/40 mg/gün veya 10/80 mg/gün EZESİM’dir. Bu hastalarda EZESİM diğer lipit düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) ek olarak kullanılabilir ya da bu tip tedaviler uygulanmıyorsa kullanılabilir.

Uygulama şekli:

EZESİM oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. Akşamları, yemeklerle birlikte ya da yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30mL/dak) tedavinin gerekli olduğu düşünüldüğünde, günde 10/10 mg’dan yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child-Pugh skor 5-6). Orta derecede (Child-Pugh skor 7-9) ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child Pugh skor >9) olan hastalara EZESİM tedavisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun etkililik ve güvenlilik verileri bulunmadığından EZESİM’in çocuklarda kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulanması:

EZESİM dozu safra asidi sekestranlarından >2 saat önce veya >4 saat sonra verilmelidir.

EZESİM ile birlikte diltiazem veya amlodipin alan hastalarda EZESİM dozu 10/40 mg/günü geçmemelidir, (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

EZESİM ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda EZESİM dozu 10/20 mg/gün’ü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

EZESİM ile birlikte niasinin lipit düşürücü dozlarını (>1 g/gün) alan hastalarda, EZESİM dozu 10/20 mg/gün’ü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Ezetimib, simvastatin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

- Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6).

- Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz seviyelerinde açıklanamayan yükselmeler.

- Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (öm nelfınavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir) ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

- Gemfibrozil, siklosporin ya da danazol ile uygunsuz dozlarda birlikte kullanım.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyopati/Rabdomiyolizis:

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen pek çok hasta ezetimibe başlamadan önce statin kullanmaktaydı. Hastalar miyopati belirtileri konusunda önceden uyarılmalıdır. Ancak ezetimib monoterapisinde ve ezetimibin fıbratlar gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulanmasında çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.

EZESİM simvastatin içerir. Diğer 3-hidroksi-3-metil glukoz Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri gibi simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on katı üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki yüksek düzeyde HMG-KoA redüktazın engelleyici faaliyet artışı ile yükselir.

Kreatin kinaz ölçümü:

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümü yapılmamalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçlan doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce:

EZESİM ile tedaviye başlayan veya EZESİM dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı ve miyopati belirtileri konusunda önceden uyanlmalıdır ve açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:

- Yaşlılar (>65 yaş)

- Kadınlar

- Böbrek yetmezliği

- Kontrol altına alınamayan hipotiroidi

- Geçmişte bireysel veya ailesel kalıtsal kas hastalığı olması

- Daha önceden bir fıbrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu

- Alkol suistimali

Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fıbrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, statin içeren herhangi bir ürün (EZESİM) ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında:

EZESİM ile tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN olsa bile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.

Eğer semptomlar ortadan kalkar ve CK seviyeleri normale dönerse, yakın gözlem altında EZESİM’e tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması düşünülebilir.

Simvastatin dozunun 80 mg’a çıkarılmasıyla miyopati gelişen hasta oranının arttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta yararlı olduğundan, bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopati yi önleyeceği garantisi yoktur.

Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi tıbbi veya cerrahi durum ortaya çıktığında EZESİM tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. bölüm 4.5) EZESİM’in simvastatin bileşenine bağlı olarak, diğer fıbratlar, niasinin lipit düşürücü dozları (günde 1 gram veya daha yüksek) veya amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozda EZESİM kullanımında da miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Aynı zamanda diltiazem veya amlodipin ile birlikte EZESİM 10/80 mg kullanıldığında da risk artar. EZESİM ile birlikte fusidik asit kullanıldığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sonuçta sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri (öm. nelfınavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte EZESİM kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve

4.5). Eğer itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi sonlandırılamıyorsa, bu tedavi sırasında EZESİM’e ara verilmelidir. Ayrıca EZESİM’in bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte EZESİM alımından kaçınılmalıdır.

Klinik yarar miyopati riskindeki artıştan fazla olmadığı sürece, günde 10/20 mg’dan yüksek EZESİM dozları ile niasinin lipid düşürücü dozlarının (> 1 g/gün) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (>1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.

Hastalarında, simvastatin ile birlikte niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarını (> 1 g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarında hastalan kaslarda ağn, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulgulan yönünden dikkatle izlemelidir.

Klinik faydalan, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/20 mg/gün’den yüksek dozlarda EZESİM ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Klinik faydalan, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/40 mg’den yüksek dozlarda EZESİM ile diltiazem veya amlodipinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile fıbratların birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Simvastatin fıbratlar (özellikle gemfıbrozil) ile birlikte kullanıldığında miyopati riski artmaktadır. Bu nedenle EZESİM ile fıbratların birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile simvastatin alan hastalarda yürütülen kontrollü birlikte uygulama çalışmalarında transaminazlarda ardışık artışlar (ULN’nin 3 katı veya daha fazla) gözlenmiştir (bkz. bölüm

4.8).

