4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir.

HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler olaylardan koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta, EZETEC PLUS tadavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete başlatılmalı ve bu diyete EZETEC PLUS tedavisi sırasında da devam ettirilmelidir. EZETEC PLUS ile tedaviye başlangıç idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir.

Önerilen başlangıç dozu günde bir defa bir adet EZETEC PLUS 10/20 mg film kaplı tablettir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipit düzeyleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte vaya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. Hastalar tabletlerin çiğnenmemesi ve ezilmemesi konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor 5-6) olan hastalarda doz ayarlanması gerekmemektedir. Orta (Child-Pugh skor 7-9) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh skor >9) olan hastalarda EZETEC PLUS tedavisi önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklarda kullanımına dair klinik bir veri bulunmamaktadır, dolayısıyla, bu yaş grubunda EZETEC PLUS kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı:

EZETEC PLUS ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.).

Safra asidi sekestranı ile eşzamanlı kullanımı:

EZETEC PLUS, bir safra asidi sekestranı uygulamadan önce ≥ 2 saat geçmeli veya ≥ 4 saat sonra verilmelidir.

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj:

Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, EZETEC PLUS ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin veya itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, kullanan hastalarda atorvastatin tedavisi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda atorvastatin ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.).

4.3. Kontrendikasyonlar

EZETEC PLUS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir.

Ezetimib'e, atorvastatine, lipit düşürücü benzer ilaçlara veya EZETEC PLUS'ın içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ezetimib:

Karaciğere etkisi:

Ezetimib ile birlikte bir statin uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalısmalarda karaciger transaminaz seviyelerinde ardışıkyükselmeler(≥3Xüstnormal sınırın 3 katı ve daha yüksek)

gözlenmistir. Ezetimib bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlamadan önce ve statin uyarılarına uygun olarak karaciğer fonksiyon testi yapılmalıdır.

Günlük 10 mg Ezetimib ile kombine 20 mg statin (n=4650) ve plasebo alan (n=4620) 9000 kronik böbrek hastası randomize edildiği kontrollü klinik bir çalışmada (medyan takip süresi 4,9 yıl), transaminaz seviyelerindeki ardışık yükselme insidansı (>3 X ULN) statin ile kombine ezetimib için

% 0,7 iken plasebo için % 0,6 olmuştur.

İskelet kası:

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu Ezetimib'e başlamadan önce birlikte bir statin almaktaydı. Ancak rabdomiyoliz ezetimib monoterapisi ile çok seyrek olarak ve ezetimib ile rabdomiyoliz riskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanların birlikte kullanımında da çok seyrek olarak bildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veya miyopati normalin üst sınırının 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulanırsa, ezetimib, hastanın eş zamanlı aldığı statin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardan herhangi biri derhal kesilmelidir. Ezetimib tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayan ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük olduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Fibratlar:

Fibratlarla birlikte EZETEC PLUS uygulamasının güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. EZETEC PLUS ile birlikte fenofibrat alan bir hastada kolelitiyazisten şüphelenilirse, safra kesesi tetkikleri gerekir ve tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5. ve 4.8.).

Siklosporin:

Siklosporin ile EZETEC PLUS'ı birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Birlikte kullanımda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Antikoagülanlar:

Varfarin, başka bir kumarin antikoagülanı veya fluindion ile birlikte EZETEC PLUS kullanılacaksa, Uluslararası Normalize Oran (The International Normalised Ratio - INR) uygun bir şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Atorvastatin:

Karaciğere etkisi:

Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumdadozunazaltılmasıveyaatorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir. Hem

pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.

Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum transaminazlarında sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve

% 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.

Atorvastatin ile tedavinin başlatılmasından önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Atovastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer atorvastatin ile tedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılık oluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; atorvastatin tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.

Atorvastatin ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı içeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Atorvastatin önemli miktarda alkol kullanan ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler atorvastatin kullanımı için kontrendikasyon oluşturmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3.).

İskelet kasına etkileri:

Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından izlenmelidir.

Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye neden olur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatinin yüksek dozlarının birlikte kullanımı

miyopati/rabdomiyoliz riskiniartırır.

Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy – IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.

Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlik ettiği durumlarda veya EZETEC PLUS tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin devam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri olursa veya miyopati teşhisi konulur ve şüphe edilirse; EZETEC PLUS tedavisi kesilmelidir.

Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. EZETEC PLUS'ın fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenafibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungalleri veya niasinin lipid modifiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünen hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında olmak üzere herhangi bir ilacın artırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca, hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatle izlenmelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı EZETEC PLUS kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğinin garantisi yoktur.

Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

EZETEC PLUS, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:

Böbrek yetmezliği

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ezetimib ile bağlantılı etkileşimler

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Antasitler:

Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımını etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir.

Kolestiramin:

Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine ezetimib eklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Fibratlar:

Fenofibrat ve ezetimib alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.).

Fenofibrat ve ezetimib alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 1,7 kat).

Ezetimibin diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir.

Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarını bazen yükseltmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz.

Statinler:

Ezetimib, atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir.

Siklosporin:

Siklosporin'in stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka bir çalışmada (n=17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA'sında 3,4 kat (aralık 2,3-7,9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporinin EAA'sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yol açmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında ezetimib başlanırken dikkatli olunmalıdır. Ezetimib ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Antikoagülanlar:

Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR'de artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. Ezetimib, varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Atorvastatin ile bağlantılı etkileşimler

HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veyasitokromP4503A4inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin

(aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Atorvastatin'in plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:

Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatin'in sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır.

Eritromisin/klaritromisin:

Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4.). Klaritromisin'in atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.

Proteaz İnhibitörleri:

Atorvastatin'in birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatinin EAA'sını atorvastatinin tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında belirgin olarak artırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda; Atorvastatin'in birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalarda atorvastatin reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ile ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastalarda atorvastatin dozu 20 mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.). HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, atorvastatin dozu 40 mg'ı aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.

Diltiazem hidroklorid:

Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.

Simetidin:

Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:

Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazol'ün atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.

Greyfurt Suyu:

Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1,2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.

Sitokrom P4503A4 indükleyicileri:

Atorvastatin'in sitokrom P4503A4 indükleyicileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4indüksiyonu ve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birlikte alınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.

Antasitler:

Magnezyum ve alüminyum hidroksitleri içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.

Antipirin:

Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.

Azitromisin:

Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.

Oral kontraseptifler:

Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait eğrinin altındaki alan (EAA) değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış

konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.

Varfarin:

Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların Atorvastatin kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.

Amlodipin:

Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Kolşisin:

Atorvastatin'in kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.

Taşıyıcı protein inhibitörleri:

Atorvastatin ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlarıdır. OATP1B1 inhibitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve 5,2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı açığa çıkan atorvastatinde 7,7 kat artışa sebep olmuştur.

Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Gemfibrozil:

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati/rabdomiyoliz riski nedeniyle, Atorvastatin'in gemfibrozil ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.

Ezetimib:

Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

Kolestipol:

Kolestipol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.

Fusidik asit:

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.

Digoksin:

Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 arttırmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Diğer fibratlar:

Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Atorvastatin diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Niasin:

Atorvastatin niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda atorvastatin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:

Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

EZETEC PLUS gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

EZETEC PLUS laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, EZETEC PLUS kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği/Fertilite

Ezetimib ve atorvastatinin insan fertilite etkisine ilişkin yeterince klinik çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde advers etki oluşturmamışlardır (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanırken, ilacın yan etkileri göz önüne bulundurulmalı ve dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ezetimib

Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim

112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2.396 hastaya, bir statin ile birlikte 11.308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilen istenmeyen olayların genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdi. İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimib ve plasebo için benzerdi.

Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında:

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2.396) plaseboya (n=1159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=11.308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n=9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir:

Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Ezetimib ile monoterapi uygulandığında:

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları	İştah azalması	Yaygın olmayan
Vasküler Hastalıklar	Sıcak basması, hipertansiyon	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları	Öksürük	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı, ishal, karında şişkinlik	Yaygın
	Hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalığı, bulantı	Yaygın olmayan
Kas-İskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları	Eklem ağrısı, kas spazmları, boyun ağrısı	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yorgunluk	Yaygın
	Göğüs ağrısı, ağrı	Yaygın olmayan

Araştırmalar

ALT ve/veya AST yükselmesi; kan CPK düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı; anormal karaciğer fonksiyon

Yaygın olmayan

Ezetimib bir statin ile veya tek başına uygulandığında:

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın
	Parestezi	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Ağız kuruluğu, gastrit	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı, döküntü, ürtiker	Yaygın olmayan
Kas-İskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları	Miyalji	Yaygın
	Sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, uzuvlarda ağrı	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Bitkinlik, periferik ödem	Yaygın olmayan
Araştırmalar	ALT ve/veya AST yükselmesi	Yaygın

Pazarlama sonrası deneyim (tek başına veya bir statinle):

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Trombositopeni	Bilinmiyor
İmmün sistem hastalıkları	Aşırı duyarlılık, kaşıntı, ürtiker, anafilaksi ve anjiyoödem	Bilinmiyor
Psikiyatrik Hastalıklar	Depresyon	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi, parestezi	Bilinmiyor
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları	Dispne	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Pankreatit, kabızlık	Bilinmiyor
Hepatobiliyer Hastalıklar	Hepatit, kolelityaz, kolesistit	Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Eritema multiform	Bilinmiyor
Kas-İskelet Sistemi ve Bağ Dokusu Hastalıkları	Kas ağrısı, miyopati/rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4.)	Bilinmiyor
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Halsizlik	Bilinmiyor

Ezetimib fenofibrat ile uygulandığında:

Gastrointestinal hastalıklar:Karınağrısı(yaygın)

Karma hiperlipidemili hastalarda yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 625 hasta 12 hafta boyunca, 576 hasta 1 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Bu çalışmada, 172 hasta 12 hafta boyunca; 230 hasta (109'u ilk 12 hafta sadece ezetimib almıştır) 1 boyunca ezetimib ve fenofibratla tedavi edilmiştir. Bu çalışmada tedavi grupları, seyrek görülen olaylar bakımından karşılaştırılmamıştır. Serum transaminazlarında klinik açıdan önemli ölçümler için (>3 X ULN, tekrarlayan) insidans oranları (%95 güven aralığında) sırasıyla fenofibrat monoterapisi ve ezetimib fenofibrat birlikte uygulaması için %4,5 (1.9, 8.8) ve %2,7 (1.2, 5.4) idi. Kolesistektomi için insidans oranları sırasıyla fenofibrat monoterapisi ve ezetimib fenofibrat birlikte uygulaması için %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6, 4.0) idi (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.5.).

Laboratuvar Değerleri:

Kontrollü monoterapi çalışmalarında, serum transaminazlardaki klinik olarak önemi ölçümler (ALT ve/veya AST ≥ 3 X ULN, tekrarlayan) ezetimib (%0.5) ve plasebo (%0.3) grubunda benzer bulunmuştur. Birlikte uygulanan çalışmalarda insidans; ezetimibe bir statin eklenerek tedavi edilen hastalarda %1,3 iken, sadece ezetimib alan hastalarda %0.4 olarak raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Klinik çalışmalarda; tek başına ezetimib alan 1674 hastanın 4'ünde (%0,2), plasebo alan 786 hastanın 1'inde (%0,1), ezetimib ile bir statini beraber alan 917 hastanın 1'inde (%0,1) ve sadece statin alan 929 hastanın 4'ünde (%0,4) CPK > 10 X ULN değerleri rapor edilmiştir. Diğer tedavi kollarıyla (plasebo ya da tek başına statin) karşılaştırıldığında ezetimib ile ilişkili miyopati veya rabdomiyolizde artış olmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4.)

Atorvastatin ile ilişkili

Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda

%5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo atorvastatin için yan etki profilini göstermektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Nazofaranjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafilaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Kabus görme, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: Periferal nöropati

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: İşitme kaybı

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare Yaygın olmayan: Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit Seyrek: Kolestaz

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi

Seyrek: Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü

Seyrek: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: İmpotans Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

Araştırmalar:

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri Yaygın olmayan: İdrarda pozitif beyaz kan hücreleri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmemesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0,8'inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG- KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2,5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla olan değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların %0,4'ünde görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4.).

Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil

Hafıza kaybı

Seksüel disfonksiyon

Depresyon

Nadir interstisyel akciğerhastalığı,özellikleuzundönemtedavide (Bkz. Bölüm 4.4.)

Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m, trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bu kognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kullanımının bırakılmasıyla genellikle geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün – yıllar) ve semptomların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.

Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

EZETEC PLUS ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 14 güne kadar sürelerle 15 sağlıklı kişiye uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne varan sürelerle uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Ratlarda 5000 mg/kg tek oral doz, köpeklerde 3000 mg/kg ezetimibin uygulanmasından sonra toksisite gözlenmemiştir.

Ezetimibin doz aşımı ile ilgili, çoğu advers deneyimlerle ilişkili olmayan birkaç vaka rapor edilmiştir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

Atorvastatin

Atorvastatin'in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.