EZESİM ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılında titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Serum transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda hemen ölçümler tekrarlanmalı ve ardından daha sık aralıklarla karaciğer testleri yapılmalıdır. Transaminaz düzeylerinde progresyon gözlenirse ve özellikle de bu enzimlerde ULN’nin 3 katı veya daha fazla artışlar olup kalıcı hale gelirse, ilaç kesilmelidir.

Simvastatin dahil, statin alan hastalarda ölümcül ya da ölümcül olmayan hepatik fonksiyon bozukluğuna dair nadir pazarlama sonrası bildirimler vardır. EZESİM ile tedavi sırasında hiperbiliribünemi ya da sarılığa ait klinik semptomlarla birlikte, ciddi karaciğer haşan meydana gelirse, tedaviyi hemen durdurunuz. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, EZESİM ile tedaviye tekrar başlamayınız.

Fazla miktarda alkol tüketen hastalarda EZESİM dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artmış maruz kalımın etkileri bilinmediğinden EZESİM bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Endokrin hastalıkları

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi INEGY ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda INEGY ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Antikoagülanlar

EZESİM tedavisine varfarin, kumarin sınıfından başka bir antikoagülan veya fluindion ilave edilirse, Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalısı

Simvastatin dahil bazı statinler ile, özellikle uzun süren tedavide interstisyel akciğer hastalığı olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, kuru öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa EZESİM tedavisi kesilmelidir.

Yardımcı Maddeler:

Laktoz monohidrat: Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Tek basma verildiğinde miyopative neden olabilen lipit düşürücü ilaçlarla etkileşimler: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fıbratlar ile birlikte simvastatin kullanımı sırasında artmaktadır. Ek olarak gemfıbrozil ile birlikte simvastatin kullanımında farmakokinetik bir etkileşim olmakta ve simvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. Farmakokinetik etkileşimler). Niasinin lipid düşürücü dozları (günde > 1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Fibratlar safra kesesine kolesterol atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler. Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesindeki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu klinik öncesi bulgunun insanlar için geçerli olup olmadığı

bilinmediğinden, EZESİM’in fıbratlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm

4.4).

Farmakokinetik etkileşimler:

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Diğer ilaçların ezetemib/simvastatin kombinasyonu üzerindeki etkileri Ezetimib/simvastatin kombinasyonu

Niasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı ezetimib/simvastatin

kombinasyonu (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salimli tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (% 22) ve nikotinürik asidin (% 19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (% 9), total ezetimib (% 26), simvastatin (% 20) ve simvastatin asidinin (% 35) ortalama EAA’larım hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 4,2 ve

4.4).

Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ezetimib

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA’sim yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib/simvastatin kombinasyonu eklenmesine bağlı olarak LDL-K’de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir.

Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfıbrozil uygulanması total ezetimib

konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, EZESİM ile fıbratların eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatin CYP3A4’ün bir substratıdır. CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfınavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat artırmıştır.

Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfınavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında EZESİM’e ara verilmelidir. EZESİM ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.).

Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün bir arada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında

miyopati/rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların % 6’sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg’yi aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil: Verapamil ve EZESİM’i bir arada alan hastalarda, EZESİM dozu günde 10/20 mg’ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/20 mg’ı geçmemelidir.

Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararlan, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Amlodipin: 80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda EZESİM dozu günde 10/40 mg’ı geçmemelidir.

Fenofibrat: Günde 10/20 mg ezetimib/simvastatin kombinasyonu ve 160 mg fenofıbratın birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır.

Diğer Fibratlar: Fenofibrat haricinde, EZESİM’in diğer fıbratlarla kullanımından

kaçınılmalıdır. Gemfıbrozille birlikte kullanımı kontrendikedir.

Fusidik asit: Fusidik asit EZESİM ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yolları bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir.

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4’ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 mİ greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da

1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. EZESİM tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda kolşisin ve simvastatinin bir arada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir.

Rifampisin: Rifampisin potansiyel CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmalarda, simvastatin asidi için EAA rifampisinle bir arada kullanımda %93 oranında azalmıştır.

Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. EZESİM varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3 A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.

Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8’e ve hastalarda 2.6’dan 3.4’e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda EZESİM tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer EZESİM dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipit bozukluğundan dolayı EZESİM kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda EZESİM tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse EZESİM tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipit düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır.

EZESİM

EZESİM gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik döneminde ezetimib/simvastatin kombinasyonunun kullanımına ilişkin klinik veri yoktur. Kombine tedavi uygulanan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Simvastatin

Gebe kadınlarda simvastatinin güvenliliği gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve ileriye dönük olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliği içeren bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansa yakın bulunmuştur. Bu sayıdaki gebelikler, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.

Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, EZESİM gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. EZESİM tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Ezetimib

Gebelik döneminde ezetimib kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Laktasyon dönemi

EZESİM emzirme döneminde kontrendikedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. EZESİM’in etkin bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği (fertilite)

Ezetimib

Ezetimib erkek ya da dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerinde etki göstermemiştir.

Simvastatin

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Ezetimib/simvastatin kombinasyonunun (veya ezetimib ve simvastatinin ezetimib/simvastatin kombinasyonununa eşdeğer şekilde uygulanması) güvenliliği yaklaşık 12,000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

in görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Aşağıdaki yaygın (>1/100, <1/10) ya da yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); ilaçla ilişkili istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve/veya ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, sersemlik hali, parestezi, baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Karın ağrısı, karında rahatsızlık, gerginlik hissi, kamın üst bölgesinde ağrı, hazımsızlık, mide gazı, bulantı, kusma, ishal, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü
Deri ve deri altı doku hastalıkları/bozuklukları:

Yaygın olmayan: kaşıntı, döküntü, kurdeşen

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet rahatsızlığı ve ağrı, boyun ağrısı, uzuv ağrısı, sırt ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Asteni, yorgunluk, kırıklık, periferik ödem, göğüs ağrısı

Araştırmalar:

Yaygın: ALT ve/veya AST yükselmesi, kan CPK düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Kan bilirubin düzeyinde artış, gama-glutamil transferaz artışı, INR artışı, proteinüri, zayıflama

Laboratuvar Değerleri

Birlikte uygulama çalışmalarında serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST >3 X ULN) klinik yönden önemli yükselmelerin insidansı ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar için % 1.7’dir. Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestazis ile ilişkili değildir ve tedavinin durdurulmasıyla veya tedavinin devamında başlangıç değerlerine geri döner (bkz. bölüm 4.4).

CK’da klinik yönden önemli artışlar (>10 X ULN) ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların % 0.2’sinde görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki diğer istenmeyen reaksiyonlar ezetimib/simvastatin kombinasyonu ile pazarlama sonrası kullanımda veya her bir bileşenin pazarlama sonrası kullanımında veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Trombositopeni, anemi

Sinir sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Periferik nöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Bilinmiyor: Öksürük, dispne, interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Kabızlık, pankreatit, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Saç dökülmesi, eritema multiforme, döküntü, ürtiker, anafılaksi ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlan

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Kas krampları; miyopati* (miyosit dahil)/ rabdomiyoliz (böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına) (bkz. bölüm 4.4)

*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 mg/gün alanhastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla % 1.0 ve % 0.02).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

İştah azalması

Vasküler bozukluklar:

Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Ağrı

Hepato-bilier bozukluklar

Hepatit/sanlık, ölümcül ya da ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği, kolelitiyazis, kolesistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Erektil disfonksiyon

Psikiyatrik bozukluklar:

Depresyon

Statin kullanımı ile nadir olarak hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon gibi bilişsel bozukluğu içeren pazarlama sonrası bildirimler bulunmaktadır. Bu bilisel bozukluklar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir ve statin tedavisinin bırakılmasıyla, semptomun başlangıç zamanındaki değişikliğe (1 gün ila yıllar) ve semptomun ortadan kalkmasına göre (ortalama 3 hafta) değişik zamanlarda ortadan kalkar.

Aşağıdakilerden bazılarını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu belirtileri nadiren rapor edilmiştir: anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, romatoid polimiyalji, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozinofıli, alyuvar sedimentasyon hızında artış, artrit ve artralji, ürtiker, fotosensitivite reaksiyonu, pireksi, sıcak basması, dispne ve kırıklık.

Laboratuvar değerleri:

Alkalen fosfatazda yükselme, anormal karaciğer fonksiyon testi

Bazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:

• Kabuslan içeren uyku bozuklukları

• Hafıza kaybı

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ezetimib/simvastatin kombinasyonu

Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Fareler ve sıçanlarda yürütülen akut, oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1000 mg/kg) ile simvastatinin (1000 mg/kg) birlikte uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda klinik toksisite bulgulan gözlenmemiştir. Her iki hayvan türünde hesaplanan oral LD50 (letal dozso) ezetimib > 1000 mg/kg/simvastatin >1000 mg/kg’dır.

Ezetimib: 15 sağlıklı gönüllüye 14 gün boyunca günde 50 mg’ye kadar ezetimibin uygulandığı veya primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 gün boyunca 40 mg/gün ezetimibin uygulandığı klinik çalışmalarda ezetimib iyi tolere edilmiştir. Çok az sayıda doz aşımı vakası bildirilmiştir; bunların çoğu istenmeyen etkilerle ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve köpeklerde 3000 mg/kg dozlanndan sonra toksisite gözlenmemiştir.

Simvastatin: Simvastatin ile birkaç aşın doz vakası bildirilmiştir. Maksimum alınan doz 3.6 gramdır. Tüm hastalar sekel bırakmadan iyileşmiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